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Erhöhte Transaminasen: warum, was, wann, wie weit abklären?

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Präsentation zum Thema: "Erhöhte Transaminasen: warum, was, wann, wie weit abklären?"—  Präsentation transkript:

1 Erhöhte Transaminasen: warum, was, wann, wie weit abklären?

2 Abklärung erhöhter Leberwerte:
Warum abklären? Was und wann? akut/subakut- sofort (Cave ALV) chronisch- elektiv Wie? klinische Konstellation u. Relevanz wichtig weiterführende Diagnostik Irina Bergamin 06/14

3 Warum abklären? Chronische Lebererkrankungen klinisch
häufig asymptomatisch unerkannt/unbehandelt  Progrediente Fibrose  Zirrhose Leberzirrhose hohe Mortalität/Morbidität Gastrointestinalblutungen durch portale Hypertension Aszites mit SBP und hepatorenalem Syndrom Hepatische Encephalopathie HCC Irina Bergamin 06/14

4 Eurostat - Standardisierte Todesursachen 2010
Irina Bergamin 06/14

5 Lebererkrankungen sind behandelbar und heilbar
Chronische Virushepatitis: Virostatika Hämochromatose: Aderlass; M. Wilson: Chelatoren PBC, PSC: Urso, (Budenosid) Autoimmunhepatitis: Steroide, andere Immunsuppressiva NAFLD: Lebensstil Zirrhose: Transplantation Irina Bergamin 06/14

6 Abklärung erhöhter Leberwerte:
Warum abklären? Was und wann? akut/subakut- sofort (Cave ALV) chronisch- elektiv Wie? klinische Konstellation u. Relevanz wichtig weiterführende Diagnostik Irina Bergamin 06/14

7 Was abklären ? Irina Bergamin 06/14

8 Wie sinnvoll abklären? Irina Bergamin 06/14

9 Normwerte Transaminasen
Normbereich = Mittelwert +/- 2 Standardabweichungen in „gesunder“ Population 22 U/l U/l CAVE: Alters- und Geschlechtsnormierung notwendig! Fluktuierender Verlauf häufig! Extrahepatische Expression möglich! => unwahrscheinlich bei Kombinationen der Werte CAVE: vice versa => normale Werte schliessen eine Erkrankung nicht aus! z.B. Hep C MEMO: kaum randomisierte Daten! Keine Leitlinienempfehlung! Irina Bergamin 06/14

10 Normwerte Transaminasen: CAVE
Alters- und Geschlechtsnormierung notwendig (Prati D: Ann Intern Med 2010) Fluktuierender Verlauf häufig: Tageszeit, Muskelverletzungen, Hämolyse Erhöhte Werte nach körperlicher Aktivität (Dufour DR et al: Clin Chem 2000) Erhöhte Werte bei Adipositas/BMI (Ruhl CE: Gastroenterology 2010) Normale Werte schliessen eine Erkrankung nicht aus! (z.B. Hep C) Inter- und intraindividuelle Variabilität von %: Abhängig von Adipositas / BMI (Ruhl et al: Gstroenterology 2010) Abhängig von Geschlecht (Prati et al: Ann Intern Med 2002) Erhöht nach körperlicher Aktivität (Dufour et al: Clin Chem 2000) MEMO: 5% der Normalbevölkerung haben «per definitionem» pathologische Werte! Irina Bergamin 06/14

11 Klassifikation der Leberwerterhöhung
erhöhte Leberwerte unspezifische Fluktuation primäre Lebererkrankung extrahepatische Erkrankung akute Lebererkrankung akute-auf-chronische Lebererkrankung chronische Lebererkrankung Verlaufsform: Chronisch = >6M Hepatozellulär = ASAT/ALAT Cholestatisch = GGT/AP => Mischformen häufig! isolierte Hyperbilirubinämie sowohl chronisch als auch akut möglich isolierte AP als Ausdruck eine Parenchyminfiltration hepatozellulär cholestatisch Mischformen Enzymmuster: nach: Bahr MJ 2013

12 Woran muss man denken? (Sehr) vereinfachte Klassifizierung:
> 15-fach erhöht  Akute Leberschädigung 5-15-fach erhöht  Graubereich < 5-fach erhöht  Chronische Hepatopathien Interpretation der Leberwerte immer im Rahmen der Gesamtkonstellation Symptome oft erst im Endstadium der Hepatopathie ! Irina Bergamin 06/14

