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Cannabis & Co. Neue Therapieansätze bei Multipler Sklerose Manfred Fankhauser Davos, 5. Februar 2015.

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Präsentation zum Thema: "Cannabis & Co. Neue Therapieansätze bei Multipler Sklerose Manfred Fankhauser Davos, 5. Februar 2015."—  Präsentation transkript:

1 Cannabis & Co. Neue Therapieansätze bei Multipler Sklerose Manfred Fankhauser Davos, 5. Februar 2015

2 Inhaltverzeichnis Geschichte Definition MS Epidemiologie Diagnose Pathophysiologie Krankheitsbild/Symptomatik Therapie Schubtherapie Basistherapie Symptomatische Therapie Cannabis Geschichte Therapeutisches Potenzial Präparate 4-Aminopyridin Andere Therapieoptionen Ausblick

3 Geschichte I Lidwina von Schiedam (1395, Holland)

4 Definition einer MS (aus Leitlinien der DGN (2012) Eine immunvermittelte chronisch entzündliche Erkrankung des ZNS, die histopathologisch in unterschiedlicher Ausprägung zu Demyelinisierung und axonalem Schaden führt.

5 Pathophysiologie der MS Entstehung der Plaques Entzündungsprozesse/Autoimmunprozesse laufen ab Myelinschicht wird zerstört  Läsionen/Plaques entstehen Entzündungsfördernde Zytokine (Interferon-Gamma) werden produziert Makrophagenwerden angelockt T-Lymphozyten durchdringen die BH-Schranke Myelin-Antigene werden als«fremd» erkannt (Autoimmun)

6 Pathophysiologie der MS Quelle:

7 Mögliche Auslöser für MS Nord-Süd- Gefälle Warm-Kalt- Gefälle Breitengrad Virale Erkrankungen Geschlecht (Hormone) Alterstruktur Genetik Ethnien Rassen Umwelteinflüsse Ernährung ? Sozi- ökonomischer Status Hygiene ? …viele Hypothesen

8 Zahlen/Fakten > 10’000 Personen in CH Prävalenz: MS Kranke/100’000 Einwohner 1 Person/Tag erkrankt neu (in CH) 2.5 Mio Personen weltweit

9 Prävalenz Anzahl der Erkrankten/pro 100’000 Einwohner Höchste Prävalenzrate weltweit Kanada: 240 MS Kranke/100’000 Einwohner Quelle:

10 Inzidenz Anzahl der Neuerkrankungen/pro 100’000 Einwohner Höchste Inzidenzrate weltweit Island: 10 neue Fälle/Jahr/100’000 Einwohner Quelle:

11 Diagnoseverfahren Klinisch neurologische Untersuchung (Reflexe?, Ataxien, sensible Ausfälle, Augenuntersuchung, etc.) Magnetresonanz (MRI) (Aufzeigen von Läsionen, Plaques) Evozierte Potenziale (EP’s) visuelle (VEP), somatosensible (SSEP), motorisch (MEP)  Elektroden  Impulse Liquoruntersuchung (Punktion des Rückenmarks) (Hinweise auf MS oder auch zur Differentialdiagnose, z.B. Borreliose) Optische Kohärenztomografie (OCT) (Untersuchung der Retina  Hinweise auf allgemeine neurodegenerative Veränderungen)

12 Klassifikation der MS 3 (4) Stadien/Typen nach DGN (2012) Klinisch isoliertes Syndrom (KIS) Schubförmiger Verlauf (RRMS) ca. 80 % (= Rezidivierende Remittierende MS) Sekundär progredienter V. (SPMS) ca. 40 % der RRMS gehen nach 10 Jahren in diese Form über Primär progredienter V. (PPMS) ca. 10 %

13 Die 3 MS Formen schematische Darstellung Grafik:

14 ( Mögliche) Frühsymptome der MS Grafik:

15 MS: Krankheit der unzähligen Symptome Empfindungsstörungen Taubheitsgefühle Kribbeln (Ameisenlaufen) Missempfindungen auf Wärme und Kälte Spannungsgefühle um Gelenk- und Hüftregion Sehstörungen Entzündungen (Sehnerv) Augenschmerzen Lichtblitze Ausfallerscheinungen Doppelbilder Muskellähmungen Spasmen Kraftlos Steif Lähmungserscheinungen Gehstörungen Viele andere Symptome können auftreten wie: Sprachstörungen Blasenfunktionsstörungen Verstopfung Sexualfunktionsstörungen Psychische Symptome Schlaf, Depressionen, Antriebslosigkeit Etc.

