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Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München IAS-Konferenz 19.-22.Juli in Kapstadt.

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1 Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München IAS-Konferenz Juli in Kapstadt

2 Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München Danke! An GSK für Sponsoring Qualitätszirkel An Tibotec für Sponsoring Kongressbesuch Franz Audebert An Abbott für Sponsoring Kongressbesuch Ramona Pauli

3 Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München HAART als Prävention

4 Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München Menschen auf ART in LMIC Millionen auf ART Souteyrand WELBD 105 > 6 Millionen noch unbehandelt…

5 Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München Ressourcenbedarf versus Finanzkrise $11.3 $8.8 $7.9 $6.1 $5.0 $3.2 $1.6 $1.4 $ USD billion Resources Available for HIV services Resource needs for country defined UA Resource needs Available resources Hauptthema: Geld für LMIC!

6 Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München HIV-Testhäufigkeit, CD4-Zahl und Transmission R 0 <1 Granich, R # MOPL101

7 Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München „Test and Treat“ Test and Treat in Washington DC (jährlich 100%) senkt die Zahl von HIV+ mit VL >500 um 60%* Bedenken von Aktivisten und Menschenrechtler Realistischer Ansatz? –Jährlicher Test? –Jeder Therapie? –Kosten? * Walensky RP et al. # LBPEC04

8 Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München HAART als Prävention

9 Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München HAART als Prävention Partner auf HAART senkt Infektionsrisiko um 80-90% Sullivan P et al #WEAC101

10 Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München Prävention Zirkumzision: – Kondome bzw. HAART deutlich effektiver als Zirkumzision 1 STI: –Aciclovir kein Effekt auf Transmission, aber auf HIV-Progression 2,3 Mikrobizide: –Maraviroc Risikoreduktion 50-60% Vorhaut, 85% Rektalmukosa 4 PEP: –TDF/FTC plus Raltegravir 6 PrEP: – keine neue Daten Verhalten – Gender based Violence –Jährlich angezeigte Vergewaltigungen, 28% der Männer haben vergewaltigt 5 1 Lima V et al. WECA105; 2 Celum C et al WELBC101; 3 Lingappa et al JR WELBC102; 4 Young K et al. WEPDC201, 5 Jewkes R WEPL103, 4 Mayer K et al WEAC104

11 Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München Neue Substanzen

12 Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München Neuer Integrasehemmer S/GSK (GSK-572) Dosing periodFollow-up period (BL) (FU) Day Mean Change from Baseline in HIV-1 RNA (log 10 copies/mL) 2 mg 10 mg 50 mg PBO Well tolerated, QD, linear PK/PD. Mean decrease on Day 11 in pVL of 1.51 to 2.46 log10copies/mL was observed across doses tested (2mg - 50mg)5

13 Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München Studien mit zugelassene Substanzen LPV/r OD vs BID ARTEN-Studie

14 Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München LPV/r QD vs BID bei vorbehandelten Patienten Primärer Endpunkt: HIV-1 RNA <50 Kopien/ml zu Woche 48 (ITT TLOVR) Noninferiority assessed by 95% CI für Differenz (QD minus BID) -12% LPV/r 800/200 mg QD +≥2 optimiert NRTIs (n=300) LPV/r 400/100 mg BID + ≥2 optimiert NRTIs (n=300) Einschlusskriterien HIV-1 Infektion Vorbehandelt, LPV/r-naiv HIV-1 RNA >1000 K/ml unter Therapie unverändert ≥12 WOchen Prüfarzt beurteilt LPV/r plus ≥2 NRTIs anhand Genotyp und Vorgschichte als adäquat Jede CD4-Zahl Screening Week 48 Badal-Faesen S et al. TUAB104

15 Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München Primärer Endpunkt zu Woche 48 (ITT TLOVR) Badal-Faesen S et al. TUAB104 % Patienten mit HIV-1 RNA <50 Kopien/ml (ITT TLOVR) Differenz QD – BID = 3,5% [95% CI: -4,5%, 11,5%] 55,3% 51,8% p>0,05 at all times QDBID Woche

16 Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München Virologisches Ansprechen nach Zahl der LPV- Mutationen zu Baseline †‡ Anzahl der Mutationen in Protease Anzahl Patienten (%) LPV/r QD N=300 LPV/r BID N= /105 (70.5)62/98 (63.3) 167/107 (62.6)62/106 (58.5) 226/43 (60.5)30/46 (65.2) 3 und mehr4/13 (30.8)8/14 (57.1) † LPV-associated mutations: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82/A/C/F/S/T, and I84V 1 ; ‡ Dropout-as-censored endpoint Badal-Faesen S et al. TUAB104

