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Morbus Parkinson Molekulare und Biochemische Ursachen Neuraler Krankheiten Nadine Gruteser.

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Präsentation zum Thema: "Morbus Parkinson Molekulare und Biochemische Ursachen Neuraler Krankheiten Nadine Gruteser."—  Präsentation transkript:

1 Morbus Parkinson Molekulare und Biochemische Ursachen Neuraler Krankheiten Nadine Gruteser

2 Gliederung Allgemeines und Geschichte Symptome und Krankheitverlauf Zelluläre Ursachen –Biosynthese und Abbau von Dopamin –Das dopaminerge System Genetische Ursachen Diagnose und Therapie

3 Allgemeines Häufige, langsam fortschreitende degenerative Erkrankung des ZNS Betrifft überwiegend ältere Menschen zwischen 55 und 65 –Ca. 1% der über 60-Jährigen, 2% der über 70- Jährigen und 3% der über 80-Jährigen sind betroffen Störung von willkürlichen und unwillkürlichen Bewegungsabläufen Bisher unheilbar

4 Geschichte Nach Erstbeschreiber James Parkinson benannt „An Essay of the Shaking Palsy“ (1817) Schüttellähmung

5 Verschiedene Arten von Parkinson Idiopathisch : –75-80% der Fälle –Ursache weitgehend unbekannt Familiär –Genetische Defekte Symptomatisch (sekundär): –Parkinsonbeschwerden durch Umwelteinflüsse oder andere Erkrankungen Nervengifte (z.B. MPTP), „Boxerparkinson“, Hirntumore, Neuroleptika

6 Symptome und Krankheitsverlauf Vier Kardinalsymptome: Akinese, Rigor, Tremor, posturale Instabilität Frühstadium Beschwerden eher unspezifisch bzw. rheumatisch Stimmungsschwankung, innere Unruhe, plötzliche Schweißausbrüche, Schlafstörungen Allmähliches Nachlassen der Feinmotorik Änderung des Gangverhaltens Zittern der Hände in Ruhe Verringerte Mimik

7 Krankheitsverlauf Fortgeschrittenes Stadium Zunehmende Bewegungsverlangsamung (Akinese) und Rigor Blasenschwäche, Verstopfung Seh-, Geruchs- und Schluckstörungen Depressionen Angststörungen (ca. 40%) Spätstadium Häufig kommt es zur akinetischen Krise (völlige Bewegungslosigkeit) – häufige Todesursache

8 Zelluläre Veränderungen Degeneration von dopaminergen Nervenzellen in der Substantia Nigra und deren Fortsätze zum Striatum Lewy Körper in den Zellen der Substantia Nigra (Zytoplasmaeinschlüsse: α-Synuclein, Ubiquitin)

9 Biogene Amine Derivate von Aminosäuren: Tyrosin: Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin Tryptophan: Serotonin

10 Biosynthese der Catecholamine

11 Neuromelanin Neuromelanin: L-Tyrosin zu L-DOPA zu Melanin

12 Abbau der Catecholamine Zwei wesentliche Enzyme: Monoamino-Oxidase (MAO) in der Mitochondrienmembarn; Desaminierung Catechol-O-Methyltransferase (COMT); Methylierung Außerdem: Aldehyd-Dehydrogenase (ALDH)

13 Abbau von Dopamin

14 Das dopaminerge System Fünf Dopamin-Rezeptoren –D1 & D5: Depolarisation = Erregung –D2 – D4: Hyperpolarisation = Hemmung  An G-Protein gekoppelt  Insgesamt hemmende Wirkung Neurotransmitter Dopamin –Beeinflusst die Muskelkontraktion –Steht im Zusammenhang mit Psychosen –Dopaminerge Systeme greifen in den Hormonhaushalt ein

15 Dopaminrezeptoren

16 Acetylcholin vs Dopamin Dopamin hemmt Muskelkontraktion Acetylcholin stimuliert Muskelkontraktion –Regulierendes Gleichgewicht Ist die hemmende Wirkung von Dopamin geringer als die stimulierende von Acetylcholin, kommt es zu den typischen Parkinson-Symptomen Symptome beginnen teilweise erst bei einer Reduktion auf 25% der normalen Aktivität