13 Verlaufsform Irina Bergamin 06/14

14 Titel der Präsentation
14. Januar 03 Cholestase: g-GT, ALP, Bili (konj.) Zellschaden: ALT, AST, LDH Intrazelluläre Enzyme ALT/AST sind sensitivste Marker für Hepatozytenuntergang; ALT spezifischer als AST (findet sich auch in Herz, Muskel, Niere, Hirn, Pankreas, Lunge, Leukos und EC) AST periportal, ALT gleichmässig; HWZ AST 17 h; HWZ ALT 47 h; perakuter Hepatozytenschaden AST>ALT (24-48 h), akut-chronisch: ALT>AST Synthese: ALB, INR, Faktor V Irina Bergamin 06/14

15 De-Ritis Quotient AST/ALT (verwertbar <5 ULN)
Ratio Ursache <1 Milde reversible entzündliche Hepatopathien Virushepatitis, NASH >1 Schwergradiger Leberschaden, Nekrosen >2 Alkoholtoxische Hepatitis (ASH) Ischämische und toxische Hepatitis Dekompensierte Leberzirrhose Extrahepatische Ursachen (Myositis etc.) 4 Fulminanter Morbus Wilson MEMO: de-Ritis Quotient nur bis max. 5fach erhöht verwertbar (ca. <300) >2: Sens90 für Alkoholtox. Hepatopathie >3: Sens96 für Alkoholtox. Hepatopathie (durch Defizienz von Pyridoxal-5-Phosphat bei Alkoholikern) ALAT Verlust bei Alkoholtox. Hepatopathie durch Pyridoxal-5-Phosphat Mangel Irina Bergamin 06/14

16 Abklärung erhöhter Leberwerte:
Warum abklären? Was und wann? akut/subakut- sofort (Cave ALV) chronisch- elektiv Wie? klinische Konstellation u. Relevanz wichtig weiterführende Diagnostik Irina Bergamin 06/14

17 Anamnese Konsumanamnese (Alkohol, Drogen)
Medikamentenanamnese (Alternativ/pflanzl.Präparate) Operationen (Transfusionen?) Tatoos Promiskuität Familiäre Prädisposition Impfstatus

18 Klinische Untersuchung
chronische Hepatopathie: Leberhautzeichen, Aszites, Muskelatrophie aethylische Zirrhose: Dupuytren, Hodenatrophie, Parotisvergrösserung Malignom: Kachexie, Lymphadenopathie Stauungsleber: Halsvenenstauung, HJR Irina Bergamin 06/14

19 Ikterus Skleren ab Serum-Bilirubin (ca.) >26 umol/l (>1.5mg/dl)
Haut ab Serum-Bilirubin (ca.) > umol/l (2.5-3mg/dl) Dunkler Urin renal ausgeschiedenes Bilirubin Entfärbter Stuhl biliär-enterale Ausscheidung  Urobilin + Stercobilin Irina Bergamin 06/14

20 Fallbeispiel 52jähriger Informatiker, fühlt sich gesund, keine Medikamente, trinkt gelegentlich Wein, beim Check-up mehrfach leicht erhöhte Leberwerte, Status bis auf BMI 29 kg/m2 unauffällig  ALAT 73 IU/ml, ASAT 42 IU/ml gGT 83 IU/ml, alk. Phosphatase 50 IU/ml, Bilirubin 8 umol/L Albumin 42 g/L, INR 1.0 Irina Bergamin 06/14

21 Wie gehen Sie weiter vor?
Verlaufsbeobachtung mit Kontrolle der Leberwerte in 3 Monaten Empfehlung, den Alkoholkonsum komplett zu sistieren Hepatopathie-Screening Abdomensonographie Irina Bergamin 06/14

22 Welche Abklärungen braucht es?
Nicht-alkohol. Fettleber (NAFLD, NASH) 1:5 Alkoholtoxische Fettleberhepatitis (ASH) 1:75 Chronische Hepatitis C 1:170 Chronische Hepatitis B 1:250 Hämochromatose 1:400 Medikamentös-toxische Hepatopathie 1:1’ ’000 Alpha-1 Antitrypsin Mangel (homozygot) 1:1’ ’600 Autoimmunhepatitis 1:6’ ’000 Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) 1:20’ ’000 Primär biliäre Zirrhose (PBC) 1:20’ ’000 Morbus Wilson 1:30’ ’000 Thyreopathie, Sprue, Anorexia nervosa, NNR-Insuffizienz… Irina Bergamin 06/14