17 Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München Moderate bis schwere AE LPV/r QD (N=300) n (%) LPV/r BID (N=299) n (%) P value Jede AE82 (27.3)76 (25.4)NS GI Störung Diarrhoe 42 (14.0)33 (11.0) NS Übelkeit8 (2.7)22 (7.4)0.009 Bauchschmerz6 (2)1 (0.3)NS Oberbauchschmerz2 (0.7)6 (2.0)NS Erbrechen6 (2.0)8 (2.7)NS Hypercholesterinämie 7 (2.3)4 (1.3)NS Badal-Faesen S et al. TUAB104

18 Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München Adhärenz - MEMS ® Caps Time Period Adherence measure LPV/r QD (mean %) LPV/r BID (mean %) P-value Baseline to Week 8 (N=256 QD, N=265 BID) Taking compliance <0.001 Correct dosing <0.001 Timing compliance Baseline to Week 24 (N=251 QD, N=255 BID) Taking compliance Correct dosing <0.001 Timing compliance Badal-Faesen S et al. TUAB104

19 Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München Studiendesign ARTEN n=188 Screening Nevirapin bid + FTC/TDF Nevirapin qd + FTC/TDF Atazanavir/r qd + FTC/TDF Woche oder EOT Post- trial Fortführung o. Neue Therapie Fortführung o. Neue Therapie Fortführung o. Neue Therapie Nach Einleitungsphase: 400 mg NVP/Tag Genotypischer Resistenztest Primärer Endpunkt n=188 n= Soriano et al. IAS 2009, Poster LBPE07

20 Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München ARTEN Primärer Endpunkt Studiendauer TLOVR Algorithmus: HIV RNA <50: - (Sensitivitätsanalyse) Primärer Endpunkt:HIV RNA <50: Week Primäre Analyse: 95% CI für Unterschiede zwischen den beiden NVP.Gruppen zusammen und ATZ/r als Anteil an den Therapieansprechern (primärer Endpunkt); Nicht-Unterlegenheitsgrenze -12% Soriano et al. IAS 2009, Poster LBPE07

21 Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München ARTEN Therapieansprechen zu Woche 48 Patienten mit Therapieansprechen (%) Primärer Endpunkt: (ITT) (zwei Visiten einschl. W 24 und vor W 48) 95% CI= -10,4% to 4,5%; p= , ATZ/r n = 154 NVP qd + bid n = Sensitivitätsanalyse: TLOVR (ITT) On-treatment % CI= -5.9% to 9.8%; p=0.63 ATZ/r n = 142 NVP qd + bid n = 264 ATZ/r n = 126 NVP qd + bid n = % CI= -0,4% to 10,6%; p=n.a. 88 Soriano et al. IAS 2009, Poster LBPE07

22 Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München Nevirapin OD vs BIS Nevirapin bid vs ATZ/rNevirapin qd vs ATZ/r 95% CI= -6.5% to 11.5%; p=0.5895% CI= -7.7% to 10.7%; p=0.75 NVP bid ATZ/r 66,5 65, Therapieansprechen (Primärer Endpunkt, ITT) nach Dosierungsschema 67 65, NVP qd ATZ/r Patienten mit Therapieansprechen (%) ATZ/r n = 125 NVP qd n = 126 ATZ/r n = 126 NVP bid n = 125 Übersetzt nach Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE07.

23 Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München Patienten mit hoher initialer Viruslast NVP ≤100K ATZ/r ≤100K NVP >100K ATZ/r >100K NVP und ATV/r ≤100K n=146 n=78n=230 n=115 Ansprechen nach Viruslast bei Screening (Primärer Endpunkt; Woche 48) Patienten mit Therapieansprechen (%) NVP und ATV/r >100K Soriano et al. IAS 2009, Poster LBPE07

24 Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München Veränderung CD4-Zellzahl zu Woche 48 NVP qd + bid (n=269) ATZ/r (n=173) CD4+ Zunahme % CI-39.3 to 7.4 p Wert0.18 Soriano et al. IAS 2009, Poster LBPE07

25 Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München Die Gesamtinzidenz von unerwünschten Ereignissen war in beiden Gruppen ähnlich 8.8 Schwerwiegend AlleZusammenhang mit der Studien- medikation Unerwünschte Ereignisse (%) NVP qd + bid ATZ/r Soriano et al. IAS 2009, Poster LBPE07

26 Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München Lipidprofil Veränderung der Lipidwerte und von Parametern des kardiovaskulären Risikos zwischen Baseline und Woche 48 p=0.011 GC:HDL-c NVP ATZ/r Veränderung ggü. Basenline (mg/dl) Gesamt- cholesterin (GC) TriglyzerideHDL-cLDL-c p=0.041 p< p= Veränderung des Verhältnisses ggü. Basenline (mg/dl) Soriano et al. IAS 2009, Poster LBPE07

