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Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Erhöhte Transaminasen: warum, was, wann, wie weit abklären?

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Präsentation zum Thema: "Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Erhöhte Transaminasen: warum, was, wann, wie weit abklären?"—  Präsentation transkript:

1 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Erhöhte Transaminasen: warum, was, wann, wie weit abklären?

2 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Abklärung erhöhter Leberwerte:  Warum abklären?  Was und wann?  akut/subakut- sofort (Cave ALV)  chronisch- elektiv  Wie?  klinische Konstellation u. Relevanz wichtig  weiterführende Diagnostik Irina Bergamin 06/14

3 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Warum abklären?  Chronische Lebererkrankungen klinisch häufig asymptomatisch  unerkannt/unbehandelt  Progrediente Fibrose  Zirrhose  Leberzirrhose hohe Mortalität/Morbidität  Gastrointestinalblutungen durch portale Hypertension  Aszites mit SBP und hepatorenalem Syndrom  Hepatische Encephalopathie  HCC Irina Bergamin 06/14

4 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Eurostat - Standardisierte Todesursachen 2010 Irina Bergamin 06/14

5 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Lebererkrankungen sind behandelbar und heilbar  Chronische Virushepatitis: Virostatika  Hämochromatose: Aderlass; M. Wilson: Chelatoren  PBC, PSC: Urso, (Budenosid)  Autoimmunhepatitis: Steroide, andere Immunsuppressiva  NAFLD: Lebensstil  Zirrhose: Transplantation Irina Bergamin 06/14

6 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Abklärung erhöhter Leberwerte:  Warum abklären?  Was und wann?  akut/subakut- sofort (Cave ALV)  chronisch- elektiv  Wie?  klinische Konstellation u. Relevanz wichtig  weiterführende Diagnostik Irina Bergamin 06/14

7 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Was abklären ? Irina Bergamin 06/14

8 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Wie sinnvoll abklären? Irina Bergamin 06/14

9 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Normwerte Transaminasen  Normbereich = Mittelwert +/- 2 Standardabweichungen in „gesunder“ Population 22 U/l 29 U/l Irina Bergamin 06/14

10 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Normwerte Transaminasen: CAVE  Alters- und Geschlechtsnormierung notwendig (Prati D: Ann Intern Med 2010)  Fluktuierender Verlauf häufig: Tageszeit, Muskelverletzungen, Hämolyse  Erhöhte Werte nach körperlicher Aktivität (Dufour DR et al: Clin Chem 2000)  Erhöhte Werte bei Adipositas/BMI (Ruhl CE: Gastroenterology 2010)  Normale Werte schliessen eine Erkrankung nicht aus! (z.B. Hep C) Irina Bergamin 06/14 MEMO: 5% der Normalbevölkerung haben «per definitionem» pathologische Werte!

11 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Klassifikation der Leberwerterhöhung nach: Bahr MJ 2013 erhöhte Leberwerte primäre Lebererkrankung extrahepatische Erkrankung unspezifische Fluktuation akute Lebererkrankung akute-auf-chronische Lebererkrankung chronische Lebererkrankung Verlaufsform: hepatozellulär cholestatisch Mischformen Enzymmuster:

12 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Woran muss man denken? (Sehr) vereinfachte Klassifizierung:  > 15-fach erhöht  Akute Leberschädigung  5-15-fach erhöht  Graubereich  < 5-fach erhöht  Chronische Hepatopathien Irina Bergamin 06/14 Interpretation der Leberwerte immer im Rahmen der Gesamtkonstellation Symptome oft erst im Endstadium der Hepatopathie !

13 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Verlaufsform Irina Bergamin 06/14

14 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Irina Bergamin 06/14 Zellschaden: ALT, AST, LDH Cholestase: g-GT, ALP, Bili (konj.) Synthese: ALB, INR, Faktor V

15 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening De-Ritis Quotient AST/ALT (verwertbar <5 ULN) Irina Bergamin 06/14

16 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Abklärung erhöhter Leberwerte:  Warum abklären?  Was und wann?  akut/subakut- sofort (Cave ALV)  chronisch- elektiv  Wie?  klinische Konstellation u. Relevanz wichtig  weiterführende Diagnostik Irina Bergamin 06/14

17 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Anamnese  Konsumanamnese (Alkohol, Drogen)  Medikamentenanamnese (Alternativ/pflanzl.Präparate)  Operationen (Transfusionen?)  Tatoos  Promiskuität  Familiäre Prädisposition  Impfstatus

