Etablierte und zukünftige immunmodulatorische Medikamente bei MS

Präsentation zum Thema: "Etablierte und zukünftige immunmodulatorische Medikamente bei MS"—  Präsentation transkript:

1 Etablierte und zukünftige immunmodulatorische Medikamente bei MS
Fokus Forschung Schweizer MS Gesellschaft Ilijas Jelcic

2 Interessenkonflikte Ilijas Jelcic has received honoraria and travel support from Bayer Schering Pharma, Biogen Idec, Merck Serono and Novartis, as well as research support from Biogen Idec and Novartis.

3 Verlauf der schubförmigen MS
Therapieansätze: Immunmodulatorisch Neuroregenerativ Neuroprotektiv Sospedra & Martin, 2005

4 Therapieansätze: Immunmodulatorisch Neuroregenerativ
Neuroprotektiv Sospedra & Martin, 2005

5 Therapieansätze: Immunmodulatorisch Neuroregenerativ
Neuroprotektiv Sospedra & Martin, 2005

6 Stufentherapie der MS Indikation CIS Schubförmige MS SPMS
Schubtherapie 1. Wahl < Metyhlprednisolon (z.B. Solu-Medrol) >

7 Stufentherapie der MS Indikation CIS Schubförmige MS SPMS
Schubtherapie 2. Wahl < Plasmaseparation > 1. Wahl < Metyhlprednisolon (z.B. Solu-Medrol) >

8 Stufentherapie der MS Indikation CIS Schubförmige MS SPMS
Basistherapie - Glatirameracetat - Interferon-b1a i.m. - Interferon-b1a s.c. - Interferon-b1b s.c. Schubtherapie 2. Wahl < Plasmaseparation > 1. Wahl < Metyhlprednisolon (z.B. Solu-Medrol) >

9 Stufentherapie der MS Indikation CIS Schubförmige MS SPMS
Basistherapie - Glatirameracetat - Interferon-b1a i.m. - Interferon-b1a s.c. - Interferon-b1b s.c. - Dimethylfumarat - Fingolimod - Teriflunomid Schubtherapie 2. Wahl < Plasmaseparation > 1. Wahl < Metyhlprednisolon (z.B. Solu-Medrol) >

10 Stufentherapie der MS Indikation CIS Schubförmige MS SPMS
Eskalationstherapie - Natalizumab - (2. Mitoxantron) Basistherapie - Glatirameracetat - Interferon-b1a i.m. - Interferon-b1a s.c. - Interferon-b1b s.c. - Dimethylfumarat - Fingolimod - Teriflunomid Schubtherapie 2. Wahl < Plasmaseparation > 1. Wahl < Metyhlprednisolon (z.B. Solu-Medrol) >

11 Stufentherapie der MS Indikation CIS Schubförmige MS SPMS
Eskalationstherapie - Natalizumab - (2. Mitoxantron) Basistherapie - Glatirameracetat - Interferon-b1a i.m. - Interferon-b1a s.c. - Interferon-b1b s.c. - Dimethylfumarat - Fingolimod - Teriflunomid - Mitoxantron Schubtherapie 2. Wahl < Plasmaseparation > 1. Wahl < Metyhlprednisolon (z.B. Solu-Medrol) >

12 Interferon-b Präparate (Avanex®, Betaferon®, Extavia®, Rebif®)
Hintergrund: Zentrale Rolle in der antiviralen Immunantwort Ursprüngliche Hypothese: Antiviraler Effekt könne MS-Verlauf verbessern. Reduktion der jährlichen Schubrate: 28-33% Reduktion der Behinderungszunahme: Kein sicherer Einfluß (12-37%) Injektion: i.m. (1x/Woche) oder s.c. (alle 2 Tage oder 3x/Woche) NW: lokale Nebenwirkungen, Leberwerterhöhungen Grippe-ähnliche NW. Eine nicht unerhebliche Gruppe von MS Patienten spricht nicht auf IFN- an oder bildet neutralisierende Antikörper

