DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEmenz

DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEmenz

Vorwort Liebe Kolleginnen und Kollegen Dementielle Erkrankungen nehmen altersabhängig zu, und sie stellen eine grosse Belastung für alle Betroffenen dar. Die aktuellen Therapien sind nach wie vor symptomatisch, doch stehen wir an der Schwelle zur Entwicklung von krankheitsmodifizierenden Therapien. Zudem wird die Frühdiagnostik mit Biomarkern verbessert. Im vorliegenden Slide Kit von Dr. med. Luka Kulic finden Sie einen Up-to- date-Überblick zum Thema Demenz und zu den aktuellen Therapien. Das vorliegende Slide Kit soll Material für einen Weiterbildungsbeitrag sein und Kolleginnen und Kollegen ansprechen, die ihr Wissen im Bereich der Demenzdiagnostik und -therapie vertiefen möchten. Dies ist eine wichtige Zielsetzung der vorliegenden Dia-Serie, die die aktuelle wissenschaftliche und publizierte Evidenz berücksichtigt. Ich hoffe, dass Sie die Slides auch für Ihren klinischen Alltag hilfreich finden. Mit besten Grüssen Prof. Dr. med. Urs P. Mosimann Chefarzt, Extraordinarius für Alterspsychiatrie DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Inhalt Definition Seite 06 Epidemiologie 10 Klassifikation 16
Pathophysiologie 22 Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen 33 Diagnose und Differentialdiagnose 38 Therapie 61 Prognose 71 Ausblick 75 Referenzen 79 DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Gebrauchshinweise Ansichtsoptionen des Slide Kits Folien
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Definition des Demenzbegriffs
Demenz – Definition nach ICD-10 Demenz ist ein Syndrom als Folge einer meist chronischen oder fortschreitenden Krankheit des Gehirns mit Störung vieler höherer kortikaler Funktionen, einschliesslich Gedächtnis, Denken, Orientierung, Auffassung, Rechnen, Lernfähigkeit, Sprache, Sprechen und Urteilsvermögen im Sinne der Fähigkeit zur Entscheidung. Das Bewusstsein ist nicht getrübt. Für die Diagnose einer Demenz müssen die Symptome nach ICD über mindestens 6 Monate bestanden haben. Die Sinne (Sinnesorgane, Wahrnehmung) funktionieren im für die Person üblichen Rahmen. Gewöhnlich begleiten Veränderungen der emotionalen Kontrolle, des Sozialverhaltens oder der Motivation die kognitiven Beeinträchtigungen; gelegentlich treten diese Syndrome auch eher auf. Sie kommen bei der Alzheimer-Krankheit, Gefässerkrankungen des Gehirns und anderen Zustandsbildern vor, die primär oder sekundär das Gehirn und die Neuronen betreffen. Im Unterschied zu den DSM-IV-Kriterien werden bei den ICD-10-Kriterien mit dem Kriterium G3 explizit auch nicht-kognitive Symptome (wie affektive Symptome) in die Diagnose einbezogen. [WHO 1992] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Demenz – Kriterien nach ICD-10 Kriterium G1 G1.1. Abnahme des Gedächtnisses G1.2. Abnahme anderer kognitiver Fähigkeiten (einschliesslich Urteils- und Denkvermögen) G G1.2. führen zu einer objektiven Beeinträchtigung der Alltagsfunktionen Kriterium G2 keine Bewusstseinstrübung (z. B. im Rahmen eines Delirs) Kriterium G3 Verminderung der Affektkontrolle, des Antriebs oder des Sozialverhaltens, wobei mindestens eines der folgenden Merkmale vorhanden sein muss: emotionale Labilität, Reizbarkeit, Apathie, gestörtes Sozialverhalten Kriterium G4 G1 muss mindestens 6 Monate bestehen. Im Unterschied zu den DSM-IV-Kriterien werden bei den ICD-10-Kriterien mit dem Kriterium G3 explizit auch nicht-kognitive Symptome (wie affektive Symptome) in die Diagnose einbezogen. [WHO 1992] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Demenz – Kriterien nach DSM-IV Eine Demenz wird diagnostiziert, wenn mehrere kognitive Defizite vorliegen, die sich zeigen in: Gedächtnisbeeinträchtigung + mindestens eine der folgenden Störungen: Aphasie: Störung der Sprache Apraxie: beeinträchtigte Fähigkeit, motorische Aktivitäten auszuführen Agnosie: Unfähigkeit, Gegenstände zu identifizieren bzw. wieder zu erkennen Störung der Exekutivfunktionen, d.h. Planen, Organisieren, Einhalten einer Reihenfolge Diese kognitiven Defizite: verursachen eine signifikante Beeinträchtigung der sozialen und beruflichen Funktionen. stellen eine deutliche Verschlechterung gegenüber einem früheren Leistungsniveau dar. treten nicht als Teil einer rasch einsetzenden Bewusstseinstrübung (=Delir) auf. können nicht einem anderen primären psychischen Leiden, wie Depression oder Schizophrenie, zugeschrieben werden. Sowohl bei den DSM-Kriterien als auch bei den ICD-10-Kriterien ist die Gedächtnisbeeinträchtigung ein zentrales und notwendiges Diagnose-Kriterium. [American Psychiatric Association 1994] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Prävalenz und Inzidenz der Demenz
2. Epidemiologie Prävalenz und Inzidenz der Demenz Altersabhängige Prävalenz und Inzidenz der Demenz in verschiedenen publizierten Studien Prävalenz Inzidenz Sowohl die Prävalenz als auch die Inzidenz von Demenzerkrankungen zeigen einen mit zunehmendem Lebensalter exponentiellen Anstieg. Angesichts der sich in den letzten Jahrzehnten abzeichnenden demografischen Veränderungen in unserer Gesellschaft mit einer immer älter werdenden Bevölkerung ist unschwer absehbar, dass diese epidemiologischen Zusammenhänge dramatische Effekte auf unsere Sozialsysteme haben werden. [aus Ziegler und Doblhammer, 2009] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Situation der Demenzkranken in der Schweiz
2. Epidemiologie Situation der Demenzkranken in der Schweiz Schätzungsweise Demenzkranke leben in der Schweiz (Jahr 2008) Jährlich erkranken in der Schweiz ca Menschen pro Jahr neu an einer Demenz Die direkten und indirekten Kosten für die Schweiz belaufen sich auf 6.3 Mrd. CHF/Jahr (2007) Bevölkerung nach Altersgruppen Demenzkranke pro Altersgruppe* Alter Männer Frauen 30-64 1 269 1 264 65-69 3 678 2 022 70-74 6 113 6 241 75-79 5 182 9 613 80-84 69 333 8 389 15 748 85-89 36 115 73 604 6 681 16 782 90+ 15 113 43 277 4 821 14 757 Total 36 133 66 427 Nach Angaben der Schweizerischen Alzheimervereinigung leben geschätzte 60% der Demenzpatienten in der Schweiz zu Hause, etwa 40% sind in einem Heim untergebracht. Finanziell gesehen stellt die Heimunterbringung die deutlich teurere Lösung dar, da die Kosten für die Heimpflege der Patienten um etwa 20% tiefer ausfallen. * Basierend auf Schätzungen; Prävalenzraten pro Altersgruppe der Wohnbevölkerung (Jahr 2007) [Quelle: Homepage Schweizerische Alzheimervereinigung, Publikationsjahre 2009 und 2010] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Häufigkeitsverteilung von Demenzursachen
2. Epidemiologie Häufigkeitsverteilung von Demenzursachen <65. Lebensjahr ≥65. Lebensjahr Aus diesen Diagrammen wird ersichtlich, dass die Alzheimer-Krankheit (AD) sowohl vor dem 65. als auch nach dem 65. Lebensjahr die dominierende Ursache für eine Demenz darstellt. Als zweithäufigste neurodegenerative Demenzursache vor dem 65. Lebensjahr wird das Spektrum der frontotemporalen Demenzen aufgeführt (Übersicht hierzu: siehe Slides 52-53), während nach dem 65. Lebensjahr die Demenz mit Lewy-Körperchen die zweithäufigste neurodegenerative Ursache darstellt (Übersicht hierzu: siehe Slide 51). AD = Alzheimer-Demenz VaD = vaskuläre Demenz [aus van der Flier & Scheltens 2005] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Mögliche Risikofaktoren für eine Demenz
2. Epidemiologie Mögliche Risikofaktoren für eine Demenz Alter Genetik (ApoE ε4; PS1-, PS2-, APP-Mutationen) Zerebrovaskuläre Veränderungen Adipositas Schädel-Hirn-Trauma Demenz-Risiko ↑ Hypertonie Depression Aus diesem Schema deutlich ersichtlich wird, dass viele der Risikofaktoren für die Entwicklung einer Demenz auch klassische kardiovaskuläre Risikofaktoren darstellen. Dabei finden sich selbst auf genetischer Ebene interessante Überlappungen. So ist z. B. APOE, das mit Abstand wichtigste bisher identifizierte Suszeptibilitätsgen bei der sporadischen Alzheimer-Krankheit (AD) (siehe Slide 29), ein ebenfalls bedeutendes Risikogen für die Entwicklung atherosklerotischer Prozesse im Rahmen von kardiovaskulären Erkrankungen. Homocystein Chronischer Stress Diabetes mellitus Typ II DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Mögliche protektive Faktoren
2. Epidemiologie Mögliche protektive Faktoren Genetik (z. B. ApoE ε2) Geistige Aktivität Körperliche Aktivität NSAIRs (?) Demenz-Risiko ↓ Mediterrane Diät Antihypertensive Therapie Moderater Alkohol-Konsum Eine aktuelle Übersicht über potentielle Risiko- und mögliche protektive Faktoren bei der Entwicklung einer Alzheimer-Demenz findet sich bei Reitz et al., 2011. Antioxidanzien (?) DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Demenz bei Alzheimer-Krankheit (AD) – Historischer Hintergrund
3. Klassifikation Demenz bei Alzheimer-Krankheit (AD) – Historischer Hintergrund Erstbeschreibung der Krankheit durch den deutschen Neuropsychiater Dr. Alois Alzheimer ( ) im Jahre 1906 Die bei ihrer Einlieferung in die Frankfurter „Irrenanstalt“ erst 51 Jahre alte Auguste D. aus Frankfurt am Main ist der erste von Alzheimer beschriebene Fall der später nach ihm benannten Erkrankung. Original-Zeichnungen Alzheimers mit Darstellung der bis zum heutigen Tag anerkannten histopathologischen „Hallmarks“ der Erkrankung: Dr. Alois Alzheimer „Amyloid-Plaques“ „Neurofibrilläre Bündel“ Auguste D. war bei ihrer Einlieferung in die Frankfurter Psychiatrie erst 51 Jahre alt und damit eine ungewöhnlich junge AD-Patientin („early onset“). Ein derart früher Krankheitsbeginn findet sich typischerweise bei familiären AD-Formen, die durch monogene Mutationen in den drei Genen APP (Amyloid Precursor Protein), PS1 (Presenilin 1) und PS2 (Presenilin 2) verursacht werden (hierzu siehe auch Slides 27 und 28). Tatsächlich konnte bei Auguste D. in einer erst kürzlich publizierten Arbeit eine krankheitsverursachende PS1-Mutation nachgewiesen werden [Müller et al., 2012]. Lange Zeit (bis in die 50er Jahre hinein) wurde der Begriff Alzheimer-Krankheit nur für sog. „präsenile“ Demenzformen verwendet, da man annahm, dass der in höherem Lebensalter („late onset“) auftretenden „senilen Demenz“ eine andere (vaskuläre) Ätiologie zugrunde lag. Dies konnte im Verlauf jedoch neuropathologisch widerlegt werden. Auguste D. [aus Dahm 2006] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Demenz bei Alzheimer-Krankheit – klinische Diagnosekriterien
3. Klassifikation Demenz bei Alzheimer-Krankheit – klinische Diagnosekriterien Demenz bei Alzheimer-Krankheit – Kriterien nach ICD-10 Kriterium A Diagnosekriterien für eine Demenz sind erfüllt (G1-G4) Kriterium B Aufgrund der Anamnese, Klinik bzw. der Ergebnisse spezieller Untersuchungen Ausschluss: einer anderen Demenzursache (zerebrovaskuläre Erkrankung, Normaldruckhydro-zephalus, andere neurodegenerative Erkrankung (z.B. Huntington-Krankheit), etc.) einer Systemerkrankung (z.B. Schilddrüsenunterfunktion, Vitamin-B12-Mangel, etc.) eines Alkohol- oder Substanzmittelmissbrauchs Einteilung nach Beginn der Symptomatik Demenz bei Alzheimer-Krankheit mit frühem Beginn (F00.0, G30.0): Beginn <65 Jahre Demenz bei Alzheimer-Krankheit mit spätem Beginn (F00.1, G30.1): Beginn ≥65 Jahre Einteilung bei zusätzlicher vaskulärer Ursache Demenz bei Alzheimer-Krankheit, atypische oder gemischte Form (F00.2, G30.8) Die gemischte Demenz subsummiert Patienten mit einer gemischten Alzheimer- und vaskulären Demenz. Erwähnt werden sollte noch, dass zwischen einer Demenz bei Alzheimer-Krankheit mit frühem Beginn („early onset“) und einer Demenz bei Alzheimer-Krankheit mit spätem Beginn („late onset“) keine prinzipiellen Unterschiede hinsichtlich Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie bestehen. Davon ausgenommen sind allerdings die meist autosomal-dominant vererbten familiären AD-Formen (FAD), die meistens vor dem 65. Lebensjahr auftreten und durch Mutationen eines der drei Gene APP, PS1 und PS2 verursacht werden (siehe Slide 28). [WHO 1992] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Demenz bei Alzheimer-Krankheit – wissenschaftliche Diagnosekriterien
3. Klassifikation Demenz bei Alzheimer-Krankheit – wissenschaftliche Diagnosekriterien Wissenschaftliche Diagnosekriterien (Konsensus-Kriterien) nach NINCDS-ADRDA („National Institute of Neurological Disorders and Stroke“ & „Alzheimer‘s Disease and Related Disorders Association“) Wahrscheinliche AD (probable AD) Nachweis einer Demenz (Klinik + Neuropsychologie) Mindestens zwei kognitive Domänen betroffen Progredienz der kognitiven Defizite (einschliesslich mnestischer Defizite) Keine Bewusstseinsstörungen Beginn zwischen 40. und 90. Lebensjahr, meist nach 65. Lebensjahr Ausschluss einer anderen ursächlichen Hirn- oder Systemerkrankung Mögliche AD (possible AD) Bei Demenz mit untypischer Symptomatik bezüglich Beginn, Verlauf oder Ausfallsprofil, falls andere neurologische, psychiatrische oder internistische Demenz verursachende Erkrankungen ausgeschlossen werden können. Bei Vorhandensein einer zweiten Demenz verursachenden System- oder Hirnerkrankung, falls diese nicht als wesentliche Ursache der Demenz angesehen wird. Bei Vorhandensein eines einzelnen progredienten schwerwiegenden kognitiven Defizits ohne erkennbare Ursache (in Forschungsstudien) Definitive AD Histopathologisch gesicherte AD (Autopsie oder Biopsie) Klinische Kriterien einer wahrscheinlichen (probable) AD sind erfüllt. Ausschlusskriterien Plötzlicher (apoplektischer) Beginn Fokale neurologische Zeichen in frühen Krankheitsstadien Epileptische Anfälle oder Gangstörungen zu Beginn / im frühen Stadium der Erkrankung Die NINCDS-ADRDA-Kriterien spielen heutzutage insbesondere bei wissenschaftlichen Fragestellungen (z.B. in klinischen Studien) noch eine wichtige Rolle. Mit der zunehmenden Bedeutung von Biomarkern in der AD-Diagnostik bahnt sich hier allerdings ein Paradigmenwechsel an (vgl. vorgeschlagene neue Kriterien nach Dubois et al., 2010, Slide 76). [McKhann et al., 1984] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

