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Cytokin und TGF-ß Rezeptoren Gernot Desoye. Cytokin-Rezeptoren JAK-STAT-Pathway Homodimere Rezeptoren: aktivieren bevorzugt JAK 2 Heterodimere Rezeptoren:

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1 Cytokin und TGF-ß Rezeptoren Gernot Desoye

2 Cytokin-Rezeptoren JAK-STAT-Pathway Homodimere Rezeptoren: aktivieren bevorzugt JAK 2 Heterodimere Rezeptoren: aktivieren v.a. JAK 1, JAK 3, Tyk 2

3 JAKs (Janus kinasen) IntrazelluläreTYR-Kinasen Bindungsdomäne für Rezeptor (N-Terminus) 2 Kinase Domänen (C-Terminus) Bindungsmotive am Rezeptor bzw JAKs unklar JAKs werden P durch Wachstumsfaktoren. Bedeutung unklar Substrate:STATs Tyr-PhosphatasenSHP-1, SHP-2 Raf-1 (GF stimulation of MAPK) Rezeptoren Kinasen

4 STATs (Signal Transducers and Activators of Transcription) Familie: 7 gene human, mammals Aktivatoren:* Cytokine *EGF, PDGF, CSF1

5 STATs binden an Tyr-P Rezeptor über ihre SH-2 Domäne. Welches STAT bindet hängt vom Rezeptor bzw. Tyr-P Motiv ab:

6 Nach Bindung an Tyr-P des Rezeptors mit SH-2 Domäne werden STATs ebenfalls Tyr-P durch JAKs evtl. auch Ser-P Dimerisierung der STATs Translokation in den Kern STAT-Dimere können andere STAT-Dimere (Oligomerisierungsdomäne) andere TFs binden. Ran (GTP-binding Protein) kontrolliert Import in den Kern und ist auch in STAT Translokation involviert.

7 STAT Bindungsstellen an DNA sind oft in Nähe zu Bindungsmotiven anderer TFs. Jeder dieser TFs könnte die Transkriptionsaktivität der STATs modulieren

8 TGFß-Superfamilie - TGFß 1-5 inhibieren Proliferation; ECM-Synthese Knochenbildung; Chemotaxis - Bow morphogenetic proteins Knochenbildung - Activine induzieren Mesodermbildung während der Entwicklung der Wirbeltiere SER/THR Kinase Rezeptoren

9 TGF-ß-receptor family Liganden fungieren als Dimerisierungsfaktoren Heterotetramerer Komplex: Je 2 Typ I & Typ II Rezeptoren durch Bindung aktiviert. Typ-II-RPTyp I-R in GS-Region Typ-I-RPSMAD 1-3 die das Signal weitertragen. (R-SMADS: Receptor Phosporylated SMADS) SMAD: im nicht aktivierten Zustand gebunden an Proteine wie z.B. SARA (SMAD Anchor for Receptor Activation) P von SMADS Affinität für SARA Affinität für Co-SMADS (SMADS 4-7)

10 Bildung von Heterodimeren (R-SMAD/Co-SMAD) Translokation d. Heterodimeren in Nucleus NLS-importin α ??? Bindung an DNA im Komplex mit DNA-binding Co-faktoren (JUN, CREB) Co-Aktivatoren (p 300, CBP) Gene expression oder Co-Repressoren (TGIF u.a.) Gene expression

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12 Abschalten d. TGF-ß Signals: SMAD Ubiquitinylierung + Abbau in Proteasomen Komplex Basale SMAD-Level kontrolliert durch Ubiquitinylierung durch SNURF 1 (SMAD Ubiquitinylation Regulatory Factor) ! = De- P von SMAD-P NICHT BESCHRIEBEN GEN-AKTIVIERUNG/REPRESSION determiniert durch: R-SMADs, Co-SMADs, Co-Factoren, Co-Aktivatoren + Co-Repressoren u.v.a. durch LIGAND

13 CROSSTALK

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15 TGF-ß & BMPs wirken auch über bzw reguliert durch MAP Kinase Signaltransduktionswege : RAS-ERK-Weg:* TGFß Rezeptor Menge * schwächt R-SMAD/Co-SMAD Akkumulation im Kern ab * Menge an SMAD-Co-Repressor TGIF JNK, p38-Weg:* aktiviert durch TGF-ß vermittelt durch Proteine wie XIAP, HPK1, TAK1

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