16 Faktoren, die den Krankheitsverlauf beeinflussen können nach: Deutscher Gesellschaft für Neurologie (2012) Prognostisch günstig  Monosymptomatisch Beginn der Krankheit  Nur sensible Symptome  Kurze Dauer der Schübe  Gute Rückbildung der Schübe  Erhaltene Gehfähigkeit  Erkrankungsbeginn < 35. Lebensjahr Prognostisch ungünstig  Polysymptomatischer Beginn der Krankheit  Früh motorische und zerebelläre Symptome  Lang dauernde Schübe  Schlechte Rückbildung der Schübe  Früh Läsionen im MRT  Früh pathologische SEP und MEP  SEP: somatisch evozierte Potentiale  MEP: motorisch evozierte Potentiale

17 Therapieansätze: Übersicht Schub- Behandlung Glucocorticoide Basis- therapie Interferone Immun-modulatoren (Teriflunomid Glatirameracetat) Sphingosin-1- phosphat-Rezeptor- Modulatoren (Fingolimod Monoklonale Antikörper FumarateZytostatika Symptom- Behandlung Muskel- relaxantien Kaliumkanal- blocker Varia

18 Das Immunsystem AbwehrZellulärhumoral Unspezifische (angeborene) Phagozyten Granulozyten Makrophagen Killerzellen Komplemente Zytokine - Interferone - Interleukine - Chemokine - TNF-Alpha - Wachstumsfaktoren Lysozyme Spezifische (erworben) T-Lymphozyten T- Gedächtniszellen T-Helferzellen Regulatorische T- Zellen Zytotoxische T- Zellen B-Lymphozyten Antikörper IgG, IgA. IgM, IgD, IgE

19 Schub-Behandlung Was ist ein Schub? Nach Definition Deutsche Gesellschaft für Neurologie Neue oder reaktive klinische Ausfälle/Symptome, die mindestens 24 h anhalten mit einem Zeitintervall von > 30 Tagen zu einem vorausgegangenen Schub auftreten nicht durch Körpertemperaturänderungen «Uhthoff- Phänomen» oder Infektionen erklärbar sind

20 MS Schubtherapie Corticosteroide häufigst eingesetzte Substanz Methylprednisolon als Infusion: mg/Tag (3-5 Tage) (z.B. SOLU- MEDROL®) 3-5 Tage oral:500 mg /Tag (5-(10-14) – Tage) (MEDROL®)

21 Interferone: 3 Physiologische Typen Abbildungen: wikipedia Interferon-Alpha (INF-) (166 AS) Produziert durch Monozyten (Leukozyten) Allgemeine Wirkungen: antiproliferativ, antiviral, immunmodulatorisch Interferon-beta (INF-β) (166 AS) Produziert durch Fibroblasten (Bindegewebszellen) Allgemeine Wirkungen: antiproliferativ, antiviral, immunmodulatorisch Interferon-gamma (INF-γ) (143 AS) Produziert durch (CD 8)-T-Lymphozyten (Leukozyten) nach Kontakt mit einem Antigen präsentierenden durch Makrophagen Allgemeine Wirkungen: antiproliferativ, antiviral, immunmodulatorisch

22 Interferone als Therapeutika Interferon alfa-2a (Roferon A®)Interferon alfa-2a  Leukämie/Hepatitis C/Hepatitis B Interferon alfa-2b (Intron A®)Interferon alfa-2b  verschiedene Krebsarten/Hepatitis C/Hepatitis B Peginterferon alfa-2a (Pegasys®)Peginterferon alfa-2a  Hepatitis C/Hepatitis C Peginterferon alfa-2b (PegIntron®)Peginterferon alfa-2b  Hepatitic C Interferon beta-1a (Avonex®, Rebif®)  MSInterferon beta-1a Interferon beta-1b (Betaferon®)  MSInterferon beta-1b Peginterferon beta-1a (Plegridy®)  MSPeginterferon beta-1a Interferon gamma-1b (Imukin®)Interferon gamma-1b  Infektionen (Kindern)/Granulamotose (Erwachsene) Interferon omega (Tierarzneimittel)Interferon omega

23 Interferone als MS-Therapeutika Interferon beta-1a Seit 1997 Rekombinantes Protein (166 AS), glykosiliert Herstellung: aus CHO AVONEX REBIF Anwendung: 3 x pro Woche s.c ( Rebif ) 1 x pro Woche i.m. (Avonex) Interferon beta-1 b Seit 1995 Rekombinantes Protein (165 AS), nicht glykos. Herstellung: aus E.Coli BETAFERON Anwendung: Jeden 2. Tag s.c. Peginterferon beta 1a Seit ? Wie Interferon beta-1a, aber PEGyliert. Herstellung: aus CHO PLEGRIDY (nicht in CH) Anwendung: Alle 2 Wochen: 1 x s.c.