17 Genetische Ursachen LocusGenChromosomVererbung Mögliche Funktion PARK1α -Synuclein4ADPräsyn. Protein, Lewy-Körper PARK2Parkin6ARUbiquitin-E3- Ligase PARK5UCH-L14ADUbiquitin-C- Hydrolase 13 Genorte lokalisiert Funktion unbekannt oder vermutet

18 PARK1 (α-Synuclein) Ursprünglich ungefaltetes präsynaptisches Protein Genaue physiologische Funktion unbekannt Bestandteil von Lewy-Körpern (Fibrillen) 3 Missense Mutationen (Ala53Thr, Ala30Pro, Glu46Lys) und eine Triplikation in Familien mit autosomal dominanter Parkinsonerkrankung identifiziert –Mögliche Fehlfaltung bzw Überexpression Fibrillenbildung ist Konzentrationsabhängig –Faktoren, die Expression von α-Synuclein beeinflussen könnten ebenfalls eine Rolle spielen

19 PARK2 (Parkin) Verantwortlich für autosomal-rezessiv vererbtes, früh beginnendes Parkinson-Syndrom (<45J.) Deletionen, Duplikationen, Punktmutationen E3-Ubiquitin-Protein-Ligase-Aktivität –Meisten Mutationen führen zu Verlust der Ligase-Aktivität Wahrscheinlich neuroprotektives Protein Parkin fördert Abbau von α-Synuclein –Parkin könnte indirekt die Fibrillenbildung von α-Synuclein unterdrücken

20 PARK5 (UCH-L1) Punktmutation (Ile93Met) in einer Familie mit dominant vererbter Parkinsonkrankheit Ubiquitin-C-Hydrolase-L1 stark exprimiert im Gehirn Genaue Funktion unbekannt –Vermutung: Wiederherstellung von Ubiquitin durch Hydrolysierung –Ile93Met Mutation reduziert Hydrolysierung in vitro um ca. 50% Polymorphismus entdeckt, aber Wirkung unklar

21 Mögliches Zusammenwirken von PARK1, 2 und 5

22 Diagnose Im Frühstadium generell schwierig –L-DOPA Test –Apomorphin-Test Im fortgeschrittenen Stadium –Akinese mit mindestens einem der Symptome Rigor, Tremor oder posturale Instabilität Bildgebende Verfahren –Computertomographie –Magnetresonanztomographie Nuklearmedizinische Untersuchungen –Positronen-Emissions-Computertomographie (PET) –Single-Photonen-Emissions-Computertomographie (SPECT) Eine endgültige Diagnose ist nicht möglich

23 Therapie Es können lediglich die Symptome behandelt werden (Ausgleich des Dopaminmangels) Gabe von L-DOPA in Zusammenhang mit –COMT-Hemmern (Entacapon, Tolcapon) –MAO-B-Hemmern (Selegilin, Rasagilin) –Decarboxylase-Hemmer (Carbidopa, Benserazid Gabe eines Dopaminagonisten (besonders bei jüngeren Patienten)

24 Weitere Therapiemöglichkeiten Tiefe Hirnstimulation (Unterdrückung überaktiver Fehlimpulse) Einsatz neuraler Vorläuferzellen aus fetalem Gewebe Ausreichende Bewegung Krankengymnastik Logopädische Unterstützung Ergotherapie

25 Zusammenfassung Parkinson ist eine der häufigsten neurodegenerativen Krankheiten Genaue Ursachen sind weitestgehend unbekannt, allerdings ist belegt, dass Dopamin eine wichtige Rolle spielt Es gibt drei Arten von Parkinson Lange wurde eine genetische Prädisposition ausgeschlossen –Neuere Forschungen konzentrieren sich auf die Entschlüsselung der Gene, die mit der Krankheit in Verbindung gebracht werden Keine Heilung möglich, aber Behandlung der Symptome relativ erfolgreich

26 Referenzen bin/dokserv?idn= &dok_var=d1&dok_ext=pdf&filename= p df Lansbury et al. „Genetics of Parkinson´s disease and biochemical studies of implicated gene products“ De Silva et al. „The gentics of Parkinson´s disease“ Thomas et al. „Parkinson´s Disease“ Polymeropoulos et al. „Mutation in the α-Synuclein Gene identified in Families with Parkinson´s Disease“ Rolf Knippers „Molekulare Genetik“, 9.Auflage, Thieme 2006

27 Vielen Dank für die Aufmerksamkeit


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