13 Glatimaracetat (Copaxone®)
Hintergrund: Zufälliges Peptidgemisch aus 4 Aminosäuren Ursprüngliche Hypothese: Sollte eine MS-ähnliche Erkrankung in Mäusen auslösen, wirkte aber therapeutisch Reduktion der jährlichen Schubrate: 29% Reduktion der Behinderungszunahme: Kein sicherer Einfluß (12%) Injektion: s.c. täglich NW: lokale Nebenwirkungen, selten Flush, allergische Reaktion Wirkung setzt am ehesten langsamer eine als bei Interferonen.

14 Natalizumab (Tysabri®)
Hintergrund: Humanisierter monoklonaler Antikörper, der den Übertritt von Immunzellen in das Hirn hemmt. Reduktion der jährlichen Schubrate: 68% Reduktion der Behinderungszunahme: 42% Infusion: i.v. alle 4 Wochen NW: Leberwert-Erhöhungen, allergische Reaktion Achtung: Progressive multifokale Leukencephalopathie (PML) in 3/1000 Drews, 2006

15 Progressive multifokale Leukencephalopathie
Risiko für PML: Vorherige immunsuppressive Langzeit-Therapie (z.B. mit Mitoxntron) Natalizumab-Therapiedauer > 2 Jahre JCV-Antikörper positiv PML PML-IRIS Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome Nach IRIS Contrast enhancement PML lesion Gliotic scare Edema

16 Fingolimod (Gilenya®)
Hintergrund: Unspezifischer Agonist der Sphingosinrezeptoren S1P1, S1P3, S1P4, S1P5, der Immunzellen in Lymphknoten zurückhält. Ursprüngliche Hypothese: Wirksam gegen Transplantat-Abstossungsreaktion. Reduktion der jährlichen Schubrate: 54% Reduktion der Behinderungszunahme: 32% Tablette: 0.5mg täglich NW: Herzrhythmusverlangsamung Leberwerterhöhunge Reduktion der weissen Blutkörperchen im Blut (Grenze 200 Lymphozyten/ul) Maculaödem Erhöhtes Risiko für Infektion mit Varizella-Zoster-Virus und anderen Herpesviren Achtung: Sehr selten Herpesvirusinfektion des Gehirns

17 Fingolimod (Gilenya®)
T cell FTY720-P S1P receptor LN reduces T cell infiltration in the CNS FTY720 traps circulating lymphocytes in peripheral lymph nodes Multiple Sclerosis FTY720 Multiple Sklerose S-1-P-Rezeptor Verminderung von Entzündungszellen im Blut und ZNS Fingolimod T-Zelle Sphingosin-1-Phosphat- Rezeptoragonist  Internalisierung  zirkulierende Lymphozyten werden in Lymph- knoten „festgehalten“  Verminderung der Anzahl, die ins ZNS gelangen und Schübe auslösen kann „Festhalten“ von Lymphozyten in Lymphknoten

18 Teriflunomid (Aubagio®)
Hintergrund: Hemmt die Nukleinsäuresynthese in Blutzellen. Ähnlicher Wirkstoff (Leflunomid) aus Behandlung rheumatologischer Erkrankungen bekannt Reduktion der jährlichen Schubrate: 31% Reduktion der Behinderungszunahme: 29.8% Tablette: 14mg täglich NW: Gastrointestinal Leberwerterhöhungen Reduktion der weissen Blutkörperchen Fruchtschädigende Wirkung Achtung: Verbleibt sehr lange im Körper

19 Dimethylfumarat/BG-12 (Tecfidera®)
Hintergrund: Effekte im Immunsystem und wahrscheinlich im Hirn Ursprünglich für die behandlung der Schuppenflechte entwickelt Reduktion der jährlichen Schubrate: 54% Reduktion der Behinderungszunahme: 32% Tablette: 240mg 2x täglich NW: Gastrointestinal (Durchfall, Übelkeit) Leberwerterhöhungen Reduktion der weissen Blutkörperchen (Grenze 500 Lymphozyten/ul) Achtung: Erster PML-Fall unter Tecfidera berichtet.