18 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Klinische Untersuchung  chronische Hepatopathie:  Leberhautzeichen, Aszites, Muskelatrophie  aethylische Zirrhose :  Dupuytren, Hodenatrophie, Parotisvergrösserung  Malignom:  Kachexie, Lymphadenopathie  Stauungsleber:  Halsvenenstauung, HJR Irina Bergamin 06/14

19 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Ikterus Irina Bergamin 06/14 Skleren ab Serum-Bilirubin (ca.) >26 umol/l (>1.5mg/dl) Haut ab Serum-Bilirubin (ca.) > umol/l (2.5-3mg/dl) Dunkler Urin renal ausgeschiedenes Bilirubin Entfärbter Stuhl biliär-enterale Ausscheidung  Urobilin + Stercobilin

20 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Fallbeispiel  52ja ̈ hriger Informatiker, fu ̈ hlt sich gesund, keine Medikamente, trinkt gelegentlich Wein, beim Check-up mehrfach leicht erho ̈ hte Leberwerte, Status bis auf BMI 29 kg/m2 unauffa ̈ llig  ALAT 73 IU/ml, ASAT 42 IU/ml  gGT 83 IU/ml, alk. Phosphatase 50 IU/ml, Bilirubin 8 umol/L  Albumin 42 g/L, INR 1.0 Irina Bergamin 06/14

21 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Wie gehen Sie weiter vor? 1)Verlaufsbeobachtung mit Kontrolle der Leberwerte in 3 Monaten 2) Empfehlung, den Alkoholkonsum komplett zu sistieren 3)Hepatopathie-Screening 4)Abdomensonographie Irina Bergamin 06/14

22 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Welche Abklärungen braucht es? Nicht-alkohol. Fettleber (NAFLD, NASH)1:5 Alkoholtoxische Fettleberhepatitis (ASH)1:75 Chronische Hepatitis C 1:170 Chronische Hepatitis B1:250 Hämochromatose1:400 Medikamentös-toxische Hepatopathie1:1’ ’000 Alpha-1 Antitrypsin Mangel (homozygot)1:1’ ’600 Autoimmunhepatitis1:6’ ’000 Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)1:20’ ’000 Primär biliäre Zirrhose (PBC)1:20’ ’000 Morbus Wilson1:30’ ’000 Thyreopathie, Sprue, Anorexia nervosa, NNR-Insuffizienz… Irina Bergamin 06/14

23 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Suche nach den häufigen Ursachen Nicht-alkohol. Fettleber (NAFLD, NASH)1:5 Alkoholtoxische Fettleberhepatitis (ASH)1:75 Chronische Hepatitis C 1:170 Chronische Hepatitis B1:250 Hämochromatose1:400 Medikamentös-toxische Hepatopathie1:1’ ’000 Alpha-1 Antitrypsin Mangel (homozygot)1:1’ ’600 Autoimmunhepatitis1:6’ ’000 Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)1:20’ ’000 Primär biliäre Zirrhose (PBC)1:20’ ’000 Morbus Wilson1:30’ ’000 Thyreopathie, Sprue, Anorexia nervosa, NNR-Insuffizienz… Irina Bergamin 06/14

24 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Basisabklärungen AllgemeinAnamnese, PA, FA, Medikamente, Vorwerte NAFLDBMI, BD, Glucose, HbA1c, Lipidstatus Alkoholische SteatohepatitisCAGE-Fragen, De-Ritis-Quotient Virale HepatitisRisikofaktoren, virales Hepatitis- Screening (Hep.A IgG, HBs-Ag, anti-Hbc, anti-Hbs, HCV und HIV- Screening) HämochromatoseFA, Ferritin, TF-Sättigung (>45%) Irina Bergamin 06/14

25 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening

26 Screening Alkohol: CAGE Fragen  C: Haben Sie schon einmal gedacht, Sie trinken zuviel C2?  A: Haben Andere schon gesagt, Sie trinken zuviel?  G: Hatten Sie schon Gewissensbisse wegen dem Trinken?  E: Eye-Opener notwendig?  2x Ja  V.a. Alkoholproblematik  3x Ja  Alkoholabhängigkeit fast sicher  Spez./Sens. deutl. besser als Labor (Girela E. et al. Alcohol Alcohol, 1994) Irina Bergamin 06/14