3. Klassifikation Prodromale Alzheimer-Krankheit/ Konstrukt des Mild Cognitive Impairment MCI – ursprüngliche Diagnosekriterien nach Petersen (1999) Beeinträchtigte Gedächtnisleistungen Subjektive Klagen über diese Beeinträchtigungen Unbeeinträchtigte Alltagsaktivitäten und allgemeine kognitive Leistungen Keine Demenz Jährliche Konversionsrate MCI → AD In den letzten Jahren hat – einhergehend mit der Entwicklung neuer und vielversprechender kausaler Therapieverfahren – die Früherkennung in der AD-Diagnostik einen zunehmenden Stellenwert erlangt. Dabei hat sich der klinische Fokus immer weiter in Richtung prodromaler Krankheitssymptome verschoben. Das 1999 von Petersen et al. publizierte Konstrukt des Mild Cognitive Impairment (MCI) sollte einen klinischen Übergangsbereich zwischen normaler Kognition und manifester Demenz beschreiben. Entscheidend hierbei war die Tatsache, dass für die Diagnose eine objektivierbare Beeinträchtigung von Gedächtnisleistungen bei insgesamt gut erhaltenen Alltagsaktivitäten (d. h. kein Vorliegen einer Demenz) nachgewiesen werden musste. Anhand dieser Kriterien wurde für eine Patientenkohorte von insgesamt 220 Individuen, die in den 90er Jahren über 3-6 Jahre an der Memory-Klinik der Mayo-Klinik im Verlauf untersucht wurden, eine Konversionsrate von MCI zu AD von ca. 12% pro Jahr ermittelt [Petersen et al., 1999]. Patienten mit MCI stellen somit eine „at risk“-Population dar, die klinisch daher einer besonderen Aufmerksamkeit bedarf (Verlauf!). Aus therapeutischer Sicht ist allerdings festzuhalten, dass es bei MCI derzeit keine ausreichende Evidenz für eine Wirksamkeit von bei AD eingesetzten Antidementiva gibt (keine signifikante Beeinflussung der Konversionsrate MCI → AD durch Cholinesterase-Inhibitoren). [Grafiken aus Petersen et al., 1999 und 2004] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Mild Cognitive Impairment – Neue Konsensus-Kriterien und MCI-Subtypen
3. Klassifikation Mild Cognitive Impairment – Neue Konsensus-Kriterien und MCI-Subtypen Kognitive Beschwerden Nicht normal für das Alter Keine Demenz Abnahme von kognitiven Fähigkeiten im Verlauf Im Wesentlichen erhaltene Alltagsfunktionen Mild Cognitive Impairment (MCI) Beeinträchtigungen des Gedächtnisses? Isolierte Beeinträchtigung des Gedächtnisses? Mehr als eine kognitive Domäne betroffen? JA NEIN JA NEIN JA NEIN Im Rahmen eines im Jahre 2003 in Stockholm abgehaltenen Symposiums („Key Symposium“) wurde als wesentliche Neuerung eine Erweiterung der Definition des MCI-Begriffs vorgeschlagen [Winblad et al., 2004]. Die von Petersen et al publizierten (ursprünglichen) Diagnosekriterien, nach denen ein MCI erst bei Vorliegen von mnestischen Beeinträchtigungen diagnostiziert werden kann, wurden lockerer gefasst, so dass auch Patienten ohne genuine Gedächtnisbeeinträchtigungen (z.B. Patienten mit im Vordergrund stehenden Beeinträchtigungen exekutiver Funktionen) in die Diagnosekategorie MCI aufgenommen werden konnten (sog. „non-amnestic MCI“). Es wurde postuliert, dass unterschiedlichen MCI-Formen möglicherweise auch sehr unterschiedliche Ätiologien zugrunde liegen können: So sollen Patienten mit amnestischen MCI-Formen (single oder multidomain) ein höheres Risiko besitzen, im weiteren klinischen Verlauf an AD zu erkranken, während Patienten mit non-amnestic MCI tendenziell häufiger auch andere Demenzformen entwickeln (z.B. Demenz mit Lewy-Körperchen, vaskuläre Demenz, etc.). Aber selbst diese im Rahmen des Key-Symposiums 2003 überarbeiteten MCI-Kriterien werden voraussichtlich nur kurzen Bestand haben. Die von Dubois et al., 2010 vorgeschlagenen neuen wissenschaftlichen Diagnose-Kriterien, die auch in der Fachwelt zunehmenden Anklang finden, tragen den aktuellen Erkenntnissen aus der Biomarker-Forschung Rechnung und werden wohl dazu führen, dass der heute gültige Begriff des MCI durch den Begriff der prodromalen AD ersetzt werden wird (siehe auch Slide 33). Amnestic MCI Multidomain MCI Amnestic Non-amnestic MCI Multidomain Single non-memory MCI [nach Winblad et al., 2004] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Neuropathologische «Hallmarks» – Plaques und Tangles
4. Pathophysiologie Neuropathologische «Hallmarks» – Plaques und Tangles * * * Gallyas-Silberfärbungen aus der Hippokampus-Region eines 79 Jahre alten AD-Patienten. Zu sehen sind: Neurofibrilläre Bündel (=neurofibrillary tangles (NFT)), bestehend aus dem hyperphosphoryliertem Protein Tau (Pfeile). Amyloid-Plaques (hier sog. „neuritische Plaques“ umgeben von dystrophischen Neuriten), deren Hauptbestandteil das Amyloid-β-Peptid (Aβ) ist (Pfeilspitzen). Zahlreiche sog. „neuropil threads“, die degenerierten Neuriten entsprechen und deren Hauptbestandteil ebenfalls das hyperphosphorylierte Protein Tau ist (Sternchen). Neben den bereits von Alzheimer beschriebenen NFTs und Amyloid-Plaques wird von einigen Autoren auch die congophile Amyloidangiopathie (CAA) zu den sog. neuropathologischen „Hallmarks“ der AD gezählt. Hierbei handelt es sich um Amyloidablagerungen in Gefässwänden kleiner und mittelgrosser zerebraler Arterien, die man allerdings häufig auch bei gesunden älteren Personen vorfindet. DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

4. Pathophysiologie Entstehung von Aβ aus dem Vorläufermolekül APP – der «amyloidogene pathway» Das Aß-Peptid entsteht aus einem wesentlich grösseren (ca. 700 Aminosäuren grossen) Vorläufermolekül, dem Amyloid Precursor Protein APP. Im Stoffwechsel des APP-Moleküls werden prinzipiell zwei proteolytische Hauptprozessierungswege unterschieden: der α-sekretorische (sog. non-amyloidogene) Weg (in erster Linie als Folge der Aktivität des Enzyms α-Sekretase) und der sogenannte amyloidogene Weg (mit Beteiligung der beiden Proteasen β- und γ-Sekretase). Die APP-Prozessierung durch die α-Sekretase erfolgt innerhalb der Aß-Domäne und verhindert damit die Entstehung des Aß-Peptids (daher „non-amyloidogen“). Sie führt desweiteren zur Freisetzung von sAPPα, einer ca. 95 kDa großen N-terminalen Ektodomäne von APP, in den Extrazellulärraum. Die Prozessierung von APP durch die β- und γ-Sekretase dagegen führt zur Freisetzung einer N-terminal verkürzten APP-Ektodomäne (dem sog. sAPPβ) sowie der Generierung von Aß. Je nachdem, ob der γ-Sekretase-Schnitt hinter der Aminosäure-Position 40 oder (versetzt) der Aminosäure-Position 42 der Aß-Sequenz erfolgt, wird entweder die häufigere (in ca. 90% der Fälle) Aß40-Form oder die seltenere (ca. 10%), dafür jedoch wesentlich aggregationsfreudigere und damit toxischere Aß42-Spezies gebildet. Mutationen der Presenilin-Moleküle, die die aktiven Komponenten des γ-Sekretase-Komplexes darstellen, führen in der Regel zu einer relativen Verschiebung des γ-Sekretase-Schnittes zugunsten der Aß42-Bildung. Diese Effekte auf den Aß-Stoffwechesel stellen ein wichtige genetische Evidenz für die Gültigkeit der sogenannten Amyloid-Kaskaden-Hypothese dar (vgl. Slides 26-28). [Thathiah & De Strooper, 2011] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

4. Pathophysiologie Aβ-Oligomere – die toxischen Zwischenprodukte des Aβ-Aggregationsprozesses Verschiedene klinisch-neuropathologischen Studien konnten in der Vergangenheit nur eine schlechte Korrelation zwischen den kognitiven Defiziten von AD-Patienten und dem Ausmass der bei diesen Patienten post mortem nachgewiesenen Amyloid-Plaque-Pathologie zeigen. Viel besser als mit unlöslichem Aβ aus Amyloid-Plaques scheint die AD-Klinik mit den Levels von löslichen Aβ-Spezies im Hirn zu korrelieren. Diese sog. Aβ-Oligomere stellen eine sehr heterogene Gruppe von synapto- und neurotoxischen Zwischenprodukten des Aβ-Aggregationsprozesses dar. In zahlreichen In-vitro- und In-vivo-Studien (u. a. auch mit APP-transgenen Mausmodellen der AD) konnte gezeigt werden, dass diese löslichen Aβ-Formen bereits in geringen Konzentrationen synaptische und kognitive Dysfunktion sowie Nervenzelltod verursachen können. [aus Finder & Glockshuber, 2007] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Tau – ein Mikrotubuli-assoziiertes Protein
4. Pathophysiologie Tau – ein Mikrotubuli-assoziiertes Protein Das Mikrotubuli-assoziierte Protein (MAP) Tau liegt im menschlichen Gehirn in 6 verschiedenen Isoformen vor (Grösse: Aminosäuren). Die unterschiedlichen Isoformen werden durch alternatives Splicing generiert und unterscheiden sich dadurch voneinander, dass sie an ihrem N-Terminus (der Tau-“Projektionsdomäne“) entweder eine, zwei oder keine der sog. N-terminalen Sequenzen enthalten bzw. im Bereich der C-terminal lokalisierten Mikrotubuli-bindenden Domäne 3 oder 4 sog. Repeats aufweisen. Unter physiologischen Bedingungen ist Tau in den Axonen von Nervenzellen lokalisiert und wirkt als Stabilisator des Mikrotubuli-Gerüsts, das eine essenzielle Rolle beim axonalen Transport spielt. Bei der AD führt eine pathologische Hyperphosphorylierung des Tau-Moleküls zum Verlust bzw. zur Abnahme der Affinität des Tau-Moleküls zu den Mikrotubuli und damit zu einer vermehrten Destabilisierung des Mikrotubuli-Gerüsts. Das hyperphosphorylierte Tau weist zudem eine erhöhte Tendenz auf, sich zu höhermolekularen Aggregaten (z. B. sog. „paired helical filaments“ (PHF)) zusammenzulagern, die Vorläufer von neurofibrillären Bündeln (NFT), einem der „Hallmarks“ der AD, darstellen. [aus Brunden et al., 2009] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

4. Pathophysiologie Die Amyloid-Kaskaden-Hypothese – ein zentrales Dogma der Alzheimer-Forschung Aβ-Produktion ↑, Aβ-Abbau/-Clearance ↓, Veränderungen im APP-Stoffwechsel AD-Mutationen (Gene: APP, PS1, PS2) Alterungsprozess Präklinische AD Risiko-Gene (z.B. APOE) Unbekannte Faktoren Aβ-Akkumulation Aktivierung neurotoxischer Kaskaden Abnahme neurotropher Mechanismen Fibrilläres Aβ Aβ-Oligomere Hyperphosphorylierung von Tau Prodromale AD Aktivierung von Gliazellen Neuroinflammation Oxidativer Stress Mitochondriale Dysfunktion Amyloid-Plaques Synaptische Dysfunktion Axonale Dysfunktion Zytoskelettdegeneration Gemäss der Amyloid-Kaskaden-Hypothese stellt die Akkumulation und Aggregation von Aβ den zentralen pathogenetischen Mechanismus sowohl bei der familiären (monogen vererbten) als auch bei der sporadischen Form der AD dar. Dabei kommt es aus unterschiedlichen Gründen (siehe oben) zur Bildung löslicher (Aβ-Oligomere) und unlöslicher (fibrillärer) Aβ-Aggregate, die in der Folge eine ganze Reihe von Pathomechanismen in Gang setzen sollen, deren klinisches Korrelat schliesslich das demenzielle Syndrom darstellt. Als Folge der Aβ-Akkumulation soll es u. a. zur Hyperphosphorylierung des Tau-Proteins und damit assoziierten toxischen Effekten sowie der Bildung von neurofibrillären Bündeln (NFT) kommen. Desweiteren werden durch die Aβ-Akkumulation neben der Bildung von Amyloid-Plaques auch zahlreiche weitere pathologische Vorgänge begünstigt: so z.B. synaptische Dysfunktion, entzündliche Veränderungen, oxidativer Stress und mitochondriale Dysfunktion. All diese Vorgänge sollen schliesslich zum fortschreitenden Nervenzellverlust beitragen, der klinisch dem demenziellen Syndrom zugrundeliegt. Neuronaler Zelltod Klinische AD Neurofibrilläre Bündel (NFT) Demenz [modifiziert nach Forlenza et al., 2010] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

4. Pathophysiologie Die AD-Genetik liefert eine starke Evidenz zugunsten der Amyloid-Kaskaden-Hypothese In der AD-Genetik wird zwischen erblichen Formen der AD (sog. familiäre AD (FAD)) und Suszeptibilitätsgenen im Rahmen der sporadisch auftretenden AD unterschieden. Weniger als2 % aller AD-Erkrankungen werden durch monogene (meist autosomal-dominante) Mutationen in den drei Genen APP (Amyloid Precursor Protein), PS1 (Presenilin 1) und PS2 (Presenilin 2) verursacht. Dies bedeutet, dass Mutationen eines dieser drei Gene für die Entstehung der Krankheit ausreichend sind, und dass statistisch gesehen die Hälfte der Nachkommen eines Betroffenen ebenfalls erkranken (bei autosomal-dominanter Vererbung). FAD-Patienten erkranken in der Regel vor Erreichen des 60. Lebensjahres, weswegen man die FAD auch in die Kategorie der „early onset“-AD-Formen einordnet. Mutationen der drei Gene APP, PS1 und PS2 führen alle entweder zu einer Erhöhung von Aβ-Levels (hier insbesondere der toxischen Aβ42-Form) oder erhöhen (wie im Falle einiger sog. Intra-Aβ-APP-Mutationen) die Aggregationstendenz von Aβ. Die beiden Preseniline PS1 und PS2 gehören zu den katalytisch aktiven Komponenten des γ-Sekretase-Protease-Komplexes, der für Produktion von Aβ massgeblich verantwortlich ist. Die Erkenntnisse aus der FAD-Genetik, und hier insbesondere die Tatsache, dass de facto alle bisher berichteten FAD-Mutation direkten oder indirekten Einfluss auf die Akkumulation und Ablagerung von Aβ nehmen, stellen eine wichtige In-vivo-Evidenz zugunsten der Amyloid-Kaskaden-Hypothese dar. Aber auch Gene, die das Auftreten der sporadischen Alzheimer-Krankheit begünstigen, jedoch alleine als Ursache nicht ausreichen, sog. Suszeptibilitätsgene, wurden in Verbindung mit dem Aβ-Stoffwechsel in Verbindung gebracht. Das ApoE-Gen z. B., das in den drei häufigen Varianten ε2, ε3 und ε4 vorkommt, von denen das ε4-Allel die Wahrscheinlichkeit, AD zu bekommen, erhöht, scheint an der Aβ-Aggregation und -Clearance beteiligt zu sein. [Grafik aus van Es & van den Berg, 2009] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

4. Pathophysiologie APP-, PS1- und PS2-Mutationen sind mit der familiären Form der AD (FAD) assoziiert Mutiertes Gen Chromosom # Mutationen # Familien Effekt auf Aβ Mechanismus / Beeinflussung von: Presenilin 1 (PS1) 14 182 * 401 * Aβ42 ↑ Aβ42/40 ↑ γ- Sekretase-Cleavage von APP Presenilin 2 (PS2) 1 13 * 22 * Amyloid Precursor Protein (APP) 21 32 * 89 * Aβ40, Aβ42 ↑ Aβ-Aggreg.↑ Aβ-Degrad.↓ γ-/ β-Sekretase-Cleavage von APP Verfügbarkeit des Vorläufers (Gendosiseffekt z.B. bei APP-Duplikation, Tris. 21) Inhibition des Aβ-Abbaus/ der Aβ-Aggregation/ des α-Sekretase-Cleavage (bei sog. Intra-Aβ-Mutationen) Wesentliche Charakteristika der familiären AD (FAD) sind: monogener Vererbungsmodus hohe (nahezu vollständige) Penetranz Krankheitsbeginn meistens vor dem 65. Lebensjahr („early onset“) autosomal-dominante Vererbung (Ausnahme: sehr seltene rezessive Mutationen im APP-Gen) Mutationen der drei Gene PS1, PS2 und APP: führen entweder zu einer Erhöhung der Gesamtproduktion von Aβ (Aβ40 + Aβ42) oder zu einer spezifischen Erhöhung der stark aggregationsfreudigen Spezies Aβ42 oder (im Falle der sogenannten Intra-Aβ-Mutationen) zu einer erhöhten Aβ-Produktion (durch Inhibition des α-Sekretase-Cleavage), zu einer Erhöhung der Aβ-Aggregationstendenz bzw. einer erhöhten Resistenz des mutierten Aβ gegenüber Aβ-abbauenden Enzymen * [Quelle: Alzheimer Disease & Frontotemporal Dementia Mutation Database (Stand )] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

(Bisher verifizierte) Suszeptibilitätsgene bei der sporadischen AD
4. Pathophysiologie (Bisher verifizierte) Suszeptibilitätsgene bei der sporadischen AD Gen Chromosom Kodiertes Protein / Wissenswertes… APOE 19 = Apolipoprotein E Spielt möglicherweise eine Rolle bei der Aggregation bzw. Clearance von Aβ 3 allelische Varianten: APOE ε2, ε3 & ε4 ε3-Allel = häufigste Variante ε4-Allel → erhöhtes Risiko, an AD zu erkranken Heterozygote Träger ε3/ε4 → 3X höheres Risiko als ε3/ε3-Träger Homozygote Tärger ε4/ε4 → bis zu 10X höheres Risiko Reduziertes Risiko bei ε2-Trägern (homo- oder heterozygot) CR1 1 Komplement-Rezeptor Typ 1 mögliche Rolle bei inflammatorischen Prozessen / Abbau von Aβ CLU 8 Clusterin (Chaperon-Molekül/ Rolle bei Aβ-Abbau?) PICALM 11 Rolle bei Clathrin-verm. Endozytose/ im APP-Metabolismus (?) BIN1 2 Adaptor-Protein/ mögliche Rolle bei Endozytosevorgängen EPHA1 7 Ephrin-Typ-A-Rezeptor1/ Rolle bei ZNS-Entwicklungsprozessen MS4A Membranprotein/ Rolle bei Immunprozessen (?) CD33 Transmembranrezeptor/ Expression auf myeloiden Zellen CD2AP 6 Aktin-bindendes Protein ABCA7 ATP Binding Cassete (ABC) transporter TREM2 Rezeptor auf myeloiden Zellen Postulierte antiinflammatorische Funktion [Guerreiro et al., 2012; Jonsson et al., 2012; Naj et al., 2011; Hollingworth at al., 2011; Sleegers et al., 2010] Die Bestimmung des APOE-Genotyps spielt heutzutage insbesondere in der klinischen Forschung eine Rolle (z.B. zur Stratifizierung von Patientenkollektiven im Rahmen von klinischen Studien). Eine regelhafte Bestimmung des APOE-Genotyps als genetischem Risikofaktor in der klinischen Routine wird derzeit aufgrund mangelnder diagnostischer Trennschärfe und prädiktiver Wertigkeit im Rahmen der Diagnostik nicht empfohlen (gemäss S3-Leitlinien „Demenzen“, DGPPN 2009). DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

