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Hepatitis C Diagnostik und Therapie 30.8.2005 Elke Roeb.

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Präsentation zum Thema: "Hepatitis C Diagnostik und Therapie 30.8.2005 Elke Roeb."—  Präsentation transkript:

1 Hepatitis C Diagnostik und Therapie Elke Roeb

2 Übersicht Epidemiologie Definition Indikationsstellung zur Therapie Standardtherapie Vorgehen in Problemsituationen

3 Epidemiologie In Deutschland meldepflichtig 170 Mio weltweit infiziert (WHO) 2-3% der Weltbevölkerung In Westeuropa 1%, in D 0,4 bis 0,7% Virusträger in D Häufigste Indikation zur LTX Daten beruhen auf einer Konsensuskonferenz DGVS/HepNet von 1/2003 (update 2007)

4 Definition Akute Hepatitis C: akute nekroinflammatorische Hepatitis durch HCV mit Symptomen und Nachweis veränderter biochemischer Werte und Virus-RNA im Serum Chronische Hepatitis C: chronische nekroinflammatorische Hepatitis mit Virusnachweis > 6 Monate –ELISA, PCR, TMA (target medicated amplification), bDNA-Test (branched DNA signal amplification); Sensitivität von RT-PCR und TMA: 5-10 IE/ml

5 Diagnose Bei Immunkompetenten durch Nachweis von anti-HCV mit Enzymimmuno-Assay Absicherung durch qualitativen HCV-RNA Assay Bei V.a. akute HCV Hepatitis und neg. anti- HCV, Bestimmung von HCV-RNA Bei Immuninkompetenten: qualitativer HCV- RNA-Nachweis HCV-Genotypisierung (1-6) und HCV-RNA quant. nur bei Therapieplanung

6 Leberbiopsie Wichtige Maßnahme zur Diagnose und Verlaufsbeobachtung Feststellung der Hepatitis Chronizität (DD akute Hepatitis vs. Schub einer chronischen Hepatitis) Grading (Maß der entzündlichen Aktivität) Staging ( Fibroseausmaß) Klärung möglicher Co- Morbidität Nachweis von Neoplasien Einzelzellnekrosen Councilman-Bodies

7 warum Therapie ?? Die unbehandelte Hepatitis C geht in 50-80% in eine chronische über. Bei einem Drittel dieser Patienten entwickelt sich eine Leberzirrhose. Bei Zirrhose beträgt die HCC Rate 2-5% pro Jahr. Virusparameter (Viruslast, Genotyp, Quasispezies) scheinen auf diesen Verlauf keinen Einfluss auszuüben. Virologische Ansprechraten –Typ 1: 41-52%; Typ 2 und 3: bis zu 93%

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9 Prognoseparameter für ungünstigen Verlauf Höheres Alter bei Infektion Männliches Geschlecht Alkoholkonsum Co-Infektion mit HIV oder HBV Höhe der Transaminasen (>3-5 fach) Stärkere Aktivität in der Histologie Fibrosestadium>2 (Scheuer) und >5 (Ishak) Steatosis hepatis

10 Infektionswege i.v. Drogenabusus Transfusion nach Blutprodukten Dialyse unklar Selten: –Tätowierung, Piercing, –Akupunktur –Sexualkontakte –Vertikale Infektionen

11 Parameter zur Prognose des Therapieerfolgs Ungünstig –hohe Viruslast (>2 Mio Kopien/ml) –HCV Genotyp 1 und 4 –höhergradige Fibrose –Alter > 40 J –männliches Geschlecht –schlechte Compliance Keine prognostische Bedeutung –Ausmaß der Transaminasenerhöhung –Nekroinflammatorische Aktivität der Biopsie –Dauer der Infektion –Dauerdialyse –HIV-Co-Infektion bei gutem Immunstatus

12 Wer soll therapiert werden ? HCV-RNA positiv + und biochemische und/oder histologische Entzündungsaktivität signifikante Fibrosierung (Scheuer >1)