27 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Suche nach den häufigen Ursachen Nicht-alkohol. Fettleber (NAFLD, NASH)1:5 Alkoholtoxische Fettleberhepatitis (ASH)1:75 Chronische Hepatitis C 1:170 Chronische Hepatitis B1:250 Hämochromatose1:400 Medikamentös-toxische Hepatopathie1:1’ ’000 Alpha-1 Antitrypsin Mangel (homozygot)1:1’ ’600 Autoimmunhepatitis1:6’ ’000 Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)1:20’ ’000 Primär biliäre Zirrhose (PBC)1:20’ ’000 Morbus Wilson1:30’ ’000 Thyreopathie, Sprue, Anorexia nervosa, NNR-Insuffizienz… Irina Bergamin 06/14

28 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Erweiterte laborchemische Abklärungen Alpha-1 Antitrypsin Mangel (homozygot)Pulmonale Symptome? Alpha-1 Antitrypsin  AutoimmunhepatitisIgG , ANA  SMA  (= Typ I) Falls negativ: LKM, SLA  (= Typ II) Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)Andere Autoimmunerkrankung? IBD? ANCA  Primär biliäre Zirrhose (PBC)Andere Autoimmunerkrankung? IBD? ALP immer , IgM  AMA  Morbus WilsonPatient < 40-jährig Serum-Coeruloplasmin  Kupferausscheidung Urin  Kayser-Fleischer-Kornealring Irina Bergamin 06/14

29 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Erhöhte Transaminasen bei extrahepatischen Manifestationen DysthyreoseTSH Anorexia nervosaKlinik, BMI NebenniereninsuffizienzNüchterncortisol ZöliakieTransglutaminase A, Gesamt IgA MuskelerkrankungenCK Cystische FibroseKlinik, Genetik Irina Bergamin 06/14

30 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Zurück zum Fallbeispiel  Hepatopathie-Screening (ausgedehnt) unauffällig  Abdomensonographie: Irina Bergamin 06/14

31 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening NAFLD/NASH Braucht die Diagnose einer NAFLD/NASH eine Leberbiopsie ?! 1.Ja? 2.Nein? Irina Bergamin 06/14

32 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening NAFLD/NASH  Leberbiopsie= GoldStandard bei Vd.a.NAFLD/NASH!  Erlaubt Leberzellschaden, Entzündung und Fibrose nachzuweisen und andere chronische Hepatopathie abzugrenzen Irina Bergamin 06/14

33 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening NAFLD/NASH Zentrale Unterscheidung  NAFL  Reine Steatose  günstige Prognose  NASH  SteatoHEPATITIS  Führt zu Fibrose mit dem Risiko einer Leberzirrhose inklusive Komplikationen (Dekompensation, HCC) und vermehrt kardiovaskulären Problemen (Ekstedt et al, Hepatology 2006)  Die Unterscheidung ist nur histologisch möglich Irina Bergamin 06/14

34 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Nicht-invasive Teste zur NASH Diagnose NAFLD Fibrosis Score 1)  Formel mit Alter, BMI, Dyslipdämie, Thrombozytenzahl, Albumin, AST/ALT-Ratio  Berechnung mittels publizierter Formel  AUROC 0.85 fu ̈ r Zirrhose Leberelastographie (Fibroscan) 2)  Misst Lebersteifigkeit nicht invasiv  AUROC fu ̈ r Zirrhose 1) Angulo P et al., Hepatology ) Myers et al, Hepatology, 2012 Irina Bergamin 06/14

35 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Krankheitsverlauf NASH über 10 Jahre Irina Bergamin 06/14 Leberzirrhose bei 10-15% bei Diagnosestellung einer NASH 5-20 % der NASH Patienten entwickeln u ̈ ber 10 Jahre eine Leberzirrhose! NASH ist eine der wenigen chronischen Lebererkrankungen, die auch ohne Zirrhose ein erhöhtes HCC Risiko hat Mendez-Sanchez N. et al., Liver International 2007

36 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Zusammenfassung  Warum abklären?  chronische Hepatopathien sind häufig  verlaufen lange asymptomatisch  sind häufig behandel-/heilbar  Was und wann abklären?  Unterscheidung akute vs. chronische Hepatopathien  Enzymmuster  Wie?  Schrittweise abklären unter Berücksichtigung der Anamnese, Klinik und der Wahrscheinlichkeit einer zugrundeliegenden Erkrankung  weiterführende Diagnostik wichtig inkl. nicht invasive Abklärungen und Leberbiopsie bei Unklarheit nach erfolgten Basisabklärungen Irina Bergamin 06/14

37 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Kostenlose “iLiver” Smart Phone Application Irina Bergamin 06/14

38 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Irina Bergamin 06/14

39 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Reserveslides: Irina Bergamin 06/14

40 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Quantitative Einteilung erhöhter Leberwerte Irina Bergamin 06/14