23 Suche nach den häufigen Ursachen
Nicht-alkohol. Fettleber (NAFLD, NASH) 1:5 Alkoholtoxische Fettleberhepatitis (ASH) 1:75 Chronische Hepatitis C 1:170 Chronische Hepatitis B 1:250 Hämochromatose 1:400 Medikamentös-toxische Hepatopathie 1:1’ ’000 Alpha-1 Antitrypsin Mangel (homozygot) 1:1’ ’600 Autoimmunhepatitis 1:6’ ’000 Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) 1:20’ ’000 Primär biliäre Zirrhose (PBC) 1:20’ ’000 Morbus Wilson 1:30’ ’000 Thyreopathie, Sprue, Anorexia nervosa, NNR-Insuffizienz… Irina Bergamin 06/14

24 Basisabklärungen NAFLD BMI, BD, Glucose, HbA1c, Lipidstatus
Allgemein Anamnese, PA, FA, Medikamente, Vorwerte NAFLD BMI, BD, Glucose, HbA1c, Lipidstatus Alkoholische Steatohepatitis CAGE-Fragen, De-Ritis-Quotient Virale Hepatitis Risikofaktoren, virales Hepatitis-Screening (Hep.A IgG, HBs-Ag, anti-Hbc, anti-Hbs, HCV und HIV-Screening) Hämochromatose FA, Ferritin, TF-Sättigung (>45%) Irina Bergamin 06/14

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26 Screening Alkohol: CAGE Fragen
C: Haben Sie schon einmal gedacht, Sie trinken zuviel C2? A: Haben Andere schon gesagt, Sie trinken zuviel? G: Hatten Sie schon Gewissensbisse wegen dem Trinken? E: Eye-Opener notwendig? 2x Ja  V.a. Alkoholproblematik 3x Ja  Alkoholabhängigkeit fast sicher Spez./Sens. deutl. besser als Labor (Girela E. et al. Alcohol Alcohol, 1994) Irina Bergamin 06/14

27 Suche nach den häufigen Ursachen
Nicht-alkohol. Fettleber (NAFLD, NASH) 1:5 Alkoholtoxische Fettleberhepatitis (ASH) 1:75 Chronische Hepatitis C 1:170 Chronische Hepatitis B 1:250 Hämochromatose 1:400 Medikamentös-toxische Hepatopathie 1:1’ ’000 Alpha-1 Antitrypsin Mangel (homozygot) 1:1’ ’600 Autoimmunhepatitis 1:6’ ’000 Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) 1:20’ ’000 Primär biliäre Zirrhose (PBC) 1:20’ ’000 Morbus Wilson 1:30’ ’000 Thyreopathie, Sprue, Anorexia nervosa, NNR-Insuffizienz… Irina Bergamin 06/14

28 Erweiterte laborchemische Abklärungen
Alpha-1 Antitrypsin Mangel (homozygot) Pulmonale Symptome? Alpha-1 Antitrypsin  Autoimmunhepatitis IgG , ANA  SMA  (= Typ I) Falls negativ: LKM, SLA  (= Typ II) Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) Andere Autoimmunerkrankung? IBD? ANCA  Primär biliäre Zirrhose (PBC) ALP immer , IgM  AMA  Morbus Wilson Patient < 40-jährig Serum-Coeruloplasmin  Kupferausscheidung Urin  Kayser-Fleischer-Kornealring AMA Irina Bergamin 06/14

29 Erhöhte Transaminasen bei extrahepatischen Manifestationen
Dysthyreose TSH Anorexia nervosa Klinik, BMI Nebenniereninsuffizienz Nüchterncortisol Zöliakie Transglutaminase A, Gesamt IgA Muskelerkrankungen CK Cystische Fibrose Klinik, Genetik Irina Bergamin 06/14

30 Zurück zum Fallbeispiel
Hepatopathie-Screening (ausgedehnt) unauffällig Abdomensonographie: Irina Bergamin 06/14

31 NAFLD/NASH Braucht die Diagnose einer NAFLD/NASH eine Leberbiopsie ?!
Ja? Nein? Irina Bergamin 06/14

32 NAFLD/NASH Leberbiopsie= GoldStandard bei Vd.a.NAFLD/NASH!
Erlaubt Leberzellschaden, Entzündung und Fibrose nachzuweisen und andere chronische Hepatopathie abzugrenzen Irina Bergamin 06/14

33 NAFLD/NASH Zentrale Unterscheidung NAFL NASH
Reine Steatose  günstige Prognose NASH SteatoHEPATITIS Führt zu Fibrose mit dem Risiko einer Leberzirrhose inklusive Komplikationen (Dekompensation, HCC) und vermehrt kardiovaskulären Problemen (Ekstedt et al, Hepatology 2006)  Die Unterscheidung ist nur histologisch möglich Irina Bergamin 06/14