13 Kontraindikationen T<50.000/µl,L<1500/µ Aktuelle Depression Aktuelle Abhängigkeit Dekomp. Leber-CI HCC oder extrahep. Malignom Z.n. HTX oder NTX SS, Stillzeit, hohes Alter Individuelle Abwägung Manifeste AI-Thyreoiditis Andere Autoimmunerkrankungen Methadonprogramm Depression in der Anamnese Krampfleiden KHK Keine KI - SD-Auto-AK ohne Funktionsstörung - andere AI-Phänomene ohne Hepatitis o. Erkrankung - Kompensierte Zirrhose - Z.n. LeberTX, HIV-Infektion (CD4>400/µl)

14 Wenig sinnvolle Therapie bei dauerhaft normalen Transaminasen –Kontrollbiopsie nach 4-5 Jahren bei fehlender Entzündungsaktivität (Histologie) Aber: extrahepatische Manisfestationen (Kryoglobulinämie, GN, Vaskulitis) sind Therapieoptionen

15 Hepatitis C: Therapieoptionen Interferone Interferon -2b (Intron A ® ) 3 x 3 Mio Interferon -2a (Roferon ® ) 3 x 3 - 4,5 Mio PEG- Interferon -2b 0,5-1µg (12 kD, PegIntron ® ) PEG- Interferon -2a 180 µg (40 kD, Pegasys ® ) Consensus-Interferon (Inferax ® ) Ribavirin (Rebetol ® mg) oder Copegus ® 1000/1200 mg/d Standard-IFN12 kD PEG40 kD PEG

16 Schneller Abfall des Wirkspiegels in subtherapeutischer Zone keine kontinuierliche Virussuppression HCV RNA IFN Mo.Di.Mi.Do.Fr.Sa.So. Standardinterferone HCV RNA IFN Mo.Di.Mi.Do.Fr.Sa.So. Gleichbleibend hoher Wirkspiegel pausenlose Virussuppression pegylierte Interferone Interferon: Pharmakokinetik und Virussuppression

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18 Therapie der akuten Hepatitis C Interferon als Monotherapie über 24 Wo Therapieziel: fehlender Nachweis von HCV- RNA 6 Mon. nach Therapieende 5 Mio INF tgl. über 4 Wo dann 3 x 5 Mio über 20 Wo (Jaeckel NEJM)

19 Therapie der akuten Hepatitis C (I) Woche % 98% IFN -Therapie Zeitabstand vom Symptombeginn bis zur Therapie: 89 Tage Jaeckel NEJM 2001 Keine klare Empfehlung durch die NIH Consensus-Konferenz! DGVS und EASL empfehlen die Therapie der akuten Hepatitis C Infektion!

20 Therapie der chronischen Hepatitis C Therapieziel: fehlender Nachweis von HCV- RNA 6 Mon. nach Therapieende Diagnostik vor Therapie –Diff. BB –Transaminasen, Glukose, Nierenfunktion –anti-HCV-AK, HCV-RNA (quant.), HCV-Genotyp, Koinfektionen? HCC? SD-Funktionsstörungen? –Leberbiopsie ist wünschenswert (bei Genotyp 2 und 3 umstritten)

21 Chronische HCV-Hepatitis Pegyliertes IFN + Ribavirin (A) Bei KI gegen Ribavirin Peg IFN mono Bei Genotyp 1 48 Wo, Ribavirin nach KG Bei Genotyp 2/3 24 Wo, Ribavirin 800 mg/d Genotyp 4,5,6 wie 1 behandeln PEG- Interferon -2b (12 kD, PegIntron®, Essex) kann KG abhängig appliziert werden (0,5-1µg Monotherapie; 1,5 µg/kg in Kombination mit Ribavirin). Ribavirin 800 mg 85 kg

22 Patienten mit Relapse Patienten mit Nonresponse Bei IFN Monotherapie Kombination mit Ribavirin Bei Kombinationstherapie Einschluss in Studien