41 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Cholestaseparameter γ-Glutamyltransferase (γ-GT):  Transpeptidase in Zellmembran von Hepatozyten und Gallenwegsepithelien  Enzyminduktion durch unterschiedliche Stimuli (z.B. Steatose, Toxine, Medikamente, Cholestase …)  hohe interindividuelle Variation der Enzyminduktion  bei Cholestase immer Kombination mit ↑AP  Isolierte Erhöhung erfordert kein übermässiges Work-up Irina Bergamin 06/14

42 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Diagnostik- Leberwerte ALAT (Alanin-Aminotransferase)  GPT, Glutamat-Pyruvat-Transaminase  leberspezifisch (>90% Zytosol)  auch in Herz-/Skelettmuskulatur (Störfaktor Rhabdomyolyse)  T ½ 47 h  erhöht  Hepatozytolyse ASAT (Aspartat-Aminotransferase)  GOT, Glutama-Oxalacetat ubiquitäre extrahepatische Expression: Leber > Herz- und Skelettmuskel > Niere > ZNS > Pankreas, Lunge, Leukozyten, Erythrozyten  Störfaktoren Hämolyse, LE, Myocardinfarkt, Rhabdomyolyse  Zwei Isoformen: im Zytosol (20%), in Mitochondrien (80%)  T ½ 17h  erhöht  Nekrose der periportalen Hepatozyten Irina Bergamin 06/14

43 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Diagnostik- Leberwerte ALP (alkalische Phosphatase)  Metalloprotease in der Zellmembran von Gallenepithelien  Cholestase  ungenügend ausgeschiedene Gallensäuren  ALP aus Plasmamembran ausgelöst  ubiquitäre Expression in 15 Isoformen: bei Kindern bis 80% Knochen-AP, bei Erwachsenen 10-25% Dünndarm-AP  Alters- und Geschlechts-abhängige Normalwerte  Sensitivität für Gallenwegserkrankungen %, für alkoholtoxische Hepatopathie nur 25%  Erhöhung durch:  Induktion (z.B. Medikamente)  Rückstau bei Obstruktion (z.B. PBC, PSC)  Infiltration (Metastasen, Sarkoidose, Amyloidose etc.) γ-GT (γ-Glutamyltransferase)  Transpeptidase in Zellmembran von Hepatozyten und Gallenwegsepithelien  Enzyminduktion durch unterschiedliche Stimuli (z.B. Steatose, Toxine, Medikamente, Cholestase …)  hohe interindividuelle Variation der Enzyminduktion  bei Cholestase immer Kombination mit ↑AP  Isolierte Erhöhung erfordert kein übermässiges Work-up Irina Bergamin 06/14

44 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Alkalische Phosphatase:  Metalloprotease in der Zellmembran von Gallenepithelien  ubiquitäre Expression in 15 Isoformen:  bei Kindern bis 80% Knochen-AP  bei Erwachsenen 10-25% Dünndarm-AP  Alters- und Geschlechts abhängige Normalwerte  Erhöhung durch:  Induktion (z.B. Medikamente)  Rückstau bei Obstruktion (z.B. PBC, PSC)  Infiltration (Metastasen, Sarkoidose, Amyloidose etc.)  Sensitivität für Gallenwegserkrankungen %, für alkoholtoxische Hepatopathie nur 25% Irina Bergamin 06/14

45 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Bilirubin: Hydrophobes Abbauprodukt von Häm («indirektes Bilirubin») intrahepatische Konjugierung durch UDP- Glucuronyltransferase Mono- und Bi-Glukuronidate («direktes Bilirubin») biliäre Exkretion Hyperbilirubinämie Funktion der UDP-Glucuronyltransferase auch bei Leberzirrhose noch gut konserviert Dysfunktion betrifft v.a. die biliäre Sekretion

46 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Indirekte Hyperbilirubinämie: durch UDP-Glucuronyltransferase-Defizienz bei autosomal-rezessiver Mutation im UGT1A Gen in 5% der Bevölkerung «Morbus Meulengracht» (Gilbert-Syndrom) Hyperbilirubinämie Direkte Hyperbilirubinämie: durch gestörte Gallesekretion bei intrahepatischer Cholestase (Hepatitis, Zirrhose) extrahepatischer Obstruktion Verzögerter Abbau von Alkohol und Pharmaka (Thyroxin, Steroide, Paracetamol, Irinotecan etc.) Bilirubin ist der wichtigster Prognose- parameter der terminalen Hepatopathie !

47 Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Histologisches Grading und Staging der NASH Irina Bergamin 06/14


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