34 Nicht-invasive Teste zur NASH Diagnose
NAFLD Fibrosis Score 1) Formel mit Alter, BMI, Dyslipdämie, Thrombozytenzahl, Albumin, AST/ALT-Ratio  Berechnung mittels publizierter Formel AUROC 0.85 für Zirrhose Leberelastographie (Fibroscan) 2) Misst Lebersteifigkeit nicht invasiv AUROC für Zirrhose 1) Angulo P et al., Hepatology ) Myers et al, Hepatology, 2012 Irina Bergamin 06/14

35 Krankheitsverlauf NASH über 10 Jahre
Leberzirrhose bei 10-15% bei Diagnosestellung einer NASH 5-20 % der NASH Patienten entwickeln über 10 Jahre eine Leberzirrhose! NASH ist eine der wenigen chronischen Lebererkrankungen, die auch ohne Zirrhose ein erhöhtes HCC Risiko hat Mendez-Sanchez N. et al., Liver International 2007 Irina Bergamin 06/14

36 Zusammenfassung Warum abklären? Was und wann abklären? Wie?
chronische Hepatopathien sind häufig verlaufen lange asymptomatisch sind häufig behandel-/heilbar Was und wann abklären? Unterscheidung akute vs. chronische Hepatopathien Enzymmuster Wie? Schrittweise abklären unter Berücksichtigung der Anamnese, Klinik und der Wahrscheinlichkeit einer zugrundeliegenden Erkrankung weiterführende Diagnostik wichtig inkl. nicht invasive Abklärungen und Leberbiopsie bei Unklarheit nach erfolgten Basisabklärungen Irina Bergamin 06/14

37 Kostenlose “iLiver” Smart Phone Application
Irina Bergamin 06/14

38 Irina Bergamin 06/14

39 Reserveslides: Irina Bergamin 06/14

40 Quantitative Einteilung erhöhter Leberwerte
Irina Bergamin 06/14

41 Cholestaseparameter γ-Glutamyltransferase (γ-GT):
Transpeptidase in Zellmembran von Hepatozyten und Gallenwegsepithelien Enzyminduktion durch unterschiedliche Stimuli (z.B. Steatose, Toxine, Medikamente, Cholestase …) hohe interindividuelle Variation der Enzyminduktion bei Cholestase immer Kombination mit ↑AP Isolierte Erhöhung erfordert kein übermässiges Work-up GGT: intrazellulärer Aminosäuretransport => isoliert meist durch Induktion (Langsamere Dynamik als ASAT, ALAT => HWZ 14-26d) extrahepatische Expression: Pankreas, Niere, Milz, Herzmuskel, ZNS…, nicht in Knochen und Plazenta => extrahep. Quellen führen NICHT zur Plasmaerhöhungen! 0.75g/kg Alkohol = 50-60g = L Wein führt bereits zu einer Erhöhung +25% PPW für Leber- und Gallenwegserkrankungen = 24%, NPW aber 99% (= ideales Screeningenzym, aber unspezifisch) Isolierte GGT Erhöhung bis x3: Induktion durch Alkohol oder Meds, NAFLD, chron. Leberstauung, Irina Bergamin 06/14

42 Diagnostik- Leberwerte
ALAT (Alanin-Aminotransferase) GPT, Glutamat-Pyruvat-Transaminase leberspezifisch (>90% Zytosol) auch in Herz-/Skelettmuskulatur (Störfaktor Rhabdomyolyse) T ½ 47 h erhöht  Hepatozytolyse ASAT (Aspartat-Aminotransferase) GOT, Glutama-Oxalacetat ubiquitäre extrahepatische Expression: Leber > Herz- und Skelettmuskel > Niere > ZNS > Pankreas, Lunge, Leukozyten, Erythrozyten Störfaktoren Hämolyse, LE, Myocardinfarkt, Rhabdomyolyse Zwei Isoformen: im Zytosol (20%), in Mitochondrien (80%) T ½ 17h erhöht  Nekrose der periportalen Hepatozyten ALT: gilt als «leberspezifisches» Enzym Freisetzung bei Zellödem mit Permeabilitätsstörung MEMO: 300 Mrd. Hepatozyten, im Leberläppchen peripher höhere Dichte an ASAT/ALAT, da mehr Oxidierung nötig, um Zentralvene nur wenig ALAT! ALAT Verlust bei Alkoholtox. Hepatopathie durch Pyridoxal-5-Phosphat Mangel zytosolisches Protein: erhöht v.a. bei apoptotischer Zellschädigung (Virushepatitis, Autoimmunhepatitis etc.) AST. übertragung der NH2-Gruppe von AS auf Ketosäuren Plasmaspiegel entspricht Gleichgewicht zwischen Freisetzung und Abbau ^ASAT und ALAT am höchsten bei Nekrosen in Zone 1 (= periportal, viel O2, viel Metabolismus), am geringsten in Zone 3 (perizentral, wenig O2, da bereits in Zone 1-2 depletiert) Irina Bergamin 06/14

43 Diagnostik- Leberwerte
ALP (alkalische Phosphatase) Metalloprotease in der Zellmembran von Gallenepithelien Cholestase ungenügend ausgeschiedene Gallensäuren  ALP aus Plasmamembran ausgelöst ubiquitäre Expression in 15 Isoformen: bei Kindern bis 80% Knochen-AP, bei Erwachsenen 10-25% Dünndarm-AP Alters- und Geschlechts-abhängige Normalwerte Sensitivität für Gallenwegserkrankungen %, für alkoholtoxische Hepatopathie nur 25% Erhöhung durch: Induktion (z.B. Medikamente) Rückstau bei Obstruktion (z.B. PBC, PSC) Infiltration (Metastasen, Sarkoidose, Amyloidose etc.) γ-GT (γ-Glutamyltransferase) Transpeptidase in Zellmembran von Hepatozyten und Gallenwegsepithelien Enzyminduktion durch unterschiedliche Stimuli (z.B. Steatose, Toxine, Medikamente, Cholestase …) hohe interindividuelle Variation der Enzyminduktion bei Cholestase immer Kombination mit ↑AP Isolierte Erhöhung erfordert kein übermässiges Work-up Irina Bergamin 06/14

44 Alkalische Phosphatase:
Metalloprotease in der Zellmembran von Gallenepithelien ubiquitäre Expression in 15 Isoformen: bei Kindern bis 80% Knochen-AP bei Erwachsenen 10-25% Dünndarm-AP Alters- und Geschlechts abhängige Normalwerte Erhöhung durch: Induktion (z.B. Medikamente) Rückstau bei Obstruktion (z.B. PBC, PSC) Infiltration (Metastasen, Sarkoidose, Amyloidose etc.) Sensitivität für Gallenwegserkrankungen %, für alkoholtoxische Hepatopathie nur 25% mehr als 15 Isoformen (Differenzierung durch Denaturierung möglich) bei Kindern bis 80% Knochen-AP, bei Adulten Dünndarm-AP nüchtern 10%, postprandial 25% Extrahepatisch bei infiltrierenden Prozessen (Sarkoidose, Tbc, Tumore etc.) Sens für Gallenwegserkrankungen %, für Alkoholtox. Hepatopathie nur 25% (DD!) Alkaline phosphatase refers to a group of enzymes that catalyze the hydrolysis of a large number of organic phosphate esters at an alkaline pH optimum (precise function is unknown) => active role in down-regulating the secretory activities of the intrahepatic biliary epithelium, detoxifying lipopolysaccharide and hydrolyzing phosphate esters to generate inorganic phosphate for uptake by various tissues. In bone, the enzyme is involved with calcification. At other sites, it may participate in transport processes. Irina Bergamin 06/14

45 Hyperbilirubinämie Bilirubin: Hydrophobes Abbauprodukt von Häm
(«indirektes Bilirubin») intrahepatische Konjugierung durch UDP-Glucuronyltransferase Mono- und Bi-Glukuronidate («direktes Bilirubin») biliäre Exkretion Glukuronidierung benötigt nur wenig ATP, daher erst spät Erhöhung des Bilirubins und selbst bei LZ noch konjug. Hyperbilirubinämie! Funktion der UDP-Glucuronyltransferase auch bei Leberzirrhose noch gut konserviert Dysfunktion betrifft v.a. die biliäre Sekretion

46 Hyperbilirubinämie Indirekte Hyperbilirubinämie:
durch UDP-Glucuronyltransferase-Defizienz bei autosomal-rezessiver Mutation im UGT1A Gen in 5% der Bevölkerung «Morbus Meulengracht» (Gilbert-Syndrom) Verzögerter Abbau von Alkohol und Pharmaka (Thyroxin, Steroide, Paracetamol, Irinotecan etc.) Direkte Hyperbilirubinämie: durch gestörte Gallesekretion bei intrahepatischer Cholestase (Hepatitis, Zirrhose) extrahepatischer Obstruktion MEMO: UDP-Glucuronyltransferase ist gut konserviert und auch bei fort. LZ noch intakt => aber häufig Störung der Sekretion! Bilirubin ist der wichtigster Prognose- parameter der terminalen Hepatopathie !

47 Histologisches Grading und Staging der NASH
Irina Bergamin 06/14


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