AD-Krankheitsstadien aus Sicht des Neuropathologen
4. Pathophysiologie AD-Krankheitsstadien aus Sicht des Neuropathologen Ausbreitung der Tau-Pathologie (sog. Braak-Stadien) Ausbreitung der Amyloid-Pathologie Die Ausbreitung der wesentlichen neuropathologischen Veränderungen bei AD, der NFT- und Amyloid-Pathologie, erfolgt typischerweise in einer sequenziellen Art und Weise (siehe oben). Während die Tangle-Pathologie früh den Entorhinalkortex und die Mediotemporalregion befällt, sollen die ersten Amyloidablagerungen in kortikalen Arealen (und hier insbesondere in sogenannten Assoziationsarealen, „default network“) auftreten. [Thal & Braak, 2005] [Thal et al., 2004] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Neuritsche Plaques (NP) Neurofibr. Bündel (NFT)
4. Pathophysiologie Zeitliche Sequenz der neuropathologischen Veränderungen & Korrelation mit der Klinik Neuritsche Plaques (NP) Neurofibr. Bündel (NFT) Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine progrediente neurodegenerative Erkrankung, die allerdings weder klinisch noch neuropathologisch in einer rein linearen Art und Weise voranschreitet. Wie dem obigen Schema entnommen werden kann, ist die Krankheitsdauer bezogen auf die neuropathologischen Veränderungen sehr lang. Letztere treten lange vor dem Auftreten manifester klinischer Symptome auf, wobei es von Patient zu Patient z.T. sehr unterschiedliche Konstellationen von klinischen Symptomen und neuropathologischen Befunden geben kann. Nichtsdestotrotz ist sowohl der klinische als auch der neuropathologische Verlauf der AD gut vorhersagbar. Aus dem obigen Schema (rechts) ist zu ersehen, dass wichtige neuropathologische “Hallmarks” der Erkrankung wie neokortikale neuritische Plaques nicht sehr gut mit den klinischen Symptomen korrelieren. Andere neuropathologische Marker (wie z.B. neokortikale NFT) und der Synapsenverlust korrelieren dagegen wesentlich besser mit den klinischen Veränderungen. [Nelson et al., 2009] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Der natürliche klinische Verlauf der AD in der Übersicht
5. Klinik Der natürliche klinische Verlauf der AD in der Übersicht MCI = Mild Cognitive Impairment; MMSE = Mini Mental State Examination („Mini-Mental-Test“); BADL = basale Aktivitäten des alltäglichen Lebens (z.B. Körperpflege); Nach diesem Schema erfolgt eine grobe Einteilung der Demenzschweregrade anhand des MMSE-Scores (vgl. auch Slide 61): leichte AD-Demenz → MMSE-Score Punkte mittelschwere AD-Demenz → MMSE-Score Punkte schwere AD-Demenz → MMSE-Score <10 Punkte [nach Feldman & Woodward, 2005] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Progredienz der neuropsychologischen Defizite nach Krankheitsstadium
5. Klinik Progredienz der neuropsychologischen Defizite nach Krankheitsstadium Neuropathologie Stadium: Transentorhinal Stadien I + II Limbisch Stadien III + IV Neokortikal Stadien V + VI Klinisches Stadium: Präklinisch Prodromal / MCI Leichtgr. Demenz Mittelgr. Demenz Schwere Demenz Lernen/ Gedächtnis ungestört Diskrete Speicherstörung Speicherung/Abruf ↓, verzögerter Abruf + Rekognition ↓, Intrusionen Hochgradige Vergesslichkeit; Arbeitsgedächtnis deutlich ↓, autobiografische Erinnerungen ↓, prozedurales Gedächtnis noch weitgehend intakt Schwere + multiple kognitive Defizite, allmähliches Er- löschen der meisten höheren psych. Funktionen Sprache auf wenige Worte reduziert bzw. komplettes Verstummen, Echolalie, Logoklonie (non-verbale Kommunikation jedoch weiterhin möglich! ) Sprache Leichte Wortfindungs- schwierigkeiten, Benennstörungen Unpräziser Ausdruck, (semantische) Wortflüssigkeit ↓, verändertes Gesprächs-verhalten Paraphasien, Perseverationen, floskelhafte, inhaltsarme Sprache; Lesen und Schreiben oft nicht mehr möglich Exekutiv-funktionen Ungestört, eventuell Flexibilität und Antrieb ↓ Planen und Handeln bei komplexeren Aufgaben ↓, Arbeitsleistung ↓ Induk./ded. Denken, Erkennen von Zusammen-hängen, Planen erheblich ↓ Ergänzend erwähnt werden sollte, dass obige Darstellung eine grobe Vereinfachung der realen Situation darstellt und somit nur als Orientierungshilfe dienen sollte. In der Tat liegen uns keine ausreichenden gesicherten Erkenntnisse über die kognitiven Funktionen im sogenannten „präklinischen Stadium“ vor. Ausserdem unterliegen die kognitiven Beeinträchtigungen und ihre zeitliche Abfolge einer grossen interindividuellen Variabilität. [aus Jahn, 2004] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Progredienz der neuropsychologischen Defizite nach Krankheitsstadium
5. Klinik Progredienz der neuropsychologischen Defizite nach Krankheitsstadium Neuropathologie Stadium: Transentorhinal Stadien I + II Limbisch Stadien III + IV Neokortikal Stadien V + VI Klinisches Stadium: Präklinisch Prodromal / MCI Leichtgr. Demenz Mittelgr. Demenz Schwere Demenz Raum-verarbeitung ungestört Visuokonstruktion diskret bis deutlich ↓ Störung von räumlicher Orientierung und visuell geleiteten Handlungen Schwere + multiple kognitive Defizite, allmähliches Er- löschen der meisten höheren psych. Funktionen Sprache auf wenige Worte reduziert bzw. komplettes Verstummen, Echolalie, Logoklonie (non-verbale Kommunikation jedoch weiterhin möglich! ) Aufmerksamkeit Diskrete Störungen komplexer Leistungen (z. B. geteilte Aufmerksamkeit) Tonische + phasische Alertness ↓, relativ rasche Ermüdbarkeit, Ablenkbarkeit Deutliche Beeinträchtigung fast aller Aufmerk-samkeits- funktionen Gnosie Gesichterwiederer- kennen und Erkennen von Gegenständen ↓ Prosopagnosie, Balint-Syndrom Praxie Ideomotorische Apraxie Ideatorische Apraxie Generell kann festgehalten werden, dass ein umschriebenes kognitives Defizit, das in einem bestimmten Krankheitsstadium der AD auftritt, in den darauffolgenden Stadien weiter zunimmt (=progredient ist). [aus Jahn, 2004] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Neuropsychiatrische und Verhaltenssymtome
5. Klinik Neuropsychiatrische und Verhaltenssymtome Symptom Leichtgradige AD * Mittelschwere AD † Schwere AD * Apathie 47 % 67 % 92 % Agitiertheit 45 % 85 % Abweichendes motorisches Verhalten 12 % 53 % 84 % Depression 52 % 62 % Ängste 24 % 49 % 54 % Gereiztheit 35 % Wahnvorstellungen 37 % 31 % Enthemmtes Verhalten 22 % Halluzinationen 8 % Euphorie 18 % 11 % Neuropsychiatrische und Verhaltenssymptome stellen insbesondere (jedoch nicht nur!) in fortgeschrittenen Demenzstadien einen wichtigen Problemkreis dar. Sie gehören neben Störungen des Tag-Nacht-Rhythmus und Inkontinenz zu den Hauptbelastungen der pflegenden Angehörigen und stellen einen häufigen Anlass für eine Heimunterbringung dar. Zum Umgang bzw. zur Therapie neuropsychiatrischer Symptome bei Demenz vgl. Schema Slide 66. * [Daten aus Mega et al., 1996 und † Gauthier et al., 2002] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Anamnese, klinische Untersuchung, orientierendes Demenz-Screening
6. Diagnose und Differentialdiagnose Anamnese, klinische Untersuchung, orientierendes Demenz-Screening Beispielformular Erhobene Befunde / Tests Anamnese Genaue Eigen-, Fremd-, Familien- sowie Ausbildungs- und Sozialanamnese, zusätzlich ausführliche Systemanamnese (inkl. Vegetative Funktionen), Medikamentenanamnese Fokus insbesondere auf: Beginn und Verlauf der Symptome, spezifische Problembereiche, Alltagsfunktionen Klinische Untersuchung Neurostatus und psychopathologischer Befund, zusätzlich gründliche internistische Untersuchung mit speziellem Augenmerk auf kardiovaskuläre, metabolische oder endokrinologische Erkrankungen Demenz-Screening Bei jedem V. a. Demenz kurze Quantifizierung der kognitiven Einbussen mittels einfacher schnell durchführbarer Screening-Tests wie Mini-Mental-Test (MMSE), DemTect (siehe Beispiel rechts) und/oder dem Uhrentest Bei den weit verbreitet eingesetzten Screening-Tests (hier insbesondere dem MMSE und dem Uhrentest) sollte ergänzend erwähnt werden, dass diese im Frühstadium einer Demenz (MCI, leichtgradige Demenz) keine ausreichende Sensitivität aufweisen. Desweiteren sind sie wenig spezifisch (d.h. ungeeignet zur Differenzierung unterschiedlicher Demenzursachen). DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

6. Diagnose und Differentialdiagnose
Neuropsychologische Untersuchung – Übersicht über die getesteten kognitiven Domänen Leistungsbereich Verwendete Tests / Verfahren Screening Mini-Mental-Test (MMSE) Uhrentest Sprache / Rechnen Beurteilung von Spontansprache, Nachsprechen und Sprachverständnis Konfrontationsbenennen (Boston Naming Test (BNT), Teil der CERAD-Testbatterie, siehe Beispiel rechts ) Orientierende Prüfung des Lesens, Schreibens und Rechnens Visuell-perzeptive Leistungen Erkennen von Farben, Gesichtern, Konturen und Schein-konturen, sich überlappenden Figuren, Gestaltwahrnehmung Ablesen von Uhrzeiten Visuo-konstruktive Leistungen Zeichnen einer Uhr (siehe oben) Abzeichnen verschiedener einfacher geometrischer Figuren einschliesslich dreidimensionaler Figuren (Figuren der CERAD-Testbatterie) Abzeichnen komplexer geometrischer Figuren (z.B. Rey Osterrieth Complex Figure (ROCF), siehe rechts) Praxie Orientierende Prüfung der ideomotorischen Praxie Orientierende Prüfung der ideatorischen Praxie Orientierende Prüfung der bukkofazialen Praxie Orientierende Prüfung der bimanuellen Koordination Boston Naming Test (Auszug): Task: „Benennen Sie die folgenden Items!“ „Baum“ „Hängematte“ Rey Osterrieth Complex Figure Task: „Zeichnen Sie die folgende Figur ab!“ CERAD = „Consortium to Establish a Registry for Alzheimer‘s Disease“ (Übersichtsarbeit zur CERAD-Testbatterie in [Morris et al., 1989]) DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Neuropsychologische Untersuchung – Übersicht über die getesteten kognitiven Domänen Leistungsbereich Verwendete Tests / Verfahren Aufmerksamkeit Verschiedene Untertests der TAP-Testbatterie (tonische und phasische Alertness, selektive und geteilte Aufmerksamkeit) d2-Test (selektive Aufmerksamkeit) Visuomotorische Verarbeitungsgeschwindigkeit (z.B. Trail Making Test A, Teil der CERAD-Testbatterie) Gedächtnis Merkspanne und Arbeitsgedächtnis: verbal (Digit Span vor- und rückwärts) non-verbal (Corsi-Block vor- und rückwärts) Lernen, freier Abruf und Wiedererkennen verbal (z.B. CERAD-Wortliste, VLMT) non-verbal (z.B. CERAD-Figuren, ROCF) Semantik Prüfung des semantischen Wissens Exekutive Funktionen Verbale und non-verbale Flüssigkeit (S-Wörter, 5-Punkte-Test) Interferenzkontrolle (z.B. Farbe-Wort-Interferenz-Test nach Stroop, siehe Beispiel rechts) Kognitive Umstellfähigkeit (z.B. Trail Making Test B, Teil der CERAD-Testbatterie, siehe Beispiel rechts) Konzeptfindung (z.B. Kramer-Test, Gemeinsamkeiten-finden) Stroop-Test Teil III (Beispiel) Task: „Farbe des Wortes nennen, nicht Wort vorlesen!“ gelb blau rot grün Trail Making Test B (Beispiel) Task: „Verbinden Sie abwechselnd Zahl-Buchstabe-…“ Neben der Erfassung der oben dargestellten kognitiven Bereiche sollte immer auch ein psychopathologischer Befund erhoben werden. Besonderes Augenmerk sollte hierbei auf affektive und Verhaltenssymptome gelegt werden, da sich diese (z.B. eine klinisch manifeste oder latente Depression) massgeblich auf die Leistungen in den einzelnen Subtests auswirken können (z.B. Stichwort „Pseudodemenz“ bei Depression). DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Neuropsychologie gut geeignet zur Differenzierung verschiedener Demenzformen Leistungsbereiche Alzheimer-Krankheit (AD) Frontotemp. Demenz (FTD) Semantische Demenz (SD) Progressive non-fluente Aphasie (PNFA) Subkortikale vaskuläre Demenz (SVD) Sprache: Sprachverständnis Benennen ↓ ↔ / ↓ ↓↓ ↓ / ↓↓ ↔ Visuell-perzeptive Leistungen: Visuokonstruktive Leistungen: Aufmerksamkeit: basale Einfachreaktionen visuomotorisches Tempo Episodisches Gedächtnis: verbales Kurzzeitgedächtnis verzögerter Abruf verbal verzögerter Abruf non-verbal Wiedererkennen verb.& non-verb. Semantisches Wissen: Exekutive Funktionen: verbale Flüssigkeit kategoriale Flüssigkeit Konzeptbildung non-verbal Interferenzkontrolle ↓ (Pers.) ↔ / ↓ (Pers.) ↓↓ (Pers.) Die ausführliche neuropsychologische Untersuchung eignet sich insbesondere im Frühstadium (leichtgradige Demenz) zur Differentialdiagnostik unterschiedlicher Demenzursachen. Eine Übersicht über typische Testbefunde in verschiedenen kognitiven Bereichen bei AD, FTLD-Unterformen (FTD, SD, PNFA) sowie der subkortikalen vaskulären Demenz (SVD) ist in der obigen Tabelle dargestellt. [aus Wolf, 2009] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Clinical Dementia Rating Scale (CDR) – hilfreich zur Abschätzung des Demenzgrades Keine: 0 Fraglich: 0.5 Leicht: 1 Mässig: 2 Schwer: 3 Gedächt-nis Kein Gedächtnisverlust oder leichte, nicht ständig auftretende Vergesslichkeit Beständige leichte Vergesslichkeit; teilweise Erinnerung an Ereignisse; «gutartige» Vergesslichkeit Mässiger Gedächtnisverlust; auffälliger bei kurz zurücklie-genden Ereignissen; beein-trächtigt Alltagsaktivitäten Schwerer Gedächtnisverlust; nur sehr gut Gelerntes wird behalten; neue Informationen gehen schnell wieder verloren Schwerer Gedächtnisverlust; es bleiben nur Fragmente Orientie-rungs-vermögen Vollständig orientiert Vollständig orientiert, nur leichte Schwierigkeiten mit Zeitzusammenhängen Mässige Schwierigkeiten mit Zeitzusammenhängen; am Untersuchungsort räumlich orientiert; kann woanders Probleme mit geograph. Orientierung haben Grosse Schwierigkeiten mit Zeitzusammenhängen; normalerweise keine zeitliche Orientierung, oft auch keine räumliche Ist nur zur eigenen Person orientiert Urteils-vermögen und Problem-lösung Löst alltägl. Probleme u. bewältigt geschäftl. u. finan-zielle Angelegenheiten gut; Urteilsvermögen verglichen mit früherer Leistungsfähigkeit gut Leicht beeinträchtigt beim Lösen von Problemen und beim Beurteilen von Ähnlichkeiten und Unterschieden Mässige Schwierigkeiten bei der Bewältigung von Proble-men und im Beurteilen von Ähnlichkeiten und Unter-schieden; soz. Urteilsfähig-keit normalerweise erhalten Stark beeinträchtigt bei der Bewältigung von Problemen und im Beurteilen von Ähn-lichkeiten und Unterschieden; soziale Urteilsfähigkeit normalerweise beeinträchtigt Unfähig, etwas zu beurteilen oder Probleme zu bewältigen Leben in der Gemein-schaft Normale Leistungsfähigkeit und Selbständigkeit bei der Arbeit, bei Einkaufen, in ehrenamtlichen Tätigkeiten und bei Aktivitäten mit anderen Leichte Beeinträchtigung dieser Aktivitäten Kann bei diesen Aktivitäten nicht selbständig etwas leisten; auch wenn er diese zum Teil noch ausübt; erscheint bei flüchtiger Betrachtung normal Gibt nicht vor, ausserhalb von zu Hause selbständig leistungsfähig zu sein Erscheint nach aussen gesund genug, um ihn/sie zu Anlässen ausserhalb von zu Hause mitzunehmen Erscheint nach aussen zu krank, um ihn/sie zu Anlässen ausserhalb von zu Hause mitzunehmen Haushalt und Hobbies Das Leben zu Hause, Hobbies und intellektuelle Interessen sind gut erhalten Das Leben zu Hause, Hobbies und intellektuelle Interessen sind leicht beeinträchtigt Leichte aber eindeutige Be-einträchtigung d. Leistungs-fähigkeit zu Hause; schwieri-gere Aufgaben werden nicht mehr ausgeführt; komplizier-tere Hobbies aufgegeben Nur einfache Aufgaben werden aufrechterhalten; stark eingeschränkte Interessen, schlecht aufrechterhalten Keine nennenswerte Leistungsfähigkeit zu Hause Körper-pflege Vollständig in der Lage, sich um sich selbst zu kümmern Muss aufgefordert werden Benötigt Hilfe beim Anziehen, Körperpflege u. bei Aufbewahrung persönlicher Gegenstände Benötigt viel Hilfe bei der Körperpflege; häufig inkontinent Die CDR-Skala kommt insbesondere in der klinischen Forschung (z.B. in klinischen Studien) häufig zum Einsatz, eignet sich jedoch auch im klinischen Alltag zur schnellen und praktischen Abschätzung des Demenzgrades. * Quelle der Grafik: American Academy of Neurology DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Skalen zur Beurteilung der Alltagsfunktionen – zwei Beispiele
6. Diagnose und Differentialdiagnose Skalen zur Beurteilung der Alltagsfunktionen – zwei Beispiele Die Beurteilung der Alltagsaktivitäten des alltäglichen Lebens (ADL) stellt einen wichtigen Aspekt in der Demenzdiagnostik dar, da eine Demenz definitionsgemäss erst dann diagnostiziert werden kann, wenn Letztere massgeblich beeinträchtigt sind. Unterschieden wird zwischen: instrumentellen ADL (=IADL; z.B. Einkaufen, Telefonieren) basalen ADL (=BADL; z.B. Körperpflege, Ankleiden) Beispiele zur Beurteilung The Lawton Instrumental Activities of Daily Living Scale (IADL) [nach Lawton and Brody, 1969] Katz Index of Independence in Activities of Daily Living (BADL) [nach Katz et al, 1970] Diese beiden Skalen finden Sie auf evidentia unter der Kategorie «Hilfsmittel» zum Download. * Formulare heruntergeladen von folgender Homepage: (Quelle: The Hartford Institute for Geriatric Nursing, Division of Nursing, New York University) DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Beurteilung der Fahreignung im Rahmen der Demenz-Diagnostik
6. Diagnose und Differentialdiagnose Beurteilung der Fahreignung im Rahmen der Demenz-Diagnostik Leichte Demenz 18 < MMSE < 24 CDR = 0.5 oder 1 Diagnose Demenz Mittel – schwere Demenz MMSE < 18 CDR = 2 oder 3 Anamnestische Auffälligkeiten Verlust der Fahreignung JA Anamnestisch keine Auffälligkeiten Progression der Erkrankung JA Freiwillige Abgabe des Führerscheins Ggf. Beschränkungen z.B. Umkreisbeschränkung NEIN JA JA NEIN Die Frage der Beurteilung der Fahrtauglichkeit stellt einen wichtigen Aspekt in der Demenzdiagnostik dar. Obige Grafik gibt einen Überblick über ein mögliches Vorgehen. Erwähnt werden sollte, dass eine leichtgradige Demenz nicht automatisch zum Verlust des Führerscheins führen muss, während fortgeschrittene Demenzstadien nicht mehr mit einer Fahrtauglichkeit vereinbar sind. Das Thema Fahreignung sollte von ärztlicher Seite bereits früh angesprochen werden. JA Funktioneller Status Einschränkungen in ADL oder IADL Fahrverhaltensprobe Einschränkungen: Simulator, Fahrprobe Neuropsychologische Testung Einschränkungen z. B. der Orientierung, Konzentration, … NEIN NEIN [Grafik adaptiert aus Lukas & Nikolaus, 2009] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Routine-Labordiagnostik
6. Diagnose und Differentialdiagnose Routine-Labordiagnostik Untersuchungsmaterial Analysierte Parameter Blut (Basisdiagnostik) Blutbild, Elektrolyte (Na, K, Ca), Nüchtern-Blutzucker, TSH, BSR oder CRP, GOT, γ-GT, Kreatinin, Harnstoff, Vitamin B12 Blut (Zusatzdiagnostik) (bei klinisch unklaren Situationen oder spezifischen Verdachtsdiagnosen) Differentialblutbild, BGA, Phosphat, HbA1c, Homocystein, fT3, fT4, SD-Autoantikörper, Cortisol, Parathormon, Caeruloplasmin, Vitamin B6, Folsäure, Lues, Borrelien, HIV, Pb, Hg, Cu, Drogen-Screening, Urin-Teststreifen, ggf. ZNS-Autoantikörper und weitere Autoantikörper (Vaskulitis-Screening) Liquor (Standarddiagnostik) Ausschluss einer entzündlichen Hirnerkrankung, falls hierfür Hinweise aus der Anamnese, der körperlichen Untersuchung oder der Zusatzdiagnostik vorliegen Bestimmung von Zellzahl, Gesamtprotein, Glukose, Laktat, Albumin-Quotient, intrathekaler IgG-Produktion und oligoklonalen Banden (OKB) Bei entsprechender klinischer Indikation zusätzliche Bestimmung der intrathekalen IgA- und IgM-Produktion Liquor (Biomarker) → Bestimmung von Gesamt-Tau (total Tau), phospho-Tau (pTau und Aβ42 in der klinischen Routine (noch) nicht generell empfohlen, jedoch zunehmender Stellenwert insbesondere als prognostischer Faktor bei leichtgradiger Symptomatik (z.B. MCI-Stadium; siehe auch Ausblick!) Die Labordiagnostik spielt eine wichtige Rolle bei der Differentialdiagnose sogenannter symptomatischer – potentiell behandelbarer – Demenzursachen (vgl. auch Übersicht Slides 57-58). Die Prävalenz behandelbarer Demenzursachen, die mittels Labor bzw. zerebraler Bildgebung nachgewiesen werden konnten, wurde in einer Metaanalyse mit insgesamt über 5000 Patienten mit 9% angegeben [Clarfield, 2003]. [gemäss S3-Leitlinien „Demenzen“, DGPPN 2009] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Bildgebende Diagnostik und apparative Zusatzdiagnostik
6. Diagnose und Differentialdiagnose Bildgebende Diagnostik und apparative Zusatzdiagnostik Methode Indikation(en) Strukturelle zerebrale Bildgebung (MRI / CT) In jedem Fall indiziert zum Ausschluss einer sekundären Demenzursache (z.B. Tumor, Subduralhämatom) Nach Möglichkeit MRI-Bildgebung CT vorziehen (falls praktikabel) Nachweis ischämischer Veränderungen als Hinweis auf Vorliegen vaskulärer Demenzursache(n) Nützlich bei der Differentialdiagnose primärer Demenzursachen (z.B. Verteilung / Ausmass atrophischer Veränderungen) Nuklearmedizinische Verfahren (PET / SPECT) Regelhafter Einsatz nicht empfohlen FDG-PET (Glukosemetabolismus) und HMPAO-SPECT (Perfusion) können bei unsicherer Differentialdiagnostik zur Klärung beitragen (AD ↔ FTD ↔ VaD) Spezifische Verfahren können bei bestimmten Differentialdiagnosen zur Anwendung kommen (z.B. Fluoropropyl-CIT-SPECT bei V. a. Demenz mit Lewy-Körperchen (LBD)) Elektroenzephalo-graphie (EEG) Zeigt bei AD typischerweise Allgemeinveränderungen mit diffuser Verlangsamung der Grundrhythmus Geringer Wert bei der Differentialdiagnose von neurodegenerativen Demenzen Kann bei diagnostisch unsicheren Fällen ggf. einen Beitrag zur Verbesserung der diagnostischen Einschätzung leisten Indikation v.a. bei bestimmten Verdachtsdiagnosen (Anfallsleiden → epilepsietypische Veränderungen; Delir → Allgemeinveränderungen mit langsamen Theta-/Delta-Wellen, Creutzfeld-Jakob-Erkrankung → periodische bi-/triphasische Wellen) Doppler- / Duplex-sonografie der hirnver-sorgenden Gefässe: v.a. bei vaskulärer Demenz bzw. gemischten (vaskulär-degenerativen) Demenzformen zur Beurteilung von Stenosen hirnversorgender Gefässe relevant Wichtige Rolle in der Sekundärprävention zerebraler Ischämien In der obigen Auflistung nicht aufgeführt wurden die neuen molekularen Imaging-Verfahren (Amyloid-PET, vgl. Slide 49), die sich aktuell noch in klinischer Erprobung befinden bzw. nur in klinischen Studien zum Einsatz kommen. Ebenfalls noch nicht im breiten klinischen Einsatz befinden sich weitere (funktionelle) Imaging-Verfahren wie die MR-Spektroskopie (MRS) und das fMRI. Letzteren könnte in Zukunft möglicherweise eine Rolle beim Monitoring von Therapieeffekten zukommen. [gemäss S3-Leitlinien „Demenzen“, DGPPN 2009] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

MRI bei AD – progressive mediotemporal betonte kortikale Hirnatrophie
6. Diagnose und Differentialdiagnose MRI bei AD – progressive mediotemporal betonte kortikale Hirnatrophie Grad 1 * Grad 3 * a = Weite des Temporalhorns b = Höhe Hippokampusformation c = Weite der Fissura choroidea Grad a b c N 1 ↑ 2 ↓ ↑↑ 3 ↓↓ ↑↑↑ 4 ↓↓↓ Grad 2 * Grad 4 * Bei der AD mit spätem Beginn zeigt sich in der strukturellen MRI-Bildgebung eine charakteristische kortikale Atrophie mit besonderer Beteiligung der Mediotemporalregion (MTR), und hier insbesondere der Hippokampusformation sowie der Amygdala. Die Atrophie des Hippokampus und des entorhinalen Kortex korreliert mit der Progredienz der mnestischen Defizite. Die oben dargestellte visuelle Skala zur Beurteilung des MTR-Atrophiegrades nach Scheltens wird häufig in der wissenschaftlichen Literatur beschrieben. Eine analoge Skala wurde vor kurzem auch zur Beurteilung des Schweregrades der parietalen Hirnatrophie entwickelt (siehe hierzu Koedam et al., 2011). MCI-Patienten mit einer mediotemporal betonten Hirnatrophie weisen ein erhöhtes Risiko auf, im weiteren Verlauf eine AD zu entwickeln [Apostolova et al., 2006]. Das strukturelle MRI gehört daher zu den etablierten Biomarker-Verfahren in der Frühdiagnostik der AD (vgl. Slide 58). Desweiteren stellt es ein wichtiges Verfahren in der Differentialdiagnostik der Demenzen dar (hier insbesondere: AD vs. vaskuläre Demenz). N = normal, ↑ = Zunahme, ↓ = Abnahme [nach Scheltens et al., 1995] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

FDG-PET – ein insbesondere im Frühstadium der AD sensitives diagnostisches Verfahren Normalbefund Alzheimer FTD* In den Frühstadien der AD lässt sich mittels FDG-PET ein charakteristisches Minderanreicherungsmuster nachweisen: ein Glukose-Hypometabolismus findet sich betont im Bereich des posterioren Cingulums sowie parieto-temporal beidseits. Im weiteren Verlauf zeigen auch andere Hirnregionen (so z.B. präfrontale Areale) einen verminderten Glukosemetabolismus. Das FDG-PET-Verfahren weist im Bereich der AD-Diagnostik eine hohe Sensitivität (94%), jedoch eine geringe Spezifität (73-78%) auf [Silverman et al., 2001]. Dennoch kann das FDG-PET insbesondere bei unklarer oder atypischer Klinik wichtige differentialdiagnostische Hinweise liefern. Normalbefund Vaskuläre Demenz Huntington-Krankheit * Frontotemporale Demenz [aus Silverman et al., 1999] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

«Molecular imaging» mittels Amyloid-PET – Zukunft der AD-Diagnostik
6. Diagnose und Differentialdiagnose «Molecular imaging» mittels Amyloid-PET – Zukunft der AD-Diagnostik Gesunde Kontrolle AD In den letzten Jahren wurden eine Reihe von Amyloid-PET-Imaging-Verfahren entwickelt. Der am häufigsten eingesetzte Tracer, die sogenannte Pittsburgh Compound B (PIB), reichert sich bei AD-Patienten (im Vergleich zu gesunden Kontrollpatienten) in kortikalen Hirnregionen an, die besonders stark von der Amyloidpathologie betroffen sind [Klunk et al., 2004]. Die ersten Veröffentlichungen deuten auf eine sehr hohe Spezifität und Sensitivität dieses Verfahrens hin (jeweils über 90%; [Ng et al., 2007]). Im Frühstadium der AD scheint sich die Tracer-Anreicherung bereits auf einem Plateau zu befinden [Engler et al., 2006]. PIB-PET-Untersuchungen bei Patienten mit MCI konnten zudem in einer Gruppe von ca. 50% eine deutliche Anreicherung des Amyloid-Tracers (vergleichbar mit AD-Patienten) nachweisen [Price et al,. 2005, Frisoni et al., 2009]. Erste Longitudinalstudien mit MCI-Patienten konnten darüber hinaus zeigen, dass diejenigen mit einem hohen PIB-Uptake ein deutlich höheres Risiko aufwiesen, im weiteren Verlauf eine AD zu entwickeln [Forsberg et al., 2007]. Im Gegensatz zum Amyloid-PET-Imaging stecken bildgebende Verfahren zur In-vivo-Darstellung der Tau-Pathologie noch in den Kinderschuhen. Erste präklinische Arbeiten mit Tau-spezifischen PET-Liganden deuten jedoch darauf hin, dass auch hier in absehbarer Zeit mit wichtigen Entwicklungen zu rechnen sein dürfte [Fodero et al., 2011]. [aus Klunk et al., 2004] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Differentialdiagnosen der AD-Demenz – Übersicht
6. Diagnose und Differentialdiagnose Differentialdiagnosen der AD-Demenz – Übersicht Vaskulär (Übersicht/Beispiele: Slides 54-56) Entzündlich - Infektiös (Übersicht/Beispiele: Slides 57-59) Neurodegenerativ (wichtige Beispiele: Slides 51-53) Metabolisch - Toxisch (Übersicht Slide 59) Demenz (non-AD) Bei den differentialdiagnostischen Überlegungen sollte selbstverständlich die Möglichkeit konkomitierender Erkrankungen bzw. Pathologien nicht ausser Acht gelassen werden (z.B. Vorhandensein einer Alzheimer-Erkrankung und gleichzeitiges Vorliegen einer Depression). Trauma - Raumforderung - Andere Ursache Psychiatrisch (CAVE Krankheitsbilder, die eine Demenz vortäuschen können!) DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Diagnose = PDD (Demenz b. Parkinson- Krankheit)
6. Diagnose und Differentialdiagnose Demenz mit Lewy-Körperchen (DLB) – die zweithäufigste neurodegenerative Demenz 1. Zentrales Merkmal Demenz „1-year“-Regel: Beginn der Demenz vor/im 1. Jahr nach Beginn Parkinson- Symptomatik ↓ Diagnose = LBD falls späterer Beginn: Diagnose = PDD (Demenz b. Parkinson- Krankheit) 2. Kernmerkmale Kognitive Fluktuationen (v. a. der Aufmerksamkeit) Wiederkehrende (meist detailreiche) visuelle Halluzinationen Motorische Parkinson-Symptome 3.Suggestive Merkmale REM-Schlaf-Verhaltensstörung Schwere Neuroleptika-Sensitivität Verminderte dopaminerge Aktivität in den Basalganglien (SPECT/PET) * 1 + 2 X 2 Diagnose: wahrscheinliche (probable) LBD 1 + 1 X 2 Diagnose: mögliche (possible) LBD 1 + 1 X 2 + ≥1 X 3 1 + ≥1 X 3 [nach McKeith et al., 2005] Lewy-Neurit * Fluoropropyl-CIT SPECT (Dopamin-Transporter) gesund LBD AD An Diagnose unterstützenden („supportiven“) Merkmalen sind zu nennen: wiederholte Stürze Synkopen Transiente Bewusstseinsstörungen Schwere autonome Dysfunktion Halluzinationen in anderen Modalitäten systematischer Wahn Depression relativ gut erhaltene Mediotemporalregion in der zerebralen Bildgebung (→ vgl. gegenüber AD in Beispiel-MRI oben!) verminderter Glukosemetabolismus (v.a. okzipital) pathologisches MIBG-SPECT des Myokards verlangsamte EEG-Aktivität mit temporalen scharfen Wellen Gegen die Diagnose einer LBD sprechen: Schlaganfallanamnese (fokalneurologische Ausfälle oder zerebrovaskuläre Läsionen in der zerebralen Bildgebung) Andere Erkrankungen, die das klinische Bild teilweise oder vollständig erklären könnten Spontane Parkinson-Symptome, die ausschliesslich bei fortgeschrittener Demenz auftreten Anmerkung zur Neuropathologie: Aus klinisch-pathologischen Korrelationsstudien geht hervor, dass die Wahrscheinlichkeit, dass ein Demenzsyndrom durch das Vorliegen einer DLB erklärt werden kann mit zunehmendem Schwere- und Ausprägungsgrad der kortikalen Lewy-Pathologie (Lewy-Körperchen und sogenannte Lewy-Neuriten, beide aus aggregiertem α-Synuklein bestehend) steigt. Liegt jedoch eine zusätzliche Alzheimer-Pathologie vor, so ist die Wahrscheinlichkeit, dass das Demenzsyndrom durch die DLB-Pathologie erklärt werden kann, invers korreliert mit dem Ausprägungsgrad der Alzheimer-Pathologie [McKeith et al., 2005]. AD Lewy-Körperchen LBD [aus McKeith et al., 2004] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Frontotemporale lobäre Degeneration (FTLD) – drei klinische Subtypen
6. Diagnose und Differentialdiagnose Frontotemporale lobäre Degeneration (FTLD) – drei klinische Subtypen Frontemporale Demenz (bvFTD) Semantische Demenz (SD) Primär progressive (nicht- flüssige) Aphasie (PNFA) Kern-merkmale Schleichender Beginn Langsame Progredienz frühzeitiger Verfall des Sozialverhaltens Affektverflachung Anosognosie Inhaltsarme flüssige Spontansprache Wortsinnverständnisstörung (mit Benenn- und Sprachverständnisstörung) Semantische Paraphasien und/oder assoziative Agnosie und/oder Prosopagnosie Nicht-flüssige Spontansprache Agrammatismus Phonematische Paraphasien Anomie Supportive Merkmale Verhaltensauffälligkeiten (z.B. Perseveration, Stereotypien, Utilization Behaviour, Hyperoralität) Sprache/Sprechen (z.B. Logorrhoe/Echolalie, Mutismus) Somatische Symptome (z.B. Primitivreflexe, Parkinsonismus, Inkontinenz, labiler Blutdruck) weitere Sprachsymptom (z.B. eigenartiger Wortgebrauch) Verhaltensstörungen (z.B. Verlust von Empathie, Verlust bzw. Einengung von Interessen) Somatische Symptome (z.B. Primitivreflexe, Parkinsonismus) Erhaltene Rechenfähigkeit Zus. Sprach-/Sprechsymptome (z.B. Stottern, Sprechapraxie, Alexie, Agraphie, spät Mutismus) Verhaltensstörungen (spät Verhaltensänderung wie FTD) Somatische Symptome (z B. Primitivreflexe, Parkinson-Symptome) FTLD allgemein: Beginn <65 Jahre, positive Familienanamnese, ALS-Symptome Mit ca. 55% machen die Patienten mit einer bvFTD den grössten Anteil an Patienten in Stichproben von Spezialsprechstunden aus [Danek et al., 2009]. Ca. 25% der Stichproben machen Patienten mit einer PNFA aus, 20% entfallen auf Patienten mit einer SD [Danek et al., 2009]. [nach Neary et al., 1998] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Neuropathologische FTLD-Subtypen & MRI-Beispiele
6. Diagnose und Differentialdiagnose Neuropathologische FTLD-Subtypen & MRI-Beispiele FTLD-Tau FTLD-TDP FTLD-FUS Andere Pathologie → Tau-Aggregate TDP-43-Inklusionen FUS-Inklusionen Pathologie Beispiel-Erkrankungen: Pick-Krankheit Kortikobasale De-generation (CBD) Progressive supra-nukleäre Paralyse (PSP) Grossteil der FTLD Fälle mit Ubiquitin- positiven Inklusionen (FTLD-U) seltene FTLD-Formen mit FUS-Pathologie ohne TDP-Pathologie seltene FTLD-Formen ohne TDP- und ohne FUS-Pathologie Assoziiertes Gen: MAPT (Tau) Assoziierte Gene: GRN, C9ORF72, VCP, (TARDP) (FUS) CHMP2B intranukleäre TDP-43-Inklusion intrazytoplasmatische TDP-43-Inklusion PSP [modifiiziert nach Mackenzie et al., 2009 und Sieben et al., 2012] [aus Cairns, 2007] CBD bvFTD SD PNFA CBD PSP Die Molekulargenetik hat in Verbindung mit entscheidenden Entdeckungen im Bereich der proteinbiochemischen Forschung (z.B. der Identifizierung des Proteins TDP-43 (TAR-DNA binding protein-43) als wesentlichem Bestandteil der ubiquitin-positiven Einschlüsse bei der FTLD und der amyotrophen Lateralsklerose (ALS)) das Gebiet der FTLD-Forschung und unser Verständnis über diese Krankheitsgruppe in den letzten Jahren geradezu revolutioniert. Es ist absehbar, dass der rasante Wissenszuwachs der letzten Jahre unser Verständnis der Pathophysiologie der unterschiedlichen (im unteren Teil aufgeführten) klinischen Subtypen des erweiterten sogenannten „FTLD-Spektrums“ massgeblich beeinflussen wird. bilaterale rechts und frontal betonte kortikale Atrophie deutlich links betonte temporale Atrophie deutliche links betonte perisylvische Atrophie asymmetr. fronto- parietale Atrophie (L>R) mesenzephale Atrophie („Kolibri-Zeichen“) [aus Vitali et al., 2008] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Vaskuläre Demenz (VaD)
6. Diagnose und Differentialdiagnose Vaskuläre Demenz (VaD) Vaskuläre Demenz – Kriterien nach ICD-10 Kriterium G1 Diagnosekriterien für eine Demenz sind erfüllt (G1-G4) Kriterium G2 Ungleiche Verteilung der Defizite höherer Funktionen (z.B. relativ gut erhaltenes Urteilsvermögen trotz deutlicher Gedächtnisbeeinträchtigungen) Kriterium G3 Nachweis einer fokalen Hirnschädigung, die durch mehrere der folgenden Merkmale angezeigt wird: einseitige spastische Hemiparese der Gliedmassen einseitig gesteigerte Muskeleigenreflexe positive Pyramidenbahnzeichen Pseudobulbärparalyse Kriterium G4 Eindeutiger Nachweis einer zerebrovaskulären Krankheit, die für die Demenz verantwortlich gemacht werden kann (→ aus der Anamnese, aufgrund von Untersuchungen oder besonderen Tests, Nachweis einer zerebralen Infarzierung) Unterteilung der VaD nach ICD-10 VaD mit akutem Beginn (→ plötzlicher Beginn innerhalb von ≤ 3 Monaten nach Serie von Schlaganfällen, seltener nach einer massiven Infarzierung) Multiinfarkt-Demenz (allmählicher Beginn innerhalb von 3-6 Monaten nach mehreren kleineren Ischämien) subkortikale VaD (subkortikale vaskuläre Läsionen ohne kortikale Beteiligung, anamn. arterielle Hypertonie) gemischte (kortikale und subkortikale) VaD (sowohl Merkmale kortikaler als auch subkortikaler Läsionen) Der Begriff „vaskuläre Demenz“ (VaD) umfasst eine sehr heterogene Gruppe von Erkrankungen, deren Hauptmerkmal ein demenzielles Syndrom ist, das auf eine Erkrankung der Hirngefässe zurückgeführt werden kann. Im weiteren Sinne kann hierzu z.B. auch eine durch Mikro- oder Makroblutungen oder Ischämien symptomatisch gewordene zerebrale Amyloidangiopathie (CAA) gezählt werden, die ansonsten häufig im Rahmen einer AD nachgewiesen werden kann. [WHO 1992] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Vaskuläre Demenz (VaD)
6. Diagnose und Differentialdiagnose Vaskuläre Demenz (VaD) Konsensus-Kriterien nach NINDS-AIREN („National Institute of Neurological Disorders and Stroke“ & „Assoc. Intern. pour la Reserche et l‘Enseignement en Neurosciences“) I. Diagnose Demenz Kognitive Verschlechterung manifestiert durch → Gedächtnisstörung + Einschränkungen in mindestens 2 weiteren kognitiven Domänen (z.B. Orientierung, Aufmerksamkeit, Sprache) Einschränkung der Alltagsaktivitäten erforderlich Ausschluss von: Bewusstseinsstörung; Delir; Psychose; schwerer Aphasie; schwerem sensomotorischem Defizit, das Testung verunmöglicht; anderer Hirnerkrankung II. Nachweis einer zerebro-vaskulären Erkrankung Zentrale fokal-neurologische Zeichen mit/ohne Schlaganfallanamnese + radiologische Zeichen einer relevanten zerebrovaskulären Erkrankung (CT/MRI) Relevante zerebrovaskuläre Läsionen: Grossgefässterritorien (ACA bds., PCA, parietotemporale Assoziationszentren, sup. frontale und parietale „watershed“-Gebiete) Kleingefässerkrankungen (Basalganglien + frontale Marklagerläsionen, ausgedehnte periventrikuläre Marklagerläsionen, bds. Thalamusläsionen) Ausmass (Grossgefässläsionen in dominanter Hemisphäre, bds. hemisphärische Grossgefässläsionen, Leukenzephalopathie ≥ 25 % des Marklagers) III. Verknüpfung von I. und II. →Mindestens eine der folgenden drei Bedingungen muss erfüllt sein: Demenzbeginn innerhalb von 3 Monaten nach Schlaganfall Abrupte Verschlechterung kognitiver Funktionen Fluktuierende oder stufenweise Progredienz der kognitiven Defizite →Supportive Merkmale: frühe Gangstörungen, motorische Unsicherheiten / Stürze, Blasenstörungen (Urgeinkontinenz), Pseudobulbärparalyse, Persönlichkeitsstörungen, affektive Symptome, Affekt-inkontinenz, andere subkortikale Defizite Die NINDS-AIREN-Kriterien spielen in erster Linie bei wissenschaftlichen Fragestellungen eine Rolle (z.B. im Rahmen von Studien bzw. in der klinischen Forschung). [Roman et al., 1993] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

MRI-Beispiele bei verschiedenen Formen der VaD
6. Diagnose und Differentialdiagnose MRI-Beispiele bei verschiedenen Formen der VaD MRI-Beispiele von Patienten mit einem Demenzsyndrom infolge sog. „strategischer Infarkte“ Weitere MRI-Beispiele von Patienten mit unterschiedl. Formen von vaskulärer Demenz (VaD) Infarkt Thalamus li. Infarkt mediotemporal li. Infarkt parieto-temporal li. Eine Demenz infolge eines umschriebenen Schlaganfalls („strategischer“ Einzelinfarkt) wurde für folgende Lokalisationen beschrieben: hinteres MCA-Gebiet der dominanten Hemisphäre (Gyrus angularis) PCA-Infarkte bds. mit Beteiligung der Mediotemporalregion mediofrontale Infarkte (ACA) Infarkte des Nucleus caudatus (v. a. links) bilaterale oder linksseitige paramediane Thalamusinfarkte Eine relativ homogene Sonderform der VaD stellt die sogenannte subkortikale ischämische vaskuläre Demenz (SIVD) dar. Sie wird heute allgemein als die häufigste Form der VaD angesehen. Klinisch fallen die Patienten v.a. durch Beeinträchtigungen der Exekutivfunktionen und der Verarbeitungsgeschwindigkeit, weniger durch mnestische Defizite auf. Eine genetische Modellerkrankung der SIVD stellt die zerebrale autosomal-dominante Arteriopathie mit subkortikalen Infarkten und Leukenzephalopathie (CADASIL) dar, die durch Mutationen des NOTCH3-Gens bedingt ist. Klinisch zeigen CADASIL-Patienten typischerweise eine Migräne mit Aura ( Lebensjahr), Schlaganfall-ähnliche Episoden, neuropsychiatrische Symptome und eine progrediente demenzielle Entwicklung. subkortikale vaskuläre Leukenzephalopathie Mikroblutungen bei Amyloidangiopathie CADASIL mit typ. bitempo- ralen T2-Hyperintensitäten [aus van Straaten et al., 2004 und Vitali et al., 2008] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Im Rahmen anderer Erkrankungen auftretende (symptomatische) Demenzen
6. Diagnose und Differentialdiagnose Im Rahmen anderer Erkrankungen auftretende (symptomatische) Demenzen Metabolisch - Toxisch Endokrine Störungen (Diabetes mellitus (Hypo/Hyper-glykämie), Hypo-/ Hyperthyreose, Hypo-/Hyperpara-thyreoidismus, M. Cushing, M. Addison, pankreatische Enzephalopathie, Hypophysenerkrankungen) Elektrolytstörungen (v.a. Hypo-/Hypernatriämie) Nierenerkrankungen (urämische Enzephalopathie, Dialysedemenz, Demenz nach Nierentransplantation und Immunsuppression) Lebererkrankungen (hepatische Enzephalopathie) Kardiopulmonale Insuffizienz & Schlafapnoe-Syndrom (chron. Hypoxie/Hyperkapnie) Hämatolog. Erkrankungen (Anämie, Hyperviskosität, Hyperkoagulibität, Polyzythämie, Hyperlidämie, etc.) Spezifische Erkrankungen (z.B. M. Wilson, Porphyrie) Alkohol (Marchiafava-Bignami-, Korsakow-, Wernicke-Syndrom) Malabsorptionssyndrome (Zöliakie, M. Crohn, etc.) Vitaminmangel (B1, B2, B12, Folsäure, Niacin, (B6), (E)) Intoxikationen (Pb, Hg, Mn, As, Tl, CO, E605, organische Lösungsmittel) Medikamente (u.a. Psychopharmaka/Antikonvulsiva; Anticholinergika; Zytostatika; andere) Spätformen von Leukodystrophien (z.B. Zeroidlipofuszinose) Aufgrund der grossen Breite an möglichen Differentialdiagnosen sind eine ausführliche und umfassende Anamneseerhebung sowie eine gründliche internistische und neurologisch-psychiatrische Untersuchung neben einer (gegebenenfalls erweiterten) Labordiagnostik und zerebralen Bildgebung fester Bestandteil einer jeden Demenzabklärung. DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Im Rahmen anderer Erkrankungen auftretende (symptomatische) Demenzen
6. Diagnose und Differentialdiagnose Im Rahmen anderer Erkrankungen auftretende (symptomatische) Demenzen Entzündlich - Infektiös Virusenzephalitiden HIV, HSV, CMV, VZV, FSME, PML, SSPE, West-Nil-Virus, Rubella Bakterielle Erkrankungen Lues, Borreliose, Tbc, M. Whipple, Listeriose, Fleckfieber Pilzerkrankungen Kryptokokkose, Candidiasis, Aspergillose Parasitäre Erkrankungen Malaria, Toxoplasmose, Zystizerkose, Echinokokkose Prionerkrankungen Creutzfeld-Jakob-Krankheit (CJD), new variant CJD Autoimmunerkrankungen Lupus, Antiphospholipid-AK, ZNS-Vaskulitis, MS, Hashimoto Paraneopl. Erkrankungen z.B. limbische Enzephalitis Trauma – Raumforderung – Andere Ursachen Normaldruckhydrozephalus Trias Demenz-Gangstörung-Inkontinenz Primäre Hirntumoren z.B. Glioblastom, ZNS-Lymphom Sekundäre Hirntumoren z.B. Metastasiertes Melanom oder Brochialkarzinom Chronische Blutungen → chronisches Subduralhämatom (SDH) Aufgrund der grossen Breite an möglichen Differentialdiagnosen sind eine ausführliche und umfassende Anamneseerhebung sowie eine gründliche internistische und neurologisch-psychiatrische Untersuchung neben einer (gegebenenfalls erweiterten) Labordiagnostik und zerebralen Bildgebung fester Bestandteil einer jeden Demenzabklärung. Wichtige psychiatrische Differentialdiagnosen Depression sog. „Pseudodemenz“; CAVE Depression auch als mögliches Symptom der Demenzerkrankung (!) Delir Bewusstseinsstörung (!); vielfältige Ursachen (!) DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Limbische Enzephalitis und CJD – 2 Beispiele für rasch verlaufende Demenzen Paraneoplastische limbische Enzephalitis Creutzfeld-Jakob-Erkrankung (CJD): A C DWI B D FLAIR Bei der paraneoplastischen limbischen Enzephalitis können die häufig assoziierten Autoantikörper mögliche Hinweise auf den zugrundeliegenden Tumor geben: z.B. anti-Hu ↔ kleinzelliges Bronchialkarzinom, anti-CV2 oder anti-CRMP5 ↔ kleinzelliges Bronchialkarzinom oder Thymom. Für die Diagnose einer wahrscheinlichen (probable) CJD sind erforderlich [WHO-Kriterien 1998]: progressive Demenz mindestens 2 der folgenden Symptome: Myoklonien visuelle oder cerebelläre Symptome pyramidale oder extrapyramidale Störungen akinetischer Mutismus und charakteristische EEG-Veränderungen (periodische Sharp- and Slow-Wave-Komplexe) oder Nachweis Protein im Liquor → bei einer Demenzdauer <2 Jahre Für die Diagnose einer möglichen (possible) CJD sind lediglich erforderlich: akinetischer Mutismus 60jährige Patientin mit bilateralen FLAIR-Hyperintensitäten im Bereich der Insula sowie des medialen (Pfeile) und inferioren temporalen Kortex . A+B: 68jähriger Patient mit charakteristischen subkortikalen und kortikalen Signalanhebungen. C+D: 76jährige CJD-Patientin mit vorwiegenden kortikalen Signalveränderungen. [aus Vitali et al., 2008] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Medikamentöse Therapie bei AD – Übersicht & Allgemeines
Demenz-Schweregradeinteilung der Zulassungsbehörden (EMEA, FDA, IQWiG, NICE): Leichte AD-Demenz: MMSE-Score Punkte Mittelschwere AD-Demenz: MMSE-Score Punkte Schwere AD-Demenz: MMSE-Score <10 Punkte Symptomatische Therapie Kausale Therapie Kernsymptome (Kognition, Alltagsfunktionen) Acetylcholinesterase-Inhibitoren NMDA-Rezeptor-Antagonisten Neuropsychiatrische Symptome (z.B. Depression, Wahn, etc.) Acetylcholinesterase-Inhibitoren NMDA-Rezeptor-Antagonisten Antidepressiva Atypische Neuroleptika Mood-Stabilizer, etc. „disease modifying“ (aktuell experimentell bzw. in Studien getestet) Aβ-beeinflussende Verfahren Tau-beeinflussende Verfahren Antioxidanzien Neuroprotektive Verfahren Antiinflammatorische Verfahren, etc. CAVE: die dargestellte Einteilung der Demenzschweregrade stellt nur eine grobe Form der Einteilung dar, da nicht alle kognitiven Domänen durch den Screening-Test MMSE erfasst werden. Sie ist v.a. bei der Alzheimer-Krankheit (AD) sinnvoll und eignet sich nicht gut zur Schweregradeinteilung bei anderen Demenzformen (z.B. der frontotemporalen Demenz). [National Collaborating Centre for Mental Health, 2007] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Zugelassene Acetylcholinesterase-Inhibitoren
7. Therapie Zugelassene Acetylcholinesterase-Inhibitoren Präparat Applikationsform Einnahme-intervall Startdosis Max. Dosis Min. wirksame Dosis Donepezil Tbl. (5mg, 10mg) Schmelztbl. (5mg, 10mg) → 1X täglich 5mg 0-0-1 10mg 5mg Galantamin Retardierte Hartkps. (8mg, 16mg, 24mg) Lösung (1ml = 4mg) → 2X täglich 8mg ret 1-0-0 4mg 1-0-1 24mg 16mg Rivastigmin Hartkps. (1.5mg, 3mg, 4.5mg, 6mg) Lösung (1ml = 2mg) Transdermales Pflaster (4.6mg/24h, 9.5mg/24h) 1.5mg 1-0-1 z.B. 1 ml 1-0-1 4.6mg/24 h 12mg 9.5mg 6mg Global werden durch Einnahme von Ache-I auch psychische und Verhaltenssymptome bei leichtgradiger bis mittelschwerer Demenz leicht positiv beeinflusst (evidenzbasiert aktuell für Donepezil und Galantamin). DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Zugelassene Acetylcholinesterase-Inhibitoren
7. Therapie Zugelassene Acetylcholinesterase-Inhibitoren Grundsätzliches zur Therapie mit Acetylcholinesterase-Inhibitoren (Ache-I): (in Anlehnung an die S3-Leitlinien „Demenzen“, DGPPN 2009) Positive Effekte auf Alltagsaktivitäten, Kognition und klinischen Gesamteindruck bei leichter bis mittelschwerer Demenz belegt Angestrebt werden sollte die höchste verträgliche Dosis. Auswahl des Präparats nach Neben- und Wechselwirkungsprofil des jeweiligen Präparats richten. Bei guter Verträglichkeit fortlaufende Einnahme möglich (bei leichter/mittelschwerer Demenz) Dosissteigerungen alle 4 Wochen. EKG baseline und nach jeder Dosissteigerung empfohlen. Absetzversuch oder Umstellung auf alternativen Ache-I erwägen, falls Nutzen-NW-Verhältnis ungünstig Aufgrund positiver Hinweise für eine Wirksamkeit von Donepezil und Galantamin bei schwerer AD → Einnahme bei bereits vorbehandelten Patienten oder auch Neubehandlung bei Patienten mit schwerer Demenz kann empfohlen werden (OFF-label) Häufigste Nebenwirkungen: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und Kopfschmerzen, v.a. bei rascher Aufdosierung (Richtlinien siehe Produktinformationen; → ev. langsamere Aufdosierung oder Einnahme mit dem Essen erwägen). Wichtigste Kontraindikationen: Sick-Sinus-Syndrom, höhergradige kardiale Reizleitungsstörungen, obstruktive Atemwegserkrankungen, Magenulzera, Blasenentleerungsstörungen und epileptische Anfälle. DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Memantine – ein nicht-kompetitiver NMDA-Rezeptor-Antagonist
7. Therapie Memantine – ein nicht-kompetitiver NMDA-Rezeptor-Antagonist Präparat Applikationsform Einnahme-intervall Start-dosis Max. Dosis (zugelassen) Min. Dosis * Memantine-HCl Tbl. (10mg, 20mg; für die Aufdosierung: 5mg, 15mg) Tropfen (1ml oder 20 Trpf. = 10mg) → 1X täglich oder 2X täglich → 2X täglich 5mg 20mg/24h (Kreatininclearance >60ml/min/1.73m2) 10mg/24h 40-0ml/min/1.73m2) * ab der Wirksamkeit belegt Memantine ist ein niedrig- bis moderat affiner nicht-kompetitiver NMDA-Rezeptor-Antagonist und inhibiert als solcher den Calcium-Einstrom in die Postsynapse, der für die sogenannte Exzitotoxizität verantwortlich gemacht wird. Neben der Blockierung der Exzitotoxizität wurden der Substanz auch alternative Wirkmechanismen zugeschrieben (z.B. Effekte auf die Tau-Phopshorylierung oder die Aβ-Aggregation). DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Memantine – ein nicht-kompetitiver NMDA-Rezeptor-Antagonist
7. Therapie Memantine – ein nicht-kompetitiver NMDA-Rezeptor-Antagonist Grundsätzliches zur Therapie mit dem NMDA-Rezeptor-Antagonisten Memantine: (in Anlehnung an die S3-Leitlinien „Demenzen“, DGPPN 2009) Zugelassen bei mittelschwerer bis schwerer Demenz Positive Effekte auf Kognition, Aktivitäten des alltäglichen Lebens (ADL), psychische und Verhaltenssymptome sowie klinischen Gesamteindruck belegt (bei mittelschwerer bis schwerer Demenz) Bei leichtgradiger AD-Demenz Wirksamkeit auf ADL nicht belegt und nur geringe Effekte auf Kognition → daher bei leichtgradiger AD-Demenz Memantine nicht zu empfehlen Add-on-Therapie mit Memantine kann bei Patienten mit schwerer Demenz und gleichzeitiger Einnahme von Donepezil erwogen werden (CAVE: OFF-label)* Keine gesicherte Evidenz für Add-on-Therapie (Memantine + Ache-I) bei leichtgradiger und mittelschwerer Demenz gegeben Dosissteigerung in wöchentlichen Abständen (5mg → 10mg → 15mg → 20mg) Häufige Nebenwirkungen: Schwindel, Kopfschmerzen, Obstipation, erhöhter RR, Schläfrigkeit, die passager sein können. Wichtige Kontraindikationen: zerebrale Anfälle, Hypertonus, Myokardinfarkte und dekompensierte Herzinsuffizienz. Bei Halluzinationen wird Anwendung von Memantine nicht empfohlen (Halluzinationen = mögliche NW von Memantine!). *Diese in der S3-Leitlinie „Demenzen“ der DGPPN 2009 formulierte Empfehlung berücksichtigt allerdings nicht die Ergebnisse einer erst kürzlich publizierten umfassenden Studie zur Wirksamkeit von Donepezil und Memantine bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Demenz [Howard et al., 2012]. In dieser zeigte sich die kombinierte Einnahme von Donepezil und Memantine der alleinigen Einnahme von Donepezil nicht überlegen [Howard et al., 2012]. DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Mögliches therapeutisches Vorgehen bei neuropsychiatrischen Symptomen
7. Therapie Mögliches therapeutisches Vorgehen bei neuropsychiatrischen Symptomen 1. Schritt: Problemevaluation (Delirium? Schmerz? Andere eruierbare Faktoren vorhanden?) Versuch der Problembehebung nicht-medikamentös (z. B. Musiktherapie, Aromatherapie, andere Therapieverfahren) nein ja Angst oder Depression vorhanden? Symptombesserung? Monitoring nein ja Wird Patient mit Ache-Inhibitoren (Ache-I) behandelt? Versuch mit SSRI nein Beginn mit Ache-I mit/ohne Memantine Symptombesserung? ja nein ja Probatorisch Beginn einer Therapie mit atypischen Neuroleptika (CAVE kardiovaskuläres Risikoprofil! Vorsicht bei Lewy-Körperchen-Demenz!) Monitoring (v. a. NW der Therapie?) Allgemeine Grundsätze zur Psychopharmakotherapie bei Demenz (in Anlehnung an die S3-Leitlinien „Demenzen“, DGPPN 2009): Generell Vermeiden von psychotroper Medikation mit anticholinerger Wirkung (CAVE: Verschlechterung der Kognition / Delir!) Nach Möglichkeit Vermeiden von sedierender Medikation (→ Negative Beeinflussung der kognitiven Defizite, Sturzgefahr!) CAVE mögliche pharmakologische Interaktionen von verschiedenen Medikamenten Spezifische Grundsätze zur Psychopharmakotherapie bei Demenz (in Anlehnung an die S3-Leitlinien „Demenzen“, DGPPN 2009): CAVE erhöhte Mortalität / erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre Ereignisse bei Antipsychotika (Patient/Vertreter aufklären; niedrigst mögliche Dosis; möglichst kurze Behandlungsdauer) Die meisten Neuroleptika (klassische + atypische) sind bei LBD und PDD kontraindiziert (Alternativen: Clozapin und Quetiapin) Einsatz von Benzodiazepinen nur in Ausnahmefällen (CAVE: Sturzgefahr, negative Effekte auf die Kognition, mögliche paradoxe Reaktion, Abhängigkeitspotential) Bei Einsatz von Antidepressiva auf Trizyklika möglichst verzichten (wegen ungünstigen NW-Profils) Bei agitiertem Verhalten / Aggressivität: möglicher Einsatz von Risperidon, Aripiprazol (OFF-label) und Carbamazepin (CAVE: Medikamenteninteraktionen) Bei schwerer psychomotorischer Unruhe und/oder psychotischer Symptomatik: (zeitlich begrenzter) Therapieversuch mit Risperidon möglich Für die medikamentöse Therapie von Schlafstörungen bei Demenz derzeit keine evidenzbasierte Empfehlungen möglich Monitoring (extrapyramidale NW, Sedation); Ausschleichversuch alle 6 Monate ja nein Symptombesserung? Versuch mit SSRI Symptombesserung? nein ja Versuch Mood-Stabilizer (z.B. Carbamazepin); Überweisung in die Gerontopsychiatrie Monitoring (v.a. NW der Therapie?) [nach Sink et al., 2005] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Nicht-medikamentöse Therapien / Psychosoziale Interventionen
Therapeutisches Verfahren Beschreibung Kognitive Verfahren kognitives Training kognitive Stimulation kognitive Rehabilitation Realitätsorientierung * Reminiszenz/ autobiografische Arbeit * → insbesondere bei leichter bis mittelschwerer Demenz sinnvoll Übungen kognitiver Funktionen Anregung kognitiver Tätigkeit (Gedächtnistraining) Kombination von kognitiver Stimulation und Training Förderung der zeitl./örtl. Orientierung durch Hilfen/Hinweise Aktivierung autobiografischer (v.a. positiver) Gedächtnisinhalte Ergotherapie Individuell angepasste Massnahmen zur Förderung von Alltagsfunktionen (ADL) sowie der Handlungsfähigkeit Körperliche Aktivität Förderung von Balance und Beweglichkeit, möglicherweise ADL Künstlerische Therapieverfahren Musiktherapie Kunsttherapie Tanztherapie Effekte bei psychischen und Verhaltenssymptomen Förderung non-verbaler Ausdrucksmöglichkeiten Bei Einschränkungen der sprachlichen Kommunikation möglicherweise ressourcenstärkender Effekt Sensorische Verfahren Aromatherapie Snoezelen/ multisensorische Verfahren Massagen/ körperliche Berührung Lichttherapie → insbesondere bei mittelschwerer bis schwerer Demenz sinnvoll Einsatz von Geruchsstoffen, z.B. bei agitiertem Verhalten Multisensorische beruhigende Stimuli, Entspannungsverfahren Einsatz zur Entspannung / als Kommunikationsmittel Unsichere Effekte auf Schlaf-Wach-Rhythmus u. neuropsych. Symptome Angehörigenbasierte Verfahren Angehörigentraining im Umgang mit Krankheit und assoziierten psych. Symptomen (Stressbewältigung, Verhaltensmanagement) Nicht-medikamentöse Therapieverfahren/psychosoziale Interventionen stellen einen zentralen Bestandteil der Betreuung von Demenzkranken und ihren Angehörigen dar, auch wenn die Evidenzlage dieser Therapien im Vergleich zu den pharmakotherapeutischen Ansätzen (aktuell) nur begrenzt beurteilbar ist (z.B. aufgrund der Heterogenität der in den verschiedenen Studien zum Einsatz gekommenen Verfahren, methodischen Mängeln/Schwierigkeiten, etc.). * in allen Krankheitsstadien sinnvoll [in Anlehnung an die S3-Leitlinien „Demenzen“, DGPPN 2009] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Zukunftsstrategien – Auswahl möglicher neuer Therapieansätze
Beispiele Modulation von Neurotransmittern (neben Ache-I und NMDA-Antagonisten) MAO-Hemmer AMPA-Rezeptor-Modulatoren Muskarinerge und nikotinerge Agonisten Beeinflussung der Amyloid-Produktion β-Sekretase-Inhibitoren γ-Sekretase-Inhibitoren & γ-Sekretase-Modulatoren (sog. GSM) Beeinflussung der Amyloid-Aggregation Diverse Peptid-basierte aggregationshemmende Wirkstoffe Nicht-Peptid-basierte aggregationshemmende Wirkstoffe Beeinflussung der Amyloid-Clearance / Beeinflussung des Amyloid-Abbaus Aktive Immunisierung gegen Aβ Passive Immunisierung: IVIG, Anti-Aβ-Antikörper (gerichtet gegen Aβ-C-Terminus, Aβ-N-Terminus, konformationsspezifisch (z. B. Oligomer-spezifische Antikörper), etc.) Beeinflussung der Tau-Pathologie Tau-Aggregation beeinflussende Wirkstoffe Tau-Phosphorylierung beeinflussende Wirkstoffe (z.B. Kinase- Inhibitoren) Anti-Tau/Anti-pTau-Antikörper Antiinflammatorische Strategien Diverse nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID) / COX-Hemmer Antioxidative Strategien Vitamine C & E; MAO-B-Hemmer (Selegilin) Lipidsenkende Strategien HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren Neurotrophe Verfahren / Neuroregenerative Verfahren z.B. Nervenwachstumsfaktor (NGF) Die obige Übersicht gibt nur eine Auswahl wichtiger bzw. aussichtsreicher neuer Therapieansätze bei AD wider. Die Therapie der Zukunft könnte möglicherweise auch in einer Kombination verschiedener Therapieverfahren liegen (z.B. Beeinflussung sowohl der Amyloid- als auch der Tau-Pathologie). DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Entwicklungsstand ausgewählter Therapieverfahren bei AD (2010)
Mit Spannung werden in den kommenden Jahren die Ergebnisse der derzeit laufenden „disease-modifying“-Therapiestudien erwartet. Die bisher veröffentlichten Resultate insbesondere zu den Amyloid-gerichteten Therapiestrategien waren allerdings in ihrer Bilanz eher ernüchternd. Zwei grosse Phase-3-Studien zum g-Sekretase-Inhibitor Semagacestat verliefen negativ ( releasedetail.cfm?releaseid = ). Und auch die passive Immunisierung mit monoklonalen Anti-A-Antikörpern zeigte bisher noch nicht den erhofften Durchbruch. Allerdings wurden für den monoklonalen Antikörper Solanezumab positive Effekte auf die Kognition bei Patienten mit leichtgradiger Demenz berichtet, was darauf hindeuten könnte, dass diese Therapieform v.a. in Frühstadien der Alzheimer-Erkrankung wirksam ist ( [Grafik aus Mangialasche et al., 2010] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Mediane Überlebenszeit bei AD in Abhängigkeit vom Alter
8. Prognose Mediane Überlebenszeit bei AD in Abhängigkeit vom Alter Altersabhängige mediane Überlebenszeit bei AD-Patienten versus Gesamtbevölkerung Männer Frauen Alter (Jahre) AD ULT* 60 9.3 20.0 10.6 24.1 65 7.8 16.1 8.9 19.8 70 6.5 12.5 7.5 15.6 75 5.5 9.4 6.3 11.9 80 4.6 6.7 5.2 8.6 85 3.8 4.7 4.4 5.9 90 3.2 3.3 3.7 4.1 95 2.7 3.1 2.8 Die mediane Überlebenszeit bei AD hängt stark vom Alter ab, in dem bei den Patienten die Krankheit diagnostiziert wird. Patienten, bei denen die Krankheit im Alter von Jahren diagnostiziert wird, können z.B. mit einer medianen Lebenszeit von 7 bis zu 10 Jahren rechnen, während diese bei späterer Diagnose drastisch absinkt. * ULT = Zahlen aus US life table 1998 [aus Brookmeyer et al., 2002] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Häufige Todesursachen bei AD
8. Prognose Häufige Todesursachen bei AD Spezifische Todesursachen AD (n=236) Nicht dement (n=546) p-Wert Demenzspezifisch 12.3% 0.4% <.001 Schlaganfall 9.3% 10.4% .63 Sepsis 5.1% 5.0% .93 Dehydratation 3.0% 0% .001 Pneumonie 6.4% .006 Dekubitus 0.8% .09 Herzstillstand 16.5% 15.9% .84 Todesursache nach Kategorien Andere Hirnerkrankung 5.5% 1.7% .003 Respiratorisch 22.5% 16.9% .06 Kardiovaskulär 47.5% 50.4% .73 Gastrointestinal 4.7% .78 Urogenital 6.8% .51 Krebserkrankung 26.2% Unbekannt/„natürlich“ 2.1% 1.8% .79 Andere 10.2% 10.6% .85 Im Rahmen der prospektiven epidemiologischen Studie von Ganguli et al., 2005 wurden Patienten im Alter von ≥65 Jahren eingeschlossen („community-based“-Kohorte) und über 15 Jahre verfolgt. So konnten die links dargestellten AD-charakteristischen („disease-attributable“) Mortalitätsraten herausgearbeitet werden. Die rechts dargestellte Grafik zeigt die kumulative Mortalität und Inzidenz von häufigen Todesursachen bei AD wie Pneumonie, Fieberepisoden und Essproblemen in einem Kollektiv von Pflegeheiminsassen mit fortgeschrittener AD-Demenz (Altersmedian: 66 Jahre; Mediane Krankheitsdauer: 6 Jahre). Tage nach Baseline Kumulative Mortalität und Inzidenz von Pneumonien, febrilen Episoden und Essproblemen bei fortgeschrittener Demenz. [Mitchell et al., 2009] [Ganguli et al., 2005] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

8. Prognose Das kognitive Ausgangsniveau hat massgeblichen Einfluss auf das Überleben * * DRS = Dementia Rating Scale → kognitive Beeinträchtigung korreliert mit steigendem DRS-Score Bei der prospektiven Beobachtungsstudie von Larson et al. aus dem Jahr 2004, aus der die beiden obigen Grafiken stammen, konnten neben kognitiven und funktionellen Einschränkungen folgende weitere Einflussfaktoren herausgearbeitet werden, die zu einem signifikant verkürzten Überleben von AD-Patienten beitrugen: Anamnese mit Stürzen, frontale Enthemmungszeichen bei der klinischen Untersuchung und Gangstörungen. [Larson et al., 2004] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Zukunft in der AD-Diagnostik – zunehmender Stellenwert von Biomarkern
9. Ausblick Zukunft in der AD-Diagnostik – zunehmender Stellenwert von Biomarkern Biomarker Veränderung bei AD Amyloid β42 (Liquor) ↓ Gesamt-Tau/p-Tau (Liquor) ↑ Amyloid-PET (PIB) Hirn positiv (vgl. Slide 49) FDG-PET Hirn spez. Minderanreicherungen (vgl. Slide 48) MRI Schädel mediotemporale Atrophie (vgl. Slide 47) Biomarker bei AD – postulierter Verlauf: Die derzeit am weitesten verbreiteten (v.a. im Rahmen klinischer Studien eingesetzten) Biomarker bei AD werden in zwei Gruppen unterteilt: Liquor-Biomarker (Aβ42 und Gesamt-Tau/phospho-Tau) Imaging-Marker (MRI Schädel (Volumetrie), FDG-PET, Amyloid-PET) An dieser Stelle soll kurz näher auf die Liquor-Biomarker eingegangen werden (aktuelle Übersichtsarbeit hierzu: Blennow et al., 2010): Aβ42 im Liquor stellt einen Marker des Amyloid-/amyloidogenen APP-Stoffwechsels dar. Es ist bei der AD bzw. prodromalen AD (z. B. im MCI-Stadium) signifikant reduziert. Diese Reduktion von Aβ42 im Liquor wird in Zusammenhang mit “zentralen” Ablagerungen von Aβ42 im Gehirn der Patienten in Form von Plaques gebracht. Das Gesamt-Tau im Liquor ist ebenfalls sowohl bei der klinischen AD als auch bei der prodromalen AD signifikant erhöht. Es ist Ausdruck des stattgehabten axonalen (neuronalen) Schadens und damit ein unspezifischer Marker. So finden sich erhöhte Gesamt-Tau-Werte im Liquor u.a. beim Schlaganfall, bei Enzephalitiden oder z.B. auch bei der Creutzfeld-Jakob-Erkrankung (bei Letzterer werden typischerweise sehr hohe Werte erreicht bei vergleichsweise normalen phospho-Tau-Spiegeln). Für die AD wesentlich spezifischer als Gesamt-Tau ist das Phospho-Tau (pTau231 oder pTau181) im Liquor. pTau231 oder pTau181 korrelieren sehr gut miteinander und eignen sich beide in etwa gleichermassen gut zur Diagnostik. Die charakteristischen Veränderungen der drei kombinierten Liquor-Marker bei AD (Aβ42, Gesamt-Tau und phospho-Tau) werden auch als „AD signature“ im Liquor bezeichnet. Diese „AD signature“ hat eine hohen prädiktiven Wert (in manchen Studien über 95%!) bei der Diagnose einer prodromalen AD (in MCI-Kollektiven). [aus Petersen et al., 2009] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

9. Ausblick Die Biomarker werden in Zukunft eine wichtige Rolle bei der Diagnosestellung spielen Revidierte wissenschaftliche Diagnosekriterien nach Dubois Diagnose AD Gedächtnisdefizite in spezifischen Tests Positive Biomarker Zusätzliche erforderliche Kriterien Typische AD Ja Erforderlich Keine Atypische AD Nicht erforderlich Spezifische Klinik Prodromale AD Demenz liegt nicht vor AD-Demenz Demenz liegt vor Mixed AD Evidenz für weitere Demenzursachen Präklinische AD Asymptomatische „at risk for AD“ Präsymptomatische AD Nein Nicht vorhanden Keine AD-Symptome Keine AD-Symptome + monogene AD Mutation Mild Cognitive Impairment (MCI) Keine Symptome oder Keine AD-spezifischen Biomarker Die kürzlich publizierten wissenschaftlichen Diagnose-Kriterien nach Dubois [Dubois et al., 2010] tragen den neuen Erkenntnissen aus der Biomarker-Forschung Rechnung. Kernstück der neuen Terminologie stellt die Tatsache dar, dass die Diagnose einer Alzheimer-Krankheit (z.B. “prodromale oder präklinische AD”) in Zukunft auch ohne formales Vorliegen einer Demenz (nach ICD-10- oder DSM-IV-Kriterien) gestellt werden kann, wenn die entsprechenden Biomarker für die Diagnose einer “AD” wegweisend sind. Ähnliche Überlegungen flossen auch in die aktuellen vom National Institute on Aging (NIA) und der Alzheimer’s Association der USA vorgeschlagenen erweiterten Konsensuskriterien (sog. NIA/AA-Kriterien) ein. Diese sehen neben dem Demenzsyndrom auch ein präklinisches, lediglich auf Biomarkern begründetes (klinisch asymptomatisches) sowie ein Mild-Cognitive-Impairment-(“nicht dementes”) Stadium der Alzheimer-Erkrankung (“MCI due to Alzheimer’s disease”) vor [McKhann et al., 2011; Albert et al., 2011; Sperling et al., 2011]. Weder zu den Dubois- noch zu den NIA/AA-Kriterien liegen aktuell empirische Daten zur diagnostischen Effizienz vor. Es ist jedoch davon auszugehen, dass diese neuen pathobiochemisch orientierten Kriterien in die finalen DSM-V- und ICD-11-Kriterien einfliessen werden. [nach Dubois et al., 2010] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

9. Ausblick Zukunft der kausalen AD-Therapie – Beginn bereits im präsymptomatischen Stadium? Aktueller Zeitpunkt des Therapiebeginns in den klinischen Studien Wahrscheinlich sinnvoller Zeitpunkt des Beginns einer kausalen Therapie in künftigen Therapiestudien Die hoch gesteckten Ziele im Zusammenhang mit dem klinischen Einsatz sogenannter „disease modifying“ (kausaler) Therapieansätze bei der AD (und hier insbesondere den Amyloid-reduzierenden Verfahren wie der Aβ-Immuntherapie) wurden bis zum heutigen Tage leider (noch) nicht erfüllt. Besonderes Aufsehen erregte eine neuropathologische Studie aus dem Jahr 2008 [Holmes et al., 2008], in der Gehirne von Patienten aus der ersten Aβ-gerichteten (aktiven) klinischen Immunisierungsstudie („AN1792“) post mortem analysiert wurden. Hierbei konnte gezeigt werden, dass die Immuntherapie bei den meisten immunisierten Patienten sehr wohl zu einer signifikanten (z.T. nahezu vollständigen) Reduktion der Amyloidpathologie geführt hatte. Nichtsdestotrotz war der klinische Verlauf dieser Patienten bis zu ihrem Tod progredient, und die meisten von ihnen starben an einer weit fortgeschrittenen Demenz. Obwohl diese Studie auf den ersten Blick die ursächliche Bedeutung von Aβ und die Amyloid-Kaskaden-Hypothese per se zunächst in Frage zu stellen schien, werden ihre Resultate von den meisten führenden Wissenschaftlern im Feld jedoch differenziert beurteilt. In zunehmendem Masse überwiegt die Ansicht, dass der Einsatz von sogenannten kausalen Therapien in den meisten klinischen Studien sehr wahrscheinlich (deutlich) zu spät kommt. Hierbei werden die neuen Therapieverfahren in der Regel in Patientenkollektiven mit leichtgradiger bis mittelschwerer Demenz getestet. Unsere bisherigen Erkenntnisse aus der Neuropathologie und der Biomarker-Forschung legen jedoch nahe, dass zu diesem Zeitpunkt der Neurodegenerationsprozess bereits weit fortgeschritten ist. Für das künftige Design solcher klinischer Studien fordern daher immer mehr namhafte Wissenschaftler, dass die neuen kausalen Therapieverfahren im prodromalen Stadium der Alzheimer-Erkrankung (MCI), möglicherweise jedoch noch früher (im sogenannten präsymptomatischen Stadium), zur Anwendung kommen sollen [Aisen et al., 2011]. Wie effektiv ein kausales Therapieverfahren letztendlich ist, könnte dann z.B. anhand der etablierten Biomarker beurteilt werden [Aisen et al., 2011]. [Grafiken aus Aisen et al., 2011] DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Referenzen/1 10. Referenzen DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ
American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders (4th ed.). Washington, DC Aisen PS, Andrieu S, Sampaio C, Carrillo M, Khachaturian ZS, Dubois B, Feldman HH, Petersen RC, Siemers E, Doody RS, Hendrix SB, Grundman M, Schneider LS, Schindler RJ, Salmon E, Potter WZ, Thomas RG, Salmon D, Donohue M, Bednar MM, Touchon J, Vellas B. Report of the task force on designing clinical trials in early (predementia) AD. Neurology Jan 18;76(3): Albert MS, DeKosky ST, Dickson D, Dubois B, Feldman HH, Fox NC, Gamst A, Holtzman DM, Jagust WJ, Petersen RC, Snyder PJ, Carrillo MC, Thies B, Phelps CH. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement May;7(3): Alzheimer‘s Disease & Frontotemporal Dementia Mutation Database: Homepage Apostolova LG, Dutton RA, Dinov ID, Hayashi KM, Toga AW, Cummings JL, Thompson PM. Conversion of mild cognitive impairment to Alzheimer disease predicted by hippocampal atrophy maps. Arch Neurol May;63(5): Blennow K, Hampel H, Weiner M & Zetterberg H. Cerebrospinal fluid and plasma biomarkers in Alzheimer disease. Nat Rev Neurol Mar;6(3): Brookmeyer R, Corrada MM, Curriero FC, Kawas C. Survival following a diagnosis of Alzheimer‘s disease. Arch Neurol Nov;59(11): Brunden KR, Trojanowski JQ, Lee VM. Advances in tau-focused drug discovery for Alzheimer‘s disease and related tauopathies. Nat Rev Drug Discov Oct;8(10): Cairns NJ, Bigio EH, Mackenzie IR, Neumann M, Lee VM, Hatanpaa KJ, White CL 3rd, Schneider JA, Grinberg LT, Halliday G, Duyckaerts C, Lowe JS, Holm IE, Tolnay M, Okamoto K, Yokoo H, Murayama S, Woulfe J, Munoz DG, Dickson DW, Ince PG, Trojanowski JQ, Mann DM; Consortium for Frontotemporal Lobar Degeneration. Neuropathologic diagnostic and nosologic criteria for frontotemporal lobar degeneration: consensus of the Consortium for Frontotemporal Lobar Degeneration. Acta Neuropathol Jul;114(1):5-22. Clarfield AM. The decreasing prevalence of reversible dementias: an updated meta-analysis. Arch Intern Med Oct 13;163(18): Dahm R. Alzheimer‘s discovery. Curr Biol Nov;16(21):R Danek A, Diehl-Schmid J, Grimmer T, Laws SM, Neumann M, Perneczky R, Riemenschneider M, Kurz A, Förstl H. Frontotemporal Lobar Degeneration Part 1: Diagnosis and Treatment. Fortschr Neurol Psychiatr 2009; 77(3): DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Dubois B, Feldman HH, Jacova C, Cummings JL, Dekosky ST, Barberger-Gateau P, Delacourte A, Frisoni G, Fox NC, Galasko D, Gauthier S, Hampel H, Jicha GA, Meguro K, O'Brien J, Pasquier F, Robert P, Rossor M, Salloway S, Sarazin M, de Souza LC, Stern Y, Visser PJ, Scheltens P. Revising the definition of Alzheimer‘s disease: a new lexikon. Lancet Neurol Nov;9: Engler H, Forsberg A, Almkvist O, Blomquist G, Larsson E, Savitcheva I, Wall A, Ringheim A, Långström B, Nordberg A. Two-year follow-up of amyloid deposition in patients with Alzheimer's disease. Brain Nov;129(Pt 11): Feldman HH, Woodward M. The staging and assessment of moderate to severe Alzheimer disease. Neurology September 65(6) suppl 3 S10-S17. Finder VH, Glockshuber R. Amyloid-beta aggregation. Neurodegener Dis. 2007;4(1): Fodero-Tavoletti MT, Okamura N, Furumoto S, Mulligan RS, Connor AR, McLean CA, Cao D, Rigopoulos A, Cartwright GA, O'Keefe G, Gong S, Adlard PA, Barnham KJ, Rowe CC, Masters CL, Kudo Y, Cappai R, Yanai K, Villemagne VL. 18F-THK523: a novel in vivo tau imaging ligand for Alzheimer's disease. Brain Apr;134(Pt 4): Forlenza OV, Diniz BS,Gattaz WF. Diagnosis and biomarkers of predementia in Alzheimer's disease. BMC Med Dec 22;8:89. Forsberg A, Engler H, Almkvist O, Blomquist G, Hagman G, Wall A, Ringheim A, Långström B, Nordberg A. PET imaging of amyloid deposition in patients with mild cognitive impairment. Neurobiol Aging Oct;29(10): Frisoni GB, Lorenzi M, Caroli A, Kemppainen N, Någren K, Rinne JO. In vivo mapping of amyloid toxicity in Alzheimer disease. Neurology Apr 28;72(17): Ganguli M, Dodge HH, Shen C, Pandav RS, DeKosky ST. Alzheimer disease and mortality: a 15-year epidemiological study. Arch Neurol May;62(5): Gauthier S, Feldman H, Hecker J, Vellas B, Emir B, Subbiah P; Donepezil MSAD Study Investigators' Group. Functional, cognitive and behavioral effects of donepezil in patients with moderate Alzheimer's disease. Curr Med Res Opin. 2002;18(6): Guerreiro R, Wojtas A, Bras J, Carrasquillo M, Rogaeva E, Majounie E, Cruchaga C, Sassi C, Kauwe JS, Younkin S, Hazrati L, Collinge J, Pocock J, Lashley T, Williams J, Lambert JC, Amouyel P, Goate A, Rademakers R, Morgan K, Powell J, St George-Hyslop P, Singleton A, Hardy J; the Alzheimer Genetic Analysis Group. TREM2 Variants in Alzheimer's Disease. N Engl J Med Nov 14. Epub ahead of print. Hollingworth P, Harold D, Sims R, Gerrish A, Lambert JC, Carrasquillo MM, Abraham R, Hamshere ML, Pahwa JS, Moskvina V, Dowzell K, Jones N, Stretton A, Thomas C, Richards A, Ivanov D, Widdowson C, DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Chapman J, Lovestone S, Powell J, Proitsi P, Lupton MK, Brayne C, Rubinsztein DC, Gill M, Lawlor B, Lynch A, Brown KS, Passmore PA, Craig D, McGuinness B, Todd S, Holmes C, Mann D, Smith AD, Beaumont H, Warden D, Wilcock G, Love S, Kehoe PG, Hooper NM, Vardy ER, Hardy J, Mead S, Fox NC, Rossor M, Collinge J, Maier W, Jessen F, Rüther E, Schürmann B, Heun R, Kölsch H, van den Bussche H, Heuser I, Kornhuber J, Wiltfang J, Dichgans M, Frölich L, Hampel H, Gallacher J, Hüll M, Rujescu D, Giegling I, Goate AM, Kauwe JS, Cruchaga C, Nowotny P, Morris JC, Mayo K, Sleegers K, Bettens K, Engelborghs S, De Deyn PP, Van Broeckhoven C, Livingston G, Bass NJ, Gurling H, McQuillin A, Gwilliam R, Deloukas P, Al-Chalabi A, Shaw CE, Tsolaki M, Singleton AB, Guerreiro R, Mühleisen TW, Nöthen MM, Moebus S, Jöckel KH, Klopp N, Wichmann HE, Pankratz VS, Sando SB, Aasly JO, Barcikowska M, Wszolek ZK, Dickson DW, Graff-Radford NR, Petersen RC; the Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, van Duijn CM, Breteler MM, Ikram MA, Destefano AL, Fitzpatrick AL, Lopez O, Launer LJ, Seshadri S; CHARGE consortium, Berr C, Campion D, Epelbaum J, Dartigues JF, Tzourio C, Alpérovitch A, Lathrop M; EADI1 consortium, Feulner TM, Friedrich P, Riehle C, Krawczak M, Schreiber S, Mayhaus M, Nicolhaus S, Wagenpfeil S, Steinberg S, Stefansson H, Stefansson K, Snædal J, Björnsson S, Jonsson PV, Chouraki V, Genier-Boley B, Hiltunen M, Soininen H, Combarros O, Zelenika D, Delepine M, Bullido MJ, Pasquier F, Mateo I, Frank-Garcia A, Porcellini E, Hanon O, Coto E, Alvarez V, Bosco P, Siciliano G, Mancuso M, Panza F, Solfrizzi V, Nacmias B, Sorbi S, Bossù P, Piccardi P, Arosio B, Annoni G, Seripa D, Pilotto A, Scarpini E, Galimberti D, Brice A, Hannequin D, Licastro F, Jones L, Holmans PA, Jonsson T, Riemenschneider M, Morgan K, Younkin SG, Owen MJ, O'Donovan M, Amouyel P, Williams J. Common variants at ABCA7, MS4A6A/MS4A4E, EPHA1, CD33 and CD2AP are associated with Alzheimer's disease. Nat Genet Apr 3. [Epub ahead of print] Holmes C, Boche D, Wilkinson D, Yadegarfar G, Hopkins V, Bayer A, Jones RW, Bullock R, Love S, Neal JW, Zotova E, Nicoll JA. Long-term effects of Abeta42 immunisation in Alzheimer's disease: follow-up of a randomised, placebo-controlled phase I trial. Lancet Jul 19;372(9634): Howard R, McShane R, Lindesay J, Ritchie C, Baldwin A, Barber R, Burns A, Dening T, Findlay D, Holmes C, Hughes A, Jacoby R, Jones R, Jones R, McKeith I, Macharouthu A, O'Brien J, Passmore P, Sheehan B, Juszczak E, Katona C, Hills R, Knapp M, Ballard C, Brown R, Banerjee S, Onions C, Griffin M, Adams J, Gray R, Johnson T, Bentham P, Phillips P. Donepezil and memantine for moderate-to-severe Alzheimer's disease. N Engl J Med Mar 8;366(10): DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Hughes CP, Berg L, Danziger WL, Coben LA, Martin RL. A new clinical scale for the staging of dementia. Br J Psychiatry Jun;140: Jahn T. Neuropsychologie der Demenz. In Lauterbacher S, Gauggel S, Hrsg. Neuropsychologie psychischer Störungen. Berlin: Springer Jonsson T, Stefansson H, Ph D SS, Jonsdottir I, Jonsson PV, Snaedal J, Bjornsson S, Huttenlocher J, Levey AI, Lah JJ, Rujescu D, Hampel H, Giegling I, Andreassen OA, Engedal K, Ulstein I, Djurovic S, Ibrahim-Verbaas C, Hofman A, Ikram MA, van Duijn CM, Thorsteinsdottir U, Kong A, Stefansson K. Variant of TREM2 Associated with the Risk of Alzheimer's Disease. N Engl J Med Nov 14. Epub ahead of print. Katz S., Down, T.D., Cash, H.R. et al. Progress in the Development of the Index of ADL. Gerontologist : Klunk WE, Engler H, Nordberg A, Wang Y, Blomqvist G, Holt DP, Bergström M, Savitcheva I, Huang GF, Estrada S, Ausén B, Debnath ML, Barletta J, Price JC, Sandell J, Lopresti BJ, Wall A, Koivisto P, Antoni G, Mathis CA, Långström B. Imaging brain amyloid in Alzheimer's disease with Pittsburgh Compound-B. Ann Neurol Mar;55(3): Koedam EL, Lehmann M, van der Flier WM, Scheltens P, Pijnenburg YA, Fox N, Barkhof F, Wattjes MP. Visual assessment of posterior atrophy development of a MRI rating scale. Eur Radiol Dec;21(12): Larson EB, Shadlen MF, Wang L, McCormick WC, Bowen JD, Teri L, Kukull WA. Survival after initial diagnosis of Alzheimer disease. Ann Intern Med Apr 6;140(7): Lawton, M.P., & Brody, E.M. Assessment of older people: Self-maintaining and instrumental activities of daily living. The Gerontologist (3), Lukas A, Nikolaus T. Driving ability and dementia. Z Gerontol Geriatr Jun;42(3): Mackenzie IR, Neumann M, Bigio EH, Cairns NJ, Alafuzoff I, Kril J, Kovacs GG, Ghetti B, Halliday G, Holm IE, Ince PG, Kamphorst W, Revesz T, Rozemuller AJ, Kumar-Singh S, Akiyama H, Baborie A, Spina S, Dickson DW, Trojanowski JQ, Mann DM. Nomenclature and nosology for neuropathologic subtypes of frontotemporal lobar degeneration: an update. Acta Neuropathol Jan;119(1):1-4. Mangialasche F, Solomon A, Winblad B, Mecocci P, Kivipelto M. Alzheimer‘s disease: clinical trials and drug development. Lancet Neurol Jul;9(7): Mega MS, Cummings JL, Fiorello T, Gornbein J. The spectrum of behavioral changes in Alzheimer‘s disease. Neurology Jan;46(1):130-5. DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, Hyman BT, Jack CR Jr, Kawas CH, Klunk WE, Koroshetz WJ, Manly JJ, Mayeux R, Mohs RC, Morris JC, Rossor MN, Scheltens P, Carrillo MC, Thies B, Weintraub S, Phelps CH. The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement May;7(3): McKeith IG, Dickson DW, Lowe J, Emre M, O'Brien JT, Feldman H, Cummings J, Duda JE, Lippa C, Perry EK, Aarsland D, Arai H, Ballard CG, Boeve B, Burn DJ, Costa D, Del Ser T, Dubois B, Galasko D, Gauthier S, Goetz CG, Gomez-Tortosa E, Halliday G, Hansen LA, Hardy J, Iwatsubo T, Kalaria RN, Kaufer D, Kenny RA, Korczyn A, Kosaka K, Lee VM, Lees A, Litvan I, Londos E, Lopez OL, Minoshima S, Mizuno Y, Molina JA, Mukaetova-Ladinska EB, Pasquier F, Perry RH, Schulz JB, Trojanowski JQ, Yamada M; Consortium on DLB. Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: third report of the DLB Consortium. Neurology Dec 27;65(12): McKeith I, Mintzer J, Aarsland D, Burn D, Chiu H, Cohen-Mansfield J, Dickson D, Dubois B, Duda JE, Feldman H, Gauthier S, Halliday G, Lawlor B, Lippa C, Lopez OL, Carlos Machado J, O'Brien J, Playfer J, Reid W; International Psychogeriatric Association Expert Meeting on DLB. Dementia with Lewy bodies. Lancet Neurol Jan;3(1):19-28. McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM: Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease. Neurology 1984; 34: Mitchell SL, Teno JM, Kiely DK, Shaffer ML, Jones RN, Prigerson HG, Volicer L, Givens JL, Hamel MB. The clinical course of advanced dementia. N Engl J Med Oct 15;361(16): Morris JC, Heyman A, Mohs RC, Hughes JP, van Belle G, Fillenbaum G, Mellits ED, Clark C. The Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease (CERAD). Part I. Clinical and neuropsychological assessment of Alzheimer's disease. Neurology Sep;39(9): Müller U, Winter P, Graeber MB. A presenilin 1 mutation in the first case of Alzheimer’s disease. Lancet Neurol Dec 13. Epub ahead of print. Naj AC, Jun G, Beecham GW, Wang LS, Vardarajan BN, Buros J, Gallins PJ, Buxbaum JD, Jarvik GP, Crane PK, Larson EB, Bird TD, Boeve BF, Graff-Radford NR, De Jager PL, Evans D, Schneider JA, Carrasquillo MM, Ertekin-Taner N, Younkin SG, Cruchaga C, Kauwe JS, Nowotny P, Kramer P, Hardy J, Huentelman MJ, Myers AJ, Barmada MM, Demirci FY, Baldwin CT, Green RC, Rogaeva E, George-Hyslop PS, DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Arnold SE, Barber R, Beach T, Bigio EH, Bowen JD, Boxer A, Burke JR, Cairns NJ, Carlson CS, Carney RM, Carroll SL, Chui HC, Clark DG, Corneveaux J, Cotman CW, Cummings JL, Decarli C, Dekosky ST, Diaz-Arrastia R, Dick M, Dickson DW, Ellis WG, Faber KM, Fallon KB, Farlow MR, Ferris S, Frosch MP, Galasko DR, Ganguli M, Gearing M, Geschwind DH, Ghetti B, Gilbert JR, Gilman S, Giordani B, Glass JD, Growdon JH, Hamilton RL, Harrell LE, Head E, Honig LS, Hulette CM, Hyman BT, Jicha GA, Jin LW, Johnson N, Karlawish J, Karydas A, Kaye JA, Kim R, Koo EH, Kowall NW, Lah JJ, Levey AI, Lieberman AP, Lopez OL, Mack WJ, Marson DC, Martiniuk F, Mash DC, Masliah E, McCormick WC, McCurry SM, McDavid AN, McKee AC, Mesulam M, Miller BL, Miller CA, Miller JW, Parisi JE, Perl DP, Peskind E, Petersen RC, Poon WW, Quinn JF, Rajbhandary RA, Raskind M, Reisberg B, Ringman JM, Roberson ED, Rosenberg RN, Sano M, Schneider LS, Seeley W, Shelanski ML, Slifer MA, Smith CD, Sonnen JA, Spina S, Stern RA, Tanzi RE, Trojanowski JQ, Troncoso JC, Van Deerlin VM, Vinters HV, Vonsattel JP, Weintraub S, Welsh-Bohmer KA, Williamson J, Woltjer RL, Cantwell LB, Dombroski BA, Beekly D, Lunetta KL, Martin ER, Kamboh MI, Saykin AJ, Reiman EM, Bennett DA, Morris JC, Montine TJ, Goate AM, Blacker D, Tsuang DW, Hakonarson H, Kukull WA, Foroud TM, Haines JL, Mayeux R, Pericak-Vance MA, Farrer LA, Schellenberg GD. Common variants at MS4A4/MS4A6E, CD2AP, CD33 and EPHA1 are associated with late-onset Alzheimer's disease. Nat Genet Apr 3. [Epub ahead of print]. National Collaborating Centre for Mental Health (commissioned by the Socail Care Institute for Excellence and the National Institute for Health and Clinical Experience): Dementia. A NICE-SCIE Guideline on supporting people with dementia and their carers in health and social care. National clinical practice guideline, number 42. London, The British Psychological Society and Gaskell National Institute for Health and Clinical Excellence Dementia A NICE-SCIE Guideline on supporting people with dementia and their carers in health and social care. Vol National Clinical Practice Guideline Number 42. Great Britian: Alden Press. Neary D, Snowden JS, Gustafson L, Passant U, Stuss D, Black S, Freedman M, Kertesz A, Robert PH, Albert M, Boone K, Miller BL, Cummings J, Benson DF. Frontotemporal lobar degeneration: a consensus on clinical diagnostic criteria. Neurology Dec;51(6): Nelson PT, Braak H, Markesbery WR. Neuropathology and cognitive impairment in Alzheimer‘s disease: a complex but coherent relationship. J Neuropathol Exp Neurol Jan;68(1):1-14. DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Ng S, Villemagne VL, Berlangieri S, Lee ST, Cherk M, Gong SJ, Ackermann U, Saunder T, Tochon-Danguy H, Jones G, Smith C, O'Keefe G, Masters CL, Rowe CC. Visual assessment versus quantitative assessment of 11C-PIB PET and 18F-FDG PET for detection of Alzheimer's disease. J Nucl Med Apr;48(4): Petersen RC, Smith GE, Waring SC, Ivnik RJ, Tangalos EG, Kokmen E. Mild cognitive impairment: clinical presentation and outcome. Arch Neurol Mar;56: Petersen RC. Mild cognitive impairment as a diagnostic entity. J Intern Med Sep;256(3): Petersen RC, Roberts RO, Knopman DS, Boeve BF, Geda YE, Ivnik RJ, Smith GE, Jack CR Jr. Mild cognitive impairment: ten years later. Arch Neurol Dec;66(12): Review. Price JC, Klunk WE, Lopresti BJ, Lu X, Hoge JA, Ziolko SK, Holt DP, Meltzer CC, DeKosky ST, Mathis CA. Kinetic modeling of amyloid binding in humans using PET imaging and Pittsburgh Compound-B. J Cereb Blood Flow Metab Nov;25(11): Reitz C, Brayne C, Mayeux R; Medscape. Epidemiology of Alzheimer disease. Nat Rev Neurol Mar;7(3): Román GC, Tatemichi TK, Erkinjuntti T, Cummings JL, Masdeu JC, Garcia JH, Amaducci L, Orgogozo JM, Brun A, Hofman A, et al. Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS-AIREN International Workshop. Neurology Feb;43(2): Scheltens P, Launer LJ, Barkhof F, Weinstein HC, van Gool WA. Visual assessment of medial temporal lobe atrophy on magnetic resonance imaging: interobserver reliability. J Neurol Sep;242(9): Schweizerischen Alzheimervereinigung. Homepage Dokumente und S3-Leitlinie „Demenzen“ (Langversion vom ) der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN) sowie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN): Homepage Sieben A, Van Langenhove T, Engelborghs S, Martin JJ, Boon P, Cras P, De Deyn PP, Santens P, Van Broeckhoven C, Cruts M. The genetics and neuropathology of frontotemporal lobar degeneration. Acta Neuropathol Sep;124(3): Sink KM, Holden KF, Yaffe K. Pharmacological treatment of neuropsychiatric symptoms of dementia: a review of the evidence. JAMA Feb 2;293(5): Silverman DH, Small GW, Phelps ME. Clinical Value of Neuroimaging in the Diagnosis of Dementia. Sensitivity and Specificity of Regional Cerebral Metabolic and Other Parameters for Early Identification of Alzheimer's Disease. Clin Positron Imaging May;2(3): DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

Silverman DH, Small GW, Chang CY, Lu CS, Kung De Aburto MA, Chen W, Czernin J, Rapoport SI, Pietrini P, Alexander GE, Schapiro MB, Jagust WJ, Hoffman JM, Welsh-Bohmer KA, Alavi A, Clark CM, Salmon E, de Leon MJ, Mielke R, Cummings JL, Kowell AP, Gambhir SS, Hoh CK, Phelps ME. Positron emission tomography in evaluation of dementia: Regional brain metabolism and long-term outcome. JAMA Nov 7;286(17): Sleegers K, Lambert JC, Bertram L, Cruts M, Amouyel P, Van Broeckhoven C. The pursuit of susceptibility genes for Alzheimer's disease: progress and prospects. Trends Genet Feb;26(2): Sperling RA, Aisen PS, Beckett LA, Bennett DA, Craft S, Fagan AM, Iwatsubo T, Jack CR Jr, Kaye J, Montine TJ, Park DC, Reiman EM, Rowe CC, Siemers E, Stern Y, Yaffe K, Carrillo MC, Thies B, Morrison-Bogorad M, Wagster MV, Phelps CH. Toward defining the preclinical stages of Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement May;7(3): Thal DR, Del Tredici K, Braak H. Neurodegeneration in normal brain aging and disease Sci Aging Knowledge Environ Jun 9;2004(23):pe26. Thal DR, Braak H. Post-mortem diagnosis of Alzheimer's disease Pathologe May;26(3): Thathiah A, De Strooper B. The role of G protein-coupled receptors in the pathology of Alzheimer's disease. Nat Rev Neurosci Feb;12(2):73-87. Van der Flier WM, Scheltens P: Epidemiology and risk factors of dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry Dec;76 Suppl 5:v2-7. van Es MA, van den Berg LH. Alzheimer's disease beyond APOE. Nat Genet Oct;41(10): van Straaten EC, Scheltens P, Barkhof F. MRI and CT in the diagnosis of vascular dementia. J Neurol Sci Nov 15;226(1-2):9-12. Vitali P, Migliaccio R, Agosta F, Rosen HJ, Geschwind MD. Neuroimaging in dementia. Semin Neurol Sep;28(4): Winblad B, Palmer K, Kivipelto M, Jelic V, Fratiglioni L, Wahlund LO, Nordberg A, Bäckman L, Albert M, Almkvist O, Arai H, Basun H, Blennow K, de Leon M, DeCarli C, Erkinjuntti T, Giacobini E, Graff C, Hardy J, Jack C, Jorm A, Ritchie K, van Duijn C, Visser P, Petersen RC. Mild cognitive impairment – beyond controversies, towards a consensus: report of the International Working Group on Mild Cognitive Impairment. J Intern Med Sep;256(3): Wolf SA. Neuropsychological differential diagnosis of degenerative dementias. Fortschr Neurol Psychiatr Jul;77(7): World Health Organization. ICD-10, Chapter V (F), Mental and behavioural disorders. Clinical descriptions and diagnostic guidlines. Geneva: WHO; Ziegler U, Dobelhammer G: Prevalence and incidence of Dementia in Germany – a study based on data from the public sick funds in Gesundheitswesen 2009; 71: DIAGNOSE UND THERAPIE DER DEMENZ

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