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EV1 Keine Immunantwort, Tolerant oder Gendefekt? Einführungsvorlesung 1 Themenblock 8 Beda M. Stadler Einige der Folien werden als Illustration verwendet.

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1 EV1 Keine Immunantwort, Tolerant oder Gendefekt? Einführungsvorlesung 1 Themenblock 8 Beda M. Stadler Einige der Folien werden als Illustration verwendet und sind nicht Lernstoff. Sie sind so wie hier entweder orange unterlegt oder umrandet Diese Folien stehen auch als PPT Files zum download bereit unter:

2 EV12 KV1 im Überblick 1.Wiederholung einiger Grundlagen 2.Keine Immunantwort 3.Umgehung der Immunantwort 4.Toleranz 5.Immunopathologie 6.Immunmangel Erkrankungen

3 EV13 Aktivierung durch fremd

4 EV14 Der immunologische Reissverschluss Kofaktoren Adhäsionsmoleküle Integrine / Selektine Zytokine Zytokinrezeptoren

5 EV15 IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 Familie, IL-10, IL-12, IFN- , TNF, TGF , GM-CSF, EPO Immunantwort und Zytokine

6 EV16 Klonale Selektion die Grundlage für Spezifität und Gedächnis Proliferation Lokale Antwort

7 EV17 und falls das ausbleibt?

8 EV18 2. Keine Immunantwort Resistenz “Loch” im Immunrepertoire (Hepatitis B?) Antigen Shift/Drift (Influenza Antigene (HA,NA)…) Antigen Variation (Trypanosomen, Salmonellen…) Latenz (Herpes simplex, EBV (Burkitt’s Lymphom)…) Versteckt in Immunzellen (M. tuberculosis, L. monocytogenes, C. burnetti…) Alter (Säugling / Senioren)

9 Resistenz gegen HIV

10 EV110 Pat.7 Pat.4 HIV1U36148 HIV1U36015 HIV1U35980 HIV1U36073 HIV1U35926 HIVU95460 Pat.2 Pat.5 Pat.3 Pat.1 Pat.8 Pat.6 10% Antigen Variation: HIV-1 env

11 EV Umgehung der Immunantwort: Virale Strategien Hemmung der humoralen Immunantwort viral codierte Fc, oder C Rezeptoren (H. simplex) C Kontrollproteine (Vaccinia) Hemmung der Entzündungsreaktion viral codierte Zytokine oder -Rezeptoren (Cytomeg.) Adäsionsmoleküle (EBV) Hemmung der Antigen Prozessierung und Präsentation MHC Klasse I Expression, TAP Transport (H. simplex) Immunsuppression viral codiertes IL-10 Homolog (EBV)

12 EV Toleranz Toleranz = keine Immunantwort eines Individuums auf ein bestimmtes Antigen mögliche Mechanismen Klonale Deletion Blockierung der Ag Rezeptoren Suppressor Zell Aktivität

13 4. Arten der Toleranz Zentrale Toleranz B Zell Toleranz T Zell Toleranz Periphere Toleranz Ignoranz Immun-privilegierte Orte Immun-Suppression Erworbene Toleranz EV113

14 EV114 Klonale Deletion eigen Proteine unreife T Zellen im Thymus erkennen / binden = Apopthose ZelltodEigentoleranz positiv/negativ Selektion

15 EV Immunopathologie 1.Überschiessende Immunantwort Überempfindlichkeit (Typ I-IV) 2.Fälschliche Erkennung von Eigenantigen Autoimmunität 3.Normale aber medizinisch unwillkommene Immunantwort erworbene Immunmangel Syndrome 4.Ineffiziente Immunantwort wegen Gendefekten angeborene Immunmangel Syndrome

16 EV Überschiessende Immunantwort Überempfindlichkeit (Typ I-IV) Type I: Immediate hypersensitivity Type II: Cytotoxic hypersensitivity Type III: Immune complex hypersensitivity Type IV: Cell-mediated Hypersensitivity (Delayed Hypersensitivity) Siehe kurze Zusammenfassung in “Notizen” des ppt Files

