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1 GRÜNDE FÜR DEN THERAPIE- BEGINN BEI EINER CD4-ZELLZAHL > 350 ZELLEN/mm 3.

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1 1 GRÜNDE FÜR DEN THERAPIE- BEGINN BEI EINER CD4-ZELLZAHL > 350 ZELLEN/mm 3

2 Sollte bei einer CD4-Zellzahl > 350 Zellen/mm 3 eine Therapie begonnen werden? 1. Gazzard BG et al. HIV Medicine 2008;9: Hammer SM et al. JAMA 2008;300; EACS HIV Guidelines (2009). Unter Aufgerufen im November Department of Health and Human Services (DHHS) HIV Guidelines 2008; Unter Aufgerufen im Oktober Deutsch-Österreichische Leitlinien (September 2008) Die meisten Leitlinien empfehlen einen Behandlungsbeginn ab einer CD4-Zellzahl von 350 Zellen/mm Weitere Faktoren müssen berücksichtigt werden 1-5 : Kaposi Sarkom HCV/HBV-Koinfektion Tuberkulose kardiovaskuläres Risiko, höheres Alter diskordante Partnerschaft schnelles Absinken der CD4-Zellzahl, niedriger CD4-Prozentsatz hohe Plasmavirämie HIV assoziierte Nephropathie (HIVAN) Vermeidung einer Übertragung von der Mutter auf das Kind während der Schwangerschaft/Geburt 2

3 Sollte bei einer CD4-Zellzahl > 350 Zellen/mm 3 eine Therapie begonnen werden? 1. Hammer SM et al. JAMA 2008;300; EACS HIV Guidelines (2009). Unter Aufgerufen im November Department of Health and Human Services (DHHS) HIV Guidelines 2008; Unter Aufgerufen im Oktober Gazzard BG et al. HIV Medicine 2008;9: Deutsch-Österreichische Leitlinien (September 2008) Zellen/mm 3 IAS 1 In Betracht ziehen, wenn VL > 5 log, CD4 auf > 100 Zellen/mm 3 pro Jahr sinkt, bei HBV oder HCV, hohem kardiovaskulären Risiko, HIVAN EACS 2 Alter > 50 Jahre, CD4 sinkt schnell ( Zellen/mm 3 pro Jahr), VL > 5 log, bei HBV oder HCV, hohem kardiovaskulären Risiko, HIVAN oder anderen spezifischen Organschwächen, Schwangerschaft, bösartige Erkrankung DHHS 3 in Betracht ziehen bei Ko-Morbidität, schnellem Absinken der CD-Zellen (> 120 Zellen/mm 3 pro Jahr), Schwangerschaft, HIV-assoziierter Neuropathie BHIVA 4 Zurückstellen (außer bei Kaposi Sarkom, HCV/HBV, einer kardiovaskulären Erkrankung oder hohem Risiko eines kardiovaskulären Ereignisses, niedrigem CD4-Prozentsatz [< 14 %]) DÖL 5 in Betracht ziehen bei hoher Plasmavirämie (> Kopien), Anteil der CD4+Lymphozyten <20%, akutem retroviralem Syndrom

4 Alter Verläuft eine unbehandelte HIV-Infektion schneller oder schwerer, wenn Patienten älter als 50 Jahre sind? Profitieren ältere Menschen mit HIV mehr von einer ART? 4

5 Nach CASCADE, Lancet 2000; 355: schnellere Progression der HIV- Erkrankung in höherem Alter 5 Zeit nach Serokonversion (Jahre) Prozentsatz, mit AIDS (%) <5 Jahre 5-14 Jahre Jahre Jahre Jahre Jahre Jahre > 65 Jahre Progression bis zum CDC-Stadium C nach Alter bei Serokonversion vor Einführung der ART

6 (a) Risiko (%) im Alter von 25 Jahren Therapie (d) Risiko (%) im Alter von 55 Jahren Therapie Viruslast (Kopien/ml) CD4-Zellzahl (Zellen/mm 3 ) zurückgestellt begonnen zurückgestellt begonnen zurückgestellt begonnen zurückgestellt begonnen zurückgestellt begonnen zurückgestellt begonnen zurückgestellt begonnen zurückgestellt begonnen zurückgestellt begonnen Entnommen aus Gazzard BG et al. HIV Medicine 2008; 9: Vorhergesagtes altersabhängiges 6-Monats-Risiko ART-naiver Patienten, AIDS zu entwickeln

7 Älter werden mit HIV… Laufende Verschlechterung mit fortschreitendem Alter 1 : Herzfunktion 1 Nierenfunktion 2 Blutfettwerte 1 Leberfunktion 2 Knochenmineraldichte Die europäischen Leitlinien 3 z.B. empfehlen bei > 50-Jährigen einen Therapiebeginn zwischen 350 und 500 CD4-Zellen/mm³ 1. Age concern. What to Expect as you Get Older. Unter Aufgerufen am 22. Oktober Expertenmeinung des Autors Brian West und des wissenschaftlichen Beirates für BEST, 24. September EACS HIV Guidelines (2009). Unter November

8 Herzerkrankungen und Schlaganfall Erhöht eine unbehandelte HIV-Infektion das Risiko eines Schlaganfalls oder einer Herzerkrankung? Profitieren Menschen mit HIV und einer Herzerkrankung oder einem Schlaganfall in größerem Maße von einer ART? 8

9 Bei Menschen mit HIV tragen Traditionelle Faktoren am meisten zu einer koronaren Herzkrankheit bei Risiko einer koronaren Herzkrankheit Hepatitis Begleitinfektion 3 Diabetes Cholesterin 1 Familien- geschichte 1 abdominale Adipositas 1 Bluthochdruck 1 Rauchen 1 Hyperglykämie 1 Insulinresistenz 1 Bewegungs- mangel, Ernährung 1 HIV-Infektion 2 Alter 1 Geschlecht 1 Antiretrovirale Medikamente 1. Nach Wood D, et al, Eur Heart J 1998; 19: Fichtenbaum CJ, HIV Clin Trials 2004;5(6):416– Expertenmeinung des Autors Brian West und des wissenschaftlichen Beirates für BEST, 24. September

10 Kann ART vor einer koronaren Herzkrankheit schützen? Obwohl der genaue Zusammenhang von HIV und ART noch unklar ist: Die entzündliche Wirkung von HIV ist schwerwiegender als die meisten Nebenwirkungen einer ART 1 die SMART Studie wies nach, dass die intermittierende Therapie (Therapie mit Pausen) mit mehr kardiovaskulären Ereignissen assoziiert war als die kontinuierliche Therapie. 2 Eine Subanalyse der STACCATO-Studie hat vor kurzem gezeigt, daß die Plasmaspiegel einiger Marker* für kardiovaskuläre Erkrankungen von der Viruslast abhängig sind 3 1. Expertenmeinung des Autors Brian West und des wissenschaftlichen Beirates für BEST, 24. September Emery S et al für die SMART-Studiengruppe. The Journal of Infectious Diseases 2008;197:1133– Calmy A et al. AIDS 2009;23:929– * Inflammatorische und anti-inflammatorische Marker sowie Marker für endotheliale Aktivierung

11 FRAM 2 cIMT Studie: Die HIV-Infektion als Risikofaktor Grunfeld C, et al. CROI Abstrakt 146 Eine HIV-Infektion ist mit einer stärkeren Ausprägung von Artherosklerose assoziiert, dies gilt insbesondere für die unbehandelte HIV-Infektion Dieser Effekt ist statistisch vergleichbar mit den Risikofaktoren für Schlaganfall und Herzerkrankungen in der Allgmeinbevölkerung: Rauchen, Diabetes und männliches Geschlecht Die Auswirkungen der HIV-Infektion auf die Athero- sklerose kann bei Frauen stärker ausgeprägt sein, als bei Männern 11

12 Hepatitis 1.Alter MJ. Journal of Hepatology 2006; 44: S6-S9 2.European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines 2009, clinical management and treatment of chronic hepatitis B and C co-infection in HIV-infected adults. Unter: Aufgerufen am 17.Februar 2010 Die Virus-Hepatitis tritt bei HIV als häufige Koinfektion 1 auf. Bei HIV-Patienten ist Hepatitis C (HCV) die häufigste Hepatitis- Koinfektion, gefolgt von Hepatitis B (HBV) 1 Generell profitieren Patienten mit HBV- und/oder HCV- Koinfektion von einer frühen HAART: die Progression der Leberfibrose wird mit Senkung der HIV-Viruslast und Stärkung des Immunsystems verlangsamt 2 Die SMART Studie zeigte ein erhöhtes Risiko für AIDS- und nicht-AIDS-assoziierte Ereignisse im Therapiepausen-Arm; bei Patienten mit Hepatitis Koinfektion war dieses Risiko nochmals erhöht 3 12

13 Hepatitis C 1. Expertenmeinung des Autors Brian West und des wissenschaftlichen Beirates für BEST, 24. September 2009 Eine HCV-Therapie ist nicht immer erfolgreich, eine HIV/HCV- Koinfektion kann den Therapieerfolg weiter einschränken. 1 Eine Behandlung von Hepatitis C bei gleichzeitiger ART kann kompliziert verlaufen 1 Viele Patienten beginnen eine HCV-Therapie, schließen sie jedoch nicht ab. Der Grund dafür liegt hauptsächlich an den Nebenwirkungen dieser Behandlung. Daher ist es wichtig, vorauszuplanen, um Nebenwirkungen möglichst zu lindern 1 13

14 Die Europäischen Leitlinien empfehlen die Behandlung einer chronischen HCV am besten vor Beginn einer ART 1 Bei deutlicher Immundefizienz (CD4-Zellzahl <350 Zellen/mm3) sollte jedoch vor einer HCV-Behandlung der CD4-Status durch eine HAART verbessert werden 1 Patienten mit einem relativen CD4-Prozentsatz >25% werden mit größerer Wahrscheinlichkeit ein nachhaltiges Ansprechen auf die HCV-Therapie erreichen, als Patienten mit geringerem Prozentsatz 1 Generell gilt: ART und HCV-Behandlung sollten abgestimmt werden, um Wechselwirkungen zu vermeiden Europäische Leitlinien bei HCV-Koinfektion European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines 2009, clinical management and treatment of chronic hepatitis B and C co-infection in HIV- infected adults. Unter: Aufgerufen am 17.Februar 2010

15 Die Behandlung einer Hepatitis C sollte, wenn möglich, vor einem Absinken der CD4-Zellzahl auf < 350 Zellen/mm 3 begonnen werden 1 Eine ART sollte in Betracht gezogen werden, wenn die CD4-Zellzahl bei 350 – 500 Zellen/mm 3 liegt 1 Die ART und eine Behandlung der Hepatitis C müssen abgestimmt werden, um Wechselwirkungen zu vermeiden Internationale Leitlinien bei Hepatitis-C-Koinfektionen 1. Hammer SM et al. Antiretroviral treatment of adult HIV infection: 2008 recommendations of the International AIDS Society-USA panel.JAMA 2008;300:

16 Die Deutsch-Österreichische Leitlinien sehen eine HCV-Koinfektion als Argument für einen frühen Therapiebeginn der HIV-Infektion 1 Die Prognose der chronischen HCV-Infektion wird durch eine HAART verbessert 1 Deutsch-Österreichische Leitlinien: HCV-Koinfektion 1. Deutsch-Österreichische Leitlinien September

17 Gesamt- und leberbedingte Mortalität bei HIV/HCV-Koinfektion – Effekt der HAART A) Gesamtmortalität Nach Thomas DL. Advanced Studies in Medicine, 2005; 5(4C):S352-S355 B) Leberbedingte Mortalität HAART-Gruppe*: ART-Gruppe*: unbehandelte Gruppe: Beobachtungszeitraum [Tage] Kumuliertes Überleben 1,1,9,7,5,3 P<0,001 Patienten mit HAART Patienten mit ART unbehandelte Patienten ,1,9,7,5,3 P<0,018 Patienten mit HAART Patienten mit ART Unbehandelte Patienten Kumuliertes Überleben Beobachtungszeitraum [Tage] 17 HAART-Gruppe*: ART-Gruppe*: Unbehandelte Gruppe: * HAART: verfügbar ab 1995; ART: Behandlung ausschließlich mit Nucleosidanaloga, verfügbar ab 1992

18 Hepatitis B-Koinfektion 1. Brook G et al. BHIVA Co-infection Guidelines 2009 (Entwurfsvorlage zur Abstimmung) 2. European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines 2009, clinical management and treatment of chronic hepatitis B and C co-infection in HIV-infected adults. Unter: Aufgerufen am 17.Februar 2010 Eine HIV-Infektion kann den Verlauf der Hepatitis B beschleunigen: Dies kann zu ernsthaften Komplikationen, wie Leber-Zirrhose und Leberkrebs führen. 1 Auch HBV-koinfizierte Patienten profitieren von einem frühen Therapiebeginn mit HAART: verlangsamtes Fortschreiten der Leberfibrose 2 Einige HBV-Medikamente werden auch in der HIV-Therapie verwendet Besondere Vorsicht ist deshalb bei Wechsel oder Beendigung einer HIV-Therapie geboten, die auch eine anti-HBV Wirkung hat! 2 18

19 Hepatitis B-Koinfektion: Leitlinien 1. European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines 2009, clinical management and treatment of chronic hepatitis B and C co- infection in HIV-infected adults. Unter: Aufgerufen am 17.Februar Deutsch-Österreichische Leitlinien September Brook G et al. BHIVA Co-infection Guidelines 2009 (Entwurfsvorlage) Die Europäischen Leitlinien (EACS) empfehlen: Menschen mit einer HBV/HIV-Infektion und einer hohen HBV- Viruslast sowie erhöhten Leberwerten (ALT) sollten in jedem Fall mit ART beginnen 1 Bei Patienten mit einer HBV-Infektion und einer CD4-Zellzahl >500 Zellen/mm 3 sollte eine HAART mit anti-HBV-wirksamen Substanzen erwogen werden 1 Die deutschen Leitlinien empfehlen den frühen Beginn einer ART (CD4-Zellzahl von Zellen/mm 3 ) bei einer chronischen hoch replikativen HBV-Koinfektion, wenn ansonsten eine auch HIV-wirksame Substanz (wie Tenofovir) als Monotherapie gegeben werden müsste 2 19

20 Tuberkulose und HIV 1. Expertenmeinung des Autors Brian West und des wissenschaftlichen Beirates für BEST, 24. September Lawn SD et al, AIDS. 2009;23: Deutsch-Österreichische Leitlinien (September 2008) Die frühzeitige Behandlung der Tuberkulose (TB) reduziert immer Morbidität und Mortalität 1 In einer südafrikanischen Kohorte wurde nachgewiesen, dass eine geringere Zeitdauer mit einer CD4-Zellzahl <500 Zellen/mm 3 das Risiko einer TB herabsetzte 2 DÖL 3 : ein früher Therapiebeginn führt zu verbesserter Immunfunktion und damit zu besserer immunologische Kontrolle zusätzlich erworbener und prävalenter Infektionen mit hohem Reaktivierungsrisiko (z.B. Tuberkulose) 20

21 Rasches Absinken der CD4-Zellzahl z.B. EACS Leitlinien 1 : > Zellen/mm 3 pro Jahr Hohe Viruslast: EACS-Leitlinien 1 : Therapiestart bei Viruslast > Kopien/ml; DÖL 2 : Therapiestart bei > – Kopien/ml CD4-Prozentsatz: Bei geringem CD4-Prozentsatz empfehlen einige Leitlinien den Therapiebeginn (DÖL 2 bei <20%, Frankreich 3 bei <15%, Spanien 4 und GB 5 bei < 14%) auch dann, wenn die CD4-Zellzahl mehr als 350 Zellen/mm 3 beträgt 3-5 Therapiebeginn: weitere Kriterien 1. European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines for the Clinical Management and Treatment of HIV Infected Adults in Europe. November Siehe 2. Deutsch-Österreichische Leitlinien (September 2008) 3. Yeni P Rapport 2008 (Frankreich) 4. GESIDA 2009 (Spanien) 5. Gazzard BG et al. HIV Medicine 2008; 9:

22 Der Therapiestart bei Zellen/mm³ wird auf individueller Basis empfohlen 1 : Zweifelsfreies Vorliegen klinischer Symptome oder Folgeerkrankungen der Klassen B und C, ungeachtet der CD4- Zellzahl CD4-Zellzahl von Zellen/mm³ CD4-Prozentsatz <20% Viruslast Kopien/ml Zusätzlich sollte die Dynamik von Viruslast und CD4-Zellzahl berücksichtigt werden: 3 Messungen - bei stabilem Verlauf eher Abwarten gerechtfertigt, als bei sich verschlechternden Werten Weitere Faktoren: Alter und Geschlecht Therapiebeginn: Deutsch-Österreichische Leitlinien 1. Deutsch-Österreichische Leitlinien, September

23 Sonstige Gründe: Diskordante Paare und ART 1. Gazzard BG et al. HIV Medicine 2008; 9: Vernazza P et al. Bulletin des médecins suisses 89 (5), 2008 Serodiskordante Paare sind Paare, bei denen ein Partner HIV-positiv und der andere HIV-negativ ist Mehrere Studien geben Hinweise, dass eine erfolgreiche ART die Ansteckungsgefahr reduzieren kann und dass eine frühzeitige Behandlung für solche Paare in Erwägung gezogen werden sollte 1,2 23

24 ART kann den negativen Partner vor HIV-Transmission schützen 3408 heterosexuelle HIV-serodiskordante Paare aus 7 afrikanischen Ländern* Zu Studienbeginn war keiner der HIV-infizierten Partner therapiebedürftig Während des Follow-up (24 Wochen) wurde nach nat. Richtlinien mit ART begonnen ¼-jährliche Dokumentation: ART Einnahme sowie HIV-Testung des HIV-negativen Partners Während 24 Monaten begannen 349 (10%) der HIV-infizierten Partner eine ART Mehr Männer (12%) als Frauen (9%, P =0.01) mit mittleren CD4 Zellzahlen von 192 bzw. 204 Zellen/mm3 (P =0.05) Donnell D et al. CROI 2010 Paper # 136 * Botswana, Kenia, Rwanda, Südafrika, Tanzania, Uganda und Zambia ** Bei der einzigen HIV Transmission nach Beginn einer ART wurde 18 Tage nach ART-Beginn eine Serokonversion des vorher negativen Partners festgestellt (Transmission erfolgte also vor Beginn der ART) HIV-infizierter Partner TransmissionPersonenjahre Follow-up HIV Seroinzidenz Mit ART12560,39 (95% CI 0,09 - 2,18) Ohne ART ,23 (95% CI ,70)

25 Sonstige Gründe: Schwangerschaft Ohne jegliche Maßnahmen zur Vermeidung der Mutter-Kind- Transmission von HIV 1 wurden bis zu 40% der Kinder HIV 1- positiver Mütter mit HIV 1 infiziert Seit 1995 konnte in Deutschland bei HIV 1-positiven Schwangeren mit bekannter HIV 1-Infektion die Mutter-Kind-Transmissionsrate bei HIV 1-exponierten Kindern auf 1-2% reduziert werden Diese niedrige Übertragungsrate wurde erreicht durch die Kombination einer ART bzw. Prophylaxe für die Schwangere, Kaiserschnitt vor Beginn der Wehen und ART-Prophylaxe des Neugeborenen und Stillverzicht Jeder Schwangeren sollte ein HIV-Antikörpertest mit einer kompetenten persönlichen Beratung angeboten werden, damit im Fall einer HIV-Infektion die richtigen Schritte eingeleitet werden können Deutsch-Österreichische Leitlinien September 2008

26 Schwangerschaft: Europäische (EACS) Leitlinien 1. EACS HIV Guidelines (2009). Unter Aufgerufen im November 2009 Empfehlungen zur Behandlung schwangerer Frauen 1 : Frauen, die während der ART schwanger werden, sollten die ART beibehalten - evtl. Medikamentenwechsel aufgrund von Teratogenität bzw. bekannter Kontraindikation unbehandelte Frauen, die die Kriterien für den Beginn einer ART erfüllen und schwanger werden, sollten erst zu Beginn des zweiten Trimenons (im 4. Monat) mit der ART beginnen unbehandelte Frauen, die nicht die CD4-Kriterien für den Therapiestart mit einer ART erfüllen, sollten in der 28. Schwangerschaftswoche (spätestens 12 Wochen vor Entbindung) mit der ART beginnen; bei hoher Viruslast oder drohender Frühgeburt sollte die Behandlung früher erfolgen Frauen, die sich nach der 28. Schwangerschaftswoche erstmals vorstellen, sollten sofort eine ART bekommen Der Vorteil eines Kaiserschnitts ist unklar, wenn die Viruslast in Woche unter 50 Kopien/ml liegt 26

27 Schwangerschaft: Deutsch-Österreichische Leitlinien 1. Deutsch-Österreichische Leitlinien September 2008 Auch bei Schwangeren gelten die Behandlungsindikationen für erwachsene HIV-Patienten (Stadium B/C oder CD4-Zellzahl <350 Zellen/mm³) Eine Schwangerschaft induziert auch bei Gesunden eine gewisse Immunsuppression: Abfall der CD4-Werte um 10-20%; bei HIV-infizierten ist dieser Effekt deutlicher ausgeprägt (bis zu 40%) Beginn der ART nach 13. Woche erwägen, je nach Dringlichkeit der Behandlungsindikation Erwägung einer ART-Unterbrechung im 1. Trimenon der Schwangerschaft, je nach klinischem, immunologischem und virologischem Status der Mutter Ab 32. Woche: Behandlung aller HIV-infizierten Schwangeren zur Geburtsprophylaxe Vaginale Geburt ist mittlerweile meist möglich, wenn die Viruslast nicht mehr nachweisbar ist Nach der Geburt erfolgt eine postpartale Prophylaxe des Kindes Stillverzicht 27


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