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Pillars of Immunology MHC Restriktion Andreas Kugemann 01.03.2011.

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Präsentation zum Thema: "Pillars of Immunology MHC Restriktion Andreas Kugemann 01.03.2011."—  Präsentation transkript:

1 Pillars of Immunology MHC Restriktion Andreas Kugemann

2 2 Immunological surveillance against altered self components by sensitised T lymphocytes in lymphocytic choriomeningitis by Rolf M. Zinkernagel & Peter C. Doherty

3 3 Gliederung Hintergründe des Experiments Fragestellung des Versuches Wissensstand vor 1976 Polymorhismus des H2-Gens Erklärungsversuche Das Intimacy-Model Das Altered-self-Model

4 4 Gliederung Das Historische Experiment Vorbereitung der Versuchsstämme Versuchsdurchführung Ergebnisse Interpretation der Ergebnisse Heutiger Wissensstand Take home message

5 5 Fragestellung des Versuchs Wie funktioniert die Erkennung des Immunsystems für körpereigene und körperfremde Zellen ? Welche Funktion in der Erkennung körpereigener Zellen übernimmt das Genprodukt von H2 ?

6 6 Wissensstand vor 1976 Bekannt war Cytotoxische T-Zellen (CTLs) können Virus- infizierte Zellen lysieren Eine räumliche Annäherung ist für die Lyse notwendig Die Lyse-Fähigkeit von CTLs ist durch das Genprodukt des H2-Lokus limitiert

7 7 Wissensstand vor 1976 Unbekannt war Die Struktur des T-Zellrezeptors (TCR) Die Struktur des major histocompatibility complexe (MHC) Die Interaktion zwischen TCR MHC

8 8 Polymorphismus des H2- Genlokus Definition Mehrere Formen eines Gens (Allels) innerhalb einer Population Ein Individuum einer Population trägt zwei unterschiedliche oder zwei gleichartige Allele

9 9 Polymorphismus des H2- Genlokus Im Bezug auf das Experiment Polymorphie des H2-Genlokus bekannt Im Experiment wurden der H2b, H2d und H2k Lokus untersucht

10 10 Das Intimacy - Model CTLs verfügen über spezifische Rezeptoren zur Erkennung von viralen Antigenen (v) Interaktion zwischen maternalem und paternalem Erkennungssingal mit Produkt des H2- Lokus (k), (b) Quelle: Zinkernagel & Dothery; Nature Vol.251 October 11/1974 S.2899f.

11 11 Das Intimacy - Model Eine T-Zellpopulation trägt maternale und paternale Erkennungsregion Eine T-Zell- population ausreichend für lytische Aktivität Quelle: Zinkernagel & Dothery; Nature Vol.251 October 11/1974 S.2899f.

12 12 Das Altered-self - Model CTLs tragen maternalen oder paternalen Rezeptor