17 EV Fälschliche Erkennung von Eigenantigen Ursachen für Autoimmunität I Toleranzverlust gegen ein Antigen Erkennen von verstecktem (hidden) Autoantigen “Priviledged Immunity” Entstehen von neuen antigenen Determinanten Neoantigene Molekulares Mimikry Virus Infektion: Veränderung der Zelloberfläche Kreuzreaktion mit Xenoantigenen (Mikroorganismen) Hapten Bindung an Zellantigene Versagen der Ts Zell Funktion

18 EV118 Ursachen für Autoimmunität II Hormonelle Faktoren

19 EV119 Ursachen für Autoimmunität III Genetische Faktoren SNP’s (Alloreaktion?) Mikrochimärismus und Sclerodermie  mean coding SNPs Resampled frequency (p < )

20 EV und weitere Modelle B Zell Defekte Zytokin Defekte

21 EV121 Ursachen für Autoimmunität (Zusammenfassung)

22 EV Immunmangel Erkrankungen 6.1 Normale aber medizinisch unwillkommene Immunantwort erworbene Immunmangel Syndrome 6.2 Ineffiziente Immunantwort angeborene Immunmangel Syndrome

23 EV123 Der Immunstatus I (zellulär)

24 EV124 Normal Serumwerte Der Immunstatus II (humoral) 1 IU IgE = 2.4 ng/ml

25 EV Erwobener Immunmangel sekundäre Immundefizienz gewöhnlich nach Immunsuppression Chemotherapie (Zytotoxität für T Zellen) Strahlentherapie viralem Infekt (AIDS) Tumor Erkrankung T Zell Defizienz durch Protein Unterenährung Verbrennungen – Immunoglobulin Verlust

26 EV126 HIV (siehe Basislehrbuch/Fall)

27 EV127 Transiente Immundefizienz des Neugeborenen % des Erwachsenen Ig Spiegel IgM IgG IgA mütterliches IgG MonateJahre -6-3Geburt

28 EV128 Alter und Immunsystem anfälliger für Infektionen, Krebs und Autoimmunerkrankungen Abnahme der B Zell Aktivität geringere Impfantwort aber mehr Autoantikörper Abfall der T Zell Funktionalität (Atrophie des Thymus, maximal während Pubertät ~70 g Abnahme bis zu 3 g im Alter)

29 EV129 Phagozytose Mangel B-Zell Mangel Thymus Aplasie T- & B-Zell Mangel Überblick 6.2 angeborene Immunmangel Syndrome Komplement Mangel

30 EV130 Überblick Lymphozytendefekte

31 EV131 X-linked Immunmangel

32 EV132 Molekulare Grundlage für XLA btk=Bruton's tyrosine kinase

33 EV133 Selektiver IgA Mangel

34 EV134 Hyper IgM Syndrom

35 EV135 characteristische GesichtzügeAthymic (nude) mouse. Congenitale Thymus Aplasie (22q11.2 Deletion mit vielen Symptomen) DiGeorge Syndrom

36 EV136 Severe Combined Immunodeficiency Diseases (SCID) Weitere Gendefekte (die nächsten drei Folien als Illustration) Purin Stoffwechsel (ADA) Rekombination (RAG1/RAG2) Interleukin-2 Rezeptor

37 EV137 ADENOSINE INOSINE HYPOXANTHINE XANTHINE URIC ACID GUANOSINE GUANINE Purin Katabolismus Pathway Adenosine Deaminase Purine Nucleoside Phosphorylase Purine Nucleoside Phosphorylase Xanthine Oxidase Xanthine Oxidase Guanase ADA Mangel

38 EV138 RAG-1 and RAG-2 (Recombinations Aktivierungs Gene) Critical for development of both T and B cells Need to be expressed together in the precursor cell Severe Combined Immunodeficiency Diseases (SCID)

39 EV139 IL-2 R: gemeinsame  c -Kette

40 EV140 Phagozytose Dysfunktion

41 EV141 Chronische Granulomatose

42 EV142 Komplement Mangel

43 EV143 EV1 im Überblick Keine Immunantwort, Tolerant oder Gendefekt? Keine Immunantwort Strategien von Mikroorganismen Toleranz Hypothesen Immunopathologie überschiessende Immunantwort Überempfindlichkeit (Typ I-IV) fälschliche Erkennung von Eigenantigen Autoimmunität Normale aber medizinisch unwillkommene Immunantwort erworbene Immunmangel Syndrome Ineffiziente Immunantwort wegen Gendefekten angeborene Immunmangel Syndrome


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