20 Alemtuzumab (Lemtrada®)
Hintergrund: Humanisierter monoklonaler Antikörper, der eine breite Auswahl an Immunzellen zerstört. In den 70er Jahren entwickelt, ursprünglich bei Leukämie eingesetzt Reduktion der jährlichen Schubrate: 69-74% Reduktion der Behinderungszunahme: 71-72% Infusion: i.v. einmalig (5 Tage), nach einem Jahr erneut (3 Tage) NW: Lang andauernde Reduktion weisser Blutkörperchen Sekundäre Autoimmunerkrankungen (18% Schilddrüse, 1-3% ITP/Gerinnungsstörung, selten Niere) Häufiger Atemwegsinfektionen Achtung: Effekt hält über Monate, teils Jahre an

21 Zukünftige immunmodulatorische Therapien
Eine kleine Auswahl: Peginterferon-b1a Daclizumab-HYP Rituximab / Ocrelizumab / Ofatumumab

22 Peginterferon-b1a Pegylierung des Interferon-b1a führt zu einer längeren Halbwertszeit Reduktion der jährlichen Schubrate: 36% Reduktion der Behinderungszunahme: Wahrscheinlich (38%) Injektion: s.c. alle 2 Wochen NW: lokale Nebenwirkungen, Leberwerterhöhungen Grippe-ähnliche NW.

23 Daclizumab-HYP Hintergrund: Humanisierter monoklonaler Antikörper gegen CD25 Ursprünglich in der Transplantionsmedizin eingesetzt Reduktion der jährlichen Schubrate: ca. 54% (bzw. 45% im Vergleich zu Avonex) Injektion: s.c. 1x oder 2x/Monat NW: Ausschläge Leberwerterhöhungen Lymphknotenschwellung Insgesamt gut vertragen

24 Rituximab (ähnlich: Ocrelizumab / Ofatumumab)
Hintergrund: monoklonaler Antikörper, der B-Zellen zerstört. Ursprünglich bei der Behandlung von Lymphomen und Leukämien eingesetzt Reduktion der jährlichen Schubrate: 56% Infusion: i.v. verschiedene Schemata, meist 2 Infusionen alle 6 Monate NW: Fraglich erhöhte Infektanfälligkeit Fraglich PML-Risiko? Achtung: Effekt hält über Monate an.

25 Behandlung der MS 1995, 1997 2004 Interferon-b Glatirameracetat

26 Behandlung der MS 1995, 1997 2004 2007 Interferon-b Glatirameracetat
Natalizumab

27 Behandlung der MS 1995, 1997 2004 2007 2011 2013 2014 Interferon-b
Glatirameracetat Natalizumab Fingolimod Teriflunomid Dimethylfumarat

28 Zukünftige Behandlung der MS
1995, 1997 2004 2007 2011 2013 2014 2015 2015 Interferon-b Glatirameracetat Natalizumab Fingolimod Teriflunomid Dimethylfumarat Alemtuzumab Daclizumab Peginterferon

29 Zukünftige Behandlung der MS
19952014 2015 2016 Interferon-b Zelltherapien Antigen-spezifische Tolerisierung Neuroprotektion Glatirameracetat Natalizumab Fingolimod Teriflunomid Dimethylfumarat Alemtuzumab Daclizumab Peginterferon Kominations- Behandlungen Individualisierte Therapie

30 Fazit Plus: Minus: Vorsicht Grössere Auswahl der Präparate
Potente Medikamente sind unterwegs Minus: Noch keine hauptsächlich neuroprotektive Medikamente etabliert Teils unvorteilhafte Nebenwirkungsprofile Vorsicht Vor „Medikamenten-Hopping“ / zu schnelle Wechsel der Therapie

31 Vielen Dank Klinischer Forschungsschwerpunkt Multiple Sklerose (KFSP MS)

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