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Etablierte und zukünftige immunmodulatorische Medikamente bei MS Fokus Forschung 01.11.2014 Schweizer MS Gesellschaft Ilijas Jelcic.

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Präsentation zum Thema: "Etablierte und zukünftige immunmodulatorische Medikamente bei MS Fokus Forschung 01.11.2014 Schweizer MS Gesellschaft Ilijas Jelcic."—  Präsentation transkript:

1 Etablierte und zukünftige immunmodulatorische Medikamente bei MS Fokus Forschung Schweizer MS Gesellschaft Ilijas Jelcic

2 Interessenkonflikte Ilijas Jelcic has received honoraria and travel support from Bayer Schering Pharma, Biogen Idec, Merck Serono and Novartis, as well as research support from Biogen Idec and Novartis.

3 Sospedra & Martin, 2005 Therapieansätze: Immunmodulatorisch Neuroregenerativ Neuroprotektiv Verlauf der schubförmigen MS

4 Sospedra & Martin, 2005 Therapieansätze: Immunmodulatorisch Neuroregenerativ Neuroprotektiv

5 Sospedra & Martin, 2005 Therapieansätze: Immunmodulatorisch Neuroregenerativ Neuroprotektiv

6 Stufentherapie der MS IndikationCISSchubförmige MSSPMS Schubtherapie 1. Wahl

7 Stufentherapie der MS IndikationCISSchubförmige MSSPMS Schubtherapie2. Wahl 1. Wahl

8 Stufentherapie der MS IndikationCISSchubförmige MSSPMS Basistherapie - Glatirameracetat - Interferon-  1a i.m. - Interferon-  1a s.c. - Interferon-  1b s.c. Schubtherapie2. Wahl 1. Wahl

9 Stufentherapie der MS IndikationCISSchubförmige MSSPMS Basistherapie - Glatirameracetat - Interferon-  1a i.m. - Interferon-  1a s.c. - Interferon-  1b s.c. - Dimethylfumarat - Fingolimod - Teriflunomid - Glatirameracetat - Interferon-  1a i.m. - Interferon-  1a s.c. - Interferon-  1b s.c. Schubtherapie2. Wahl 1. Wahl

10 Stufentherapie der MS IndikationCISSchubförmige MSSPMS Eskalationstherapie- Natalizumab - (2. Mitoxantron) Basistherapie - Glatirameracetat - Interferon-  1a i.m. - Interferon-  1a s.c. - Interferon-  1b s.c. - Dimethylfumarat - Fingolimod - Teriflunomid - Glatirameracetat - Interferon-  1a i.m. - Interferon-  1a s.c. - Interferon-  1b s.c. Schubtherapie2. Wahl 1. Wahl

11 Stufentherapie der MS IndikationCISSchubförmige MSSPMS Eskalationstherapie- Natalizumab - (2. Mitoxantron) Basistherapie - Glatirameracetat - Interferon-  1a i.m. - Interferon-  1a s.c. - Interferon-  1b s.c. - Dimethylfumarat - Fingolimod - Teriflunomid - Glatirameracetat - Interferon-  1a i.m. - Interferon-  1a s.c. - Interferon-  1b s.c. - Interferon-  1a s.c. - Interferon-  1b s.c. - Mitoxantron Schubtherapie2. Wahl 1. Wahl

12 Interferon-  Präparate (Avanex®, Betaferon®, Extavia®, Rebif®) Hintergrund: Zentrale Rolle in der antiviralen Immunantwort Ursprüngliche Hypothese: Antiviraler Effekt könne MS-Verlauf verbessern. Reduktion der jährlichen Schubrate: 28-33% Reduktion der Behinderungszunahme: Kein sicherer Einfluß (12- 37%) Injektion: i.m. (1x/Woche) oder s.c. (alle 2 Tage oder 3x/Woche) NW: lokale Nebenwirkungen, Leberwerterhöhungen Grippe- ähnliche NW. Eine nicht unerhebliche Gruppe von MS Patienten spricht nicht auf IFN-  an oder bildet neutralisierende Antikörper

13 Glatimaracetat (Copaxone®) Hintergrund: Zufälliges Peptidgemisch aus 4 Aminosäuren Ursprüngliche Hypothese: Sollte eine MS-ähnliche Erkrankung in Mäusen auslösen, wirkte aber therapeutisch Reduktion der jährlichen Schubrate: 29% Reduktion der Behinderungszunahme: Kein sicherer Einfluß (12%) Injektion: s.c. täglich NW: lokale Nebenwirkungen, selten Flush, allergische Reaktion Wirkung setzt am ehesten langsamer eine als bei Interferonen.

14 Natalizumab (Tysabri®) Hintergrund: Humanisierter monoklonaler Antikörper, der den Übertritt von Immunzellen in das Hirn hemmt. Reduktion der jährlichen Schubrate: 68% Reduktion der Behinderungszunahme: 42% Infusion: i.v. alle 4 Wochen NW: Leberwert-Erhöhungen, allergische Reaktion Achtung: Progressive multifokale Leukencephalopathie (PML) in 3/1000 Drews, 2006

15 Progressive multifokale Leukencephalopathie Risiko für PML: – Vorherige immunsuppressive Langzeit-Therapie (z.B. mit Mitoxntron) – Natalizumab-Therapiedauer > 2 Jahre – JCV-Antikörper positiv PML lesion Contrast enhancement Edema Gliotic scare PML PML-IRIS Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome Nach IRIS

16 Fingolimod (Gilenya®) Hintergrund: Unspezifischer Agonist der Sphingosinrezeptoren S1P1, S1P3, S1P4, S1P5, der Immunzellen in Lymphknoten zurückhält. Ursprüngliche Hypothese: Wirksam gegen Transplantat-Abstossungsreaktion. Reduktion der jährlichen Schubrate: 54% Reduktion der Behinderungszunahme: 32% Tablette: 0.5mg täglich NW: – Herzrhythmusverlangsamung – Leberwerterhöhunge – Reduktion der weissen Blutkörperchen im Blut (Grenze 200 Lymphozyten/ul) – Maculaödem – Erhöhtes Risiko für Infektion mit Varizella-Zoster-Virus und anderen Herpesviren Achtung: Sehr selten Herpesvirusinfektion des Gehirns

17 LN  reduces T cell infiltration in the CNS  FTY720 traps circulating lymphocytes in peripheral lymph nodes Multiple Sclerosis FTY720 T cell FTY720-P S1P receptor Sphingosin-1-Phosphat- Rezeptoragonist  Rezeptoragonist  Internalisierung  zirkulierende Internalisierung  zirkulierende Lymphozyten werden in Lymph- Lymphozyten werden in Lymph- knoten „festgehalten “  knoten „festgehalten “  Verminderung der Anzahl, die Verminderung der Anzahl, die ins ZNS gelangen und Schübe ins ZNS gelangen und Schübe auslösen kann auslösen kann S-1-P-Rezeptor Fingolimod Verminderung von Entzündungszellen im Blut und ZNS „Festhalten “ von Lymphozyten in Lymphknoten Multiple Sklerose T-Zelle Fingolimod (Gilenya®)

18 Teriflunomid (Aubagio®) Hintergrund: Hemmt die Nukleinsäuresynthese in Blutzellen. Ähnlicher Wirkstoff (Leflunomid) aus Behandlung rheumatologischer Erkrankungen bekannt Reduktion der jährlichen Schubrate: 31% Reduktion der Behinderungszunahme: 29.8% Tablette: 14mg täglich NW: – Gastrointestinal – Leberwerterhöhungen – Reduktion der weissen Blutkörperchen – Fruchtschädigende Wirkung Achtung: Verbleibt sehr lange im Körper

19 Dimethylfumarat/BG-12 (Tecfidera®) Hintergrund: Effekte im Immunsystem und wahrscheinlich im Hirn Ursprünglich für die behandlung der Schuppenflechte entwickelt Reduktion der jährlichen Schubrate: 54% Reduktion der Behinderungszunahme: 32% Tablette: 240mg 2x täglich NW: – Gastrointestinal (Durchfall, Übelkeit) – Leberwerterhöhungen – Reduktion der weissen Blutkörperchen (Grenze 500 Lymphozyten/ul) Achtung: Erster PML-Fall unter Tecfidera berichtet.

20 Alemtuzumab (Lemtrada®) Hintergrund: Humanisierter monoklonaler Antikörper, der eine breite Auswahl an Immunzellen zerstört. In den 70er Jahren entwickelt, ursprünglich bei Leukämie eingesetzt Reduktion der jährlichen Schubrate: 69-74% Reduktion der Behinderungszunahme: 71-72% Infusion: i.v. einmalig (5 Tage), nach einem Jahr erneut (3 Tage) NW: – Lang andauernde Reduktion weisser Blutkörperchen – Sekundäre Autoimmunerkrankungen (18% Schilddrüse, 1-3% ITP/Gerinnungsstörung, selten Niere) – Häufiger Atemwegsinfektionen Achtung: Effekt hält über Monate, teils Jahre an

21 Zukünftige immunmodulatorische Therapien Eine kleine Auswahl: Peginterferon-  1a Daclizumab-HYP Rituximab / Ocrelizumab / Ofatumumab

22 Peginterferon-  1a Pegylierung des Interferon-  1a führt zu einer längeren Halbwertszeit Reduktion der jährlichen Schubrate: 36% Reduktion der Behinderungszunahme: Wahrscheinlich (38%) Injektion: s.c. alle 2 Wochen NW: lokale Nebenwirkungen, Leberwerterhöhungen Grippe-ähnliche NW.

23 Daclizumab-HYP Hintergrund: Humanisierter monoklonaler Antikörper gegen CD25 Ursprünglich in der Transplantionsmedizin eingesetzt Reduktion der jährlichen Schubrate: ca. 54% (bzw. 45% im Vergleich zu Avonex) Injektion: s.c. 1x oder 2x/Monat NW: – Ausschläge – Leberwerterhöhungen – Lymphknotenschwellung Insgesamt gut vertragen

24 Rituximab (ähnlich: Ocrelizumab / Ofatumumab) Hintergrund: monoklonaler Antikörper, der B-Zellen zerstört. Ursprünglich bei der Behandlung von Lymphomen und Leukämien eingesetzt Reduktion der jährlichen Schubrate: 56% Infusion: i.v. verschiedene Schemata, meist 2 Infusionen alle 6 Monate NW: – Fraglich erhöhte Infektanfälligkeit – Fraglich PML-Risiko? Achtung: Effekt hält über Monate an.

25 Behandlung der MS Interferon-  Glatirameracetat 1995,

26 Behandlung der MS Interferon-  Glatirameracetat 1995, Natalizumab

27 Behandlung der MS Interferon-  Glatirameracetat 1995, Natalizumab 2011 Fingolimod 2014 Teriflunomid Dimethylfumarat

28 Zukünftige Behandlung der MS Interferon-  Glatirameracetat 1995, Natalizumab 2011 Fingolimod 2014 Teriflunomid Dimethylfumarat 2015 Alemtuzumab Daclizumab Peginterferon 2015

29 Zukünftige Behandlung der MS Interferon-  Glatirameracetat 1995  Natalizumab Fingolimod 2016 Teriflunomid Dimethylfumarat Alemtuzumab Daclizumab Peginterferon Zelltherapien Antigen-spezifische Tolerisierung Kominations- Behandlungen Individualisierte Therapie Neuroprotektion

30 Fazit Plus: – Grössere Auswahl der Präparate – Potente Medikamente sind unterwegs Minus: – Noch keine hauptsächlich neuroprotektive Medikamente etabliert – Teils unvorteilhafte Nebenwirkungsprofile Vorsicht – Vor „Medikamenten-Hopping“ / zu schnelle Wechsel der Therapie

31 Vielen Dank Klinischer Forschungsschwerpunkt Multiple Sklerose (KFSP MS)

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