24 Interferone als MS-Therapeutika Interferon beta-1a AVONEX REBIF Anwendung: 3 x pro Woche s.c ( Rebif ) 1 x pro Woche i.m. (Avonex) Interferon beta-1 b BETAFERON Anwendung: Jeden 2. Tag s.c. Peginterferon beta 1a PLEGRIDY (nicht in CH) Anwendung: Alle 2 Wochen: 1 x s.c.

25 Immunmodulatoren Wirkprinzip: anregen und dämpfen Ziel: Gleichgewicht herstellen zwischen anregenden und dämpfenden Komponenten des Immunssystems. Kommunikation zwischen den Immunzellen wird beeinflusst

26 Teriflunomid: AUBAGIO ® Wirkprinzip: unklar Wirkstoffklasse: Immunmodulator Effekt: entzündungshemmend/antiproliferativ/immunmodulierend Anwendung: Täglich 1 Tablette Zulassung: Schubförmige remittierende MS In CH: seit 2013Kosten pro Monat Fr. 1’760.00

27 Glatirameracetat: COPAXONE ® Wirkprinzip: unklar Wirkstoffklasse: Immunmodulator Chemie: synthetisches Gemisch zufällig angeordneter Polymere aus Glutaminsäure, Lysin, Alanin und Tyrosin Effekt: entzündungshemmend + immunmodulierend Anwendung: Täglich 1 subkutane Injektion Zulassung: KIS-Symptome + schubförmige remittierende MS Wirkung: vor allem Langzeiteffekt  Schubrate nimmt ab im Anfangsjahr: 1,2 Schübe/Jahr  12 Jahr später 0,2 Schübe/Jahr (Quelle: Pharmaz. Zeitung 31/2006) in CH: seit 2004Kosten pro Monat: Fr. 1’257.00

28 Natalizumab: TYSABRI ® Wirkprinzip: Bindung an Integrine (auf Leukozyten) Wirkstoffklasse: Monoklonale Antikörper Chemie: rekombinanter +humanisierter Antikörper (IgG)(aus Mauszellen) Effekt: selektive immunsupressiv Anwendung: Alle 4 Wochen als i.v. Infusion Zulassung: hochreaktive, schubförmige remittierende MS (wenn Interferone nicht wirken) Cave! PML (Progressive multifokale Leukenzephalopathie) in CH seit: 2007Kosten Fr. 2’369.50/Monat

29 Fingolimod: GILENYA ® Wirkprinzip: S1P-Rezeptor-Hemmung  [Blut-Lymphozyten↓] Wirkstoffklasse: Sphingosin-1-Phoshat-Rezeptor-Modulator Schema/Abbildung: Pharmawiki ( ) Effekt: selektiv immunsuppressiv + eventuell neuroprotektiv Anwendung: Täglich 1 Kapsel Indikation: schubförmige remittierende MS In CH seit: 2011Preis: Fr. 2’057.60/Monat

30 Mitoxantron: NOVANTRON® Wirkprinzip: z.T. unklar Interaktion mit Lymphozyten  Apoptose Wirkstoffklasse: Zytostatikum Mitoxantron (Anthracendion-derivat) Effekt: inflammatorische Zytokine  nicht selektiv immunsupprimierend Anwendung: Alle 3 Monate i.v. Indikation: primär progrediente und sekundär chronisch-progrediente MS (wenn Interferone/Immunmodulatoren nicht wirken) In CH seit: 1985Preis: < Fr /Monat

31 Dimethylfumarat: TECFIDERA ® Wirkprinzip: noch vieles unklar, Aktivierung vom Nrf2-Signalweg Oxidativer Stress Wirkstoffklasse: Fumarate Effekt: immunmodulierend, entzündungshemmend, neuroprotektiv Anwendung: 2 x täglich 1 Kapsel In der CH seit: 2014Kosten pro Monat: ca. Fr. 1’900

32 Azathioprin: IMUREK ® Wirkprinzip: z.T. unklar, DNA/RNA-Synthese von T- u. B- Lymphozyten Wirkstoffklasse: Immunsupressiv(zellulär ) Azathiprin (Prodrug)  6- Mercaptopurin Effekt: immunsupprimierend (zellulär) Anwendung: oral, 1,5-3 mg/kg KG/Tag Anwendung: bei MS nur als Reservetherapeutikum heute: bei MS kaum mehr gebraucht ! In CH seit: 1965Kosten pro Monat: < Fr

33 Zentrale Muskelrelaxantien Baclofen (LIORESAL ®)  GABA-Agonist Tolpersion (MYDOCALM ®)  Na-Kanal-Bocker Tizanidinum (SIRDALUD ®)  Alpha2-Adrenorezeptor-Agonist Benzodiazepame (Diazepam, Tetrazepam)  GABA-Agonist

34 Cannabis sativa - Hanf

35  v.Chr:Älteste Quellen  1839:Cannabis indica  :Höhepunkt  1942:THC ist bekannt  1964:Δ 9 -THC- Isolierung  CB1/CB2-Rezeptoren  1992Anandamide  1996Dronabinol in D verkehrsfähig  2008Dronabinol in CH erlaubt  2011Cannabistinktur in CH erlaubt  Mai 2014Sativex in CH  Nov 2014Sativa-Oil  v.Chr:Älteste Quellen  1839:Cannabis indica  :Höhepunkt  1942:THC ist bekannt  1964:Δ 9 -THC- Isolierung  CB1/CB2-Rezeptoren  1992Anandamide  1996Dronabinol in D verkehrsfähig  2008Dronabinol in CH erlaubt  2011Cannabistinktur in CH erlaubt  Mai 2014Sativex in CH  Nov 2014Sativa-Oil Meilensteine

36 Cannabis etabliert sich

37 Historische Cannabispräparate in CH (1850 bis 1950) Indikationen

38 Das Verschwinden der Cannabispräparate Gründe  Medizinische Entwicklung  Pharmazeutische Instabilität  Rechtliche Einschränkungen  Wirtschaftliches Aspekte

39 Cannabis im BtmG (1951)

40 Cannabis - verbotener Stoff (Verordnung zum BetMG, Verzeichnis d)  Cannabis zur Betäubungsmittelgewinnung  Cannabisextrakt zur Betäubungsmittelgew.  Cannabisharz  Cannabisöl zur Betäubungsmittelgew.  Cannabistinktur zur Betäubungsmittelgew.  Dronabinol (siehe unter THC)  Hanf (siehe unter Cannabis)  Haschisch  Tetrahydrocannabinol (THC)  Cannabis zur Betäubungsmittelgewinnung  Cannabisextrakt zur Betäubungsmittelgew.  Cannabisharz  Cannabisöl zur Betäubungsmittelgew.  Cannabistinktur zur Betäubungsmittelgew.  Dronabinol (siehe unter THC)  Hanf (siehe unter Cannabis)  Haschisch  Tetrahydrocannabinol (THC)

41 Wirkstern von Dronabinol/THC Grafik: Bionorica

42 Cannabis/THC Hauptindikationen Varia Parästhesien Tremor Glaukom Neurologische Störungen (Tic’s etc.), Kinetosen Spastik, Schmerzen (v.a. Neuropathien, Tumorschmerzen) Nausea, Anorexie, Kachexie

43 Cannabispräparate in CH Cannabis/THCNatürlichSativexHanftinkturSativa-Öl Synthetisch/ Partialsynthetisch Dronabinol-Lsg.

44 Präparate - Unterschiede Dronabinol- Lsg. 2,5 % THC Cannabis Tinktur > 1 % THC < 2 % CBD Sativa Öl 1 % THC 0.3 % CBD Sativex Spray 2.7 % THC 2.5 % CBD

45 4-Aminopyridin (Synonym: Fampridin) Wirkprinzip: Aktionspotential  in demyeliniserten Axonen Verbesserung neurologischer Funktionen Wirkstoffklasse: Kaliumkanalblocker 4-Aminopyridin (=Pyridinderivat) in D im Handel: FAMPYRA® Effekt: Verbesserung der Leitfähigkeit von demyelinisierten Axonen Anwendung: 2 x täglich 1 Kapsel. Indikation: Verbesserung der Gehfähigkeit bei MS In der CH seit: nicht zugelassen, Kosten pro Monat/ ca. Fr als Magistralrezeptur

46 Vitamin D Cholecaliciferol, Vitamin D3 Cholecaliferol

47 Indischer Weihrauch Boswellia serrata (B. carterii) Harz Boswellisäure Effekt: entzündungshemmend Bei MS: Schubrate↓, Läsionen↓ Dosis: bis 4,8 g stand. Weihrauchextrakt

48 Palmitoylethanolamin (PEA) Endocannabinoid-Abkömmling (endoges Fettsäurederivat) Palmitoyl-Ethanol-Amin (PEA) Anandamide Effekte: schmerzstillend (v.a. Neuropathien), entzündungshemmend  Entzündungsmarker wie TNF-alpha und Gamma-Interferon konnten gesenkt werden. Anwendung bei MS: klinische Effekt ?

49 Ausblick/Zukunft Bild: Imago/nzz (Internet)

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