27 Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München InitiationProgression Complication Inflammation Endothelial dysfunction Insulin resistance Hypercoagulability ABC TDF Kardiovaskuläres Risiko 1. D:A:D Study Group. Lancet The SMART/INSIGHT and the D:A:D Study Groups. AIDS D:A:D Study Group. CROI

28 Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München ABC: Veteranen-Kohorte N = über 4 Jahre = PY 278 Infarkte und 868 Schlaganfälle 4 Gruppen/ : * HAART mit Abacavir * HAART mit NRTI ohne Abacavir * ART, aber keine HAART * Keine ART Bedimo R et al. IAS 2009, MOAB202

29 Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München Einfluss von Nierenerkrankung auf HAART-Auswhl *HR of eGFR <60 compared to eGFR ≥ 60 (adjusted for last ARV regimen) P < HR of eGFR<60 at Last Regimen Onset *

30 Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München ABC vs TDF im letzten Regime und Infarktrisiko Unadjusted HR of AMI for each PY of exposure to each one of the categories Adjusted for estimated GFR prior to regimen onset (by MDRD method).

31 Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München ABC: BICOMBO Patienten unter Nachweisgrenze Switch auf ABC/3TC vs TDF/FTC 4 Jahre n = 80 Martinez E et al. IAS 2009, MOAB203

32 Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München MEDIAN 48-WEEK PERCENT CHANGES P=0.52 P=0.26 P=0.59 P=0.12 Martinez E et al. IAS 2009, MOAB203

33 Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München MRC/UVRI Uganda Research Unit on AIDS, Entebbe, Uganda TASO, Uganda University of Zimbabwe, Harare, Zimbabwe Joint Clinical Research Centre, Kampala, Uganda Infectious Diseases Institute, Makerere University, Uganda MRC Clinical Trials Unit, UK Imperial College, UK DFID, UK GlaxoSmithKline Gilead Sciences Boehringer-Ingelheim Abbott Rockefeller Foundation MRC, UK DART - Development of AntiRetroviral Therapy in Africa Support: Mugyenyi P et al. TUSS103

34 Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München Studiendesign 3316 ART-naive Erwachsene Stadium WHO 2, 3 oder 4 HIV-Erkrankung, CD4<200 Zellen/µl Laboratory and Clinical Monitoring (LCM) 12wöchentlich Biochemie, BB & CD4 Andere Untersuchungen und Mediaktion wenn klinisch indiziert Switch auf Second Line bei Neu/erneut WHO 4 (oder mehrfach WHO 3) CD4<100 Zellen/µl Clinically Driven Monitoring (CDM) 12wöchentlich Biochemie, BB & CD4; BB & Biochemie nur weitergeleitet, wenn klinisch indiziert (oder Toxizität Grad 4) ; CD4 nie weitergeleitet Andere Untersuchungen und Mediaktion wenn klinisch indiziert Switch auf Second Line bei Neu/erneut WHO 4 (oder mehrfach WHO 3) randomisiert As per WHO guidelines, switching before 48 weeks discouraged in both arms

35 Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München Patientencharakteristika LCM N=1656 CDM N=1660 Women109266%106464% Age (years)median (range)36(18-67)36(18-73) CD4 count (cells/mm 3 )median86(0-199)86(1-199) <50 cells/mm %55533% HIV-1 RNA (log 10 copies/ml)mean (SD)*5.4(0.7) WHO stage % 91655% 37723% 31019% 94857% 40224% On cotrimoxazole before/at ART initiation101461%103462% ART: ZDV+3TC plusTDF ABC NVP % 1509% 27416% % 1239% 27316% Identified at any time (including post-baseline) as having previously received ART 654% Previous ART for MTCT (% of women)232%384% * assayed in a subset (N=968) at baseline only Mugyenyi P et al. TUSS103

36 Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München Progression zu neuen WHO 4 Ereignissen oder Tod (Prim ä rer Endpunkt) Proportion alive without a new WHO 4 event CDM: n= LCM: n= Years from randomisation (ART initiation) 356 events LCM:5.2/100 PY CDM:6.9/100 PY 459 events

37 Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München Proportion event-free Years from randomisation (ART initiation) LCMCDM Grade 4 AE p=0.18 SAE p=0.20 ART- modifying AE p=0.85 Nebenwirkungen Grade 3/4 AE p=0.52

38 Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München Antiretrovirale Therapie Letzter follow-up/31 Dezember 2008 LCM N=1656 CDM N=1660 Noch auf First Line129578%134681% - immer noch erstes Regime101461%105964% - Nur CBV ersetzt1137%986% - Dritte Substanz ersetzt (±CBV)16210%17911% - keine ART für >90 Tage60.4%100.6% Switch auf Second Line36122%31419%

39 Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München


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