23 Therapieüberwachung Unter Therapie alle 4 Wo Klinik, BB, Transaminasen, Krea, Glukose, BB in den ersten 2 Mon 14-täglich HCV RNA quant. vor und 12 Wo nach Therapiebeginn HCV RNA qualitativ nach 24 Wo Abbruch der Therapie bei Pat. bei denen nach 12 Wo die Viruslast nicht um 2 log Stufen abgefallen ist Abbruch der Therapie bei Pat. bei denen nach 24 Wo HCV RNA noch nachweisbar ist (> 50 IU/ml) SD-Fkt. alle 12 Wo oder bei klinischem Verdacht

24 Naive Patienten: PEG-IFN + Ribavirin Genotyp 1Genotyp 2, 3 Therapie 24 Wochen Basistherapie 12 Wochen Bestimmung der Viruslast in Woche 12Frühansprecher Therapiefortführung bis Woche 48 (HCV-RNA – Wo. 24 !!) Kein Frühansprecher Therapieabbruch oder Änderung des Therapieziels Zeuzem EASL 2002 NIH Consensus 2002 Hepatitis C: Therapiestandard

25 Nebenwirkungen Teratogenes Risiko von Ribavirin Dosisreduktion bei BB Veränderungen Max. Hb-Abfall meist nach 4 Wo Evtl. Erythropoetin, G-CSF oder GM-CSF Paracetamol zur Behandlung der grippalen Beschwerden Bei Depression evtl. selektiver Serotonin-Re-uptake hemmer (Psych. Konsil) Suizidalität Abbruchindikation

26 Problempatienten Niereninsuffizienz: Ribavirin kontraindiziert (bei Krea>2 mg/dl), IFN kontraindiziert, außer bei Kryoglobulinämie-ass. GN Bei Dialyse: IFN möglich; Ribavirin KI Depression: KI für IFN falls akut oder instabil LTX: nach 1 Jahr bei fehlender oder sehr geringer Abstoßung Therapie mit IFN und Riba möglich NTX: Behandlung i.d.R. kontraindiziert Unbehandelte Hyperthyreose: KI für antivirale Therapie Psoriasis vulgaris, Neurodermitis, andere Autoimmunerkrankungen, rel. KI Sarkoidose mit Organbeteiligung (außer Haut): IFN kontraindiziert DM, KHK: Abwägung Hämoglobinopathien: rel. KI für Ribavirin Tumorerkrankung: antivirale Therapie nicht sinnvoll Alkohol und Drogenkonsum: absolute KI (nicht stabil Substituierte) Abbruch der Therapie bei Eintreten einer SS, Ribavirin ist teratogen HCV: keine KI für SS, keine Indikation für Sectio Stillende nicht mit IFN oder Ribavirin behandeln

27 HepNet Studien PRAMA: Amantadinsulfat vs Placebo zusätzlich zu einer Standardtherapie aus Peginterferon-alfa-2 (40KD) und Ribavirin bei nicht vorbehandelten Patienten mit chronischer Hepatitis C Virus-Genotyp- 1-Infektion REDD 2/3: Reduktion 24 vs. 16 Wo Heidelberg Studie 2/3: 24 vs. 12 IFN mono + 12 Kombination IFN + Ribavirin HBV/HCV Koinfektion CIPPAD (Ecitalopram) HCV longterm (niedrig dosierte IFN mono Therapie) PIMODI (Peg IFN Monotherapie bei HCV infizierten Dialysepatienten)

28 Andere Studien Länger wirksame Interferone, z.B. Albuferon, Fusionsprotein aus Albumin und -INF Therapeutische Vakzine (Fibroseminderung?) HCV-Protease-Inhibitoren (BILN 2041,VX-950), welche erstmals direkte Hemmung HCV- spezifischer Enzyme ermöglichen HCV-RNA-Polymerase- Inhibitoren (NM283) HCV-RNA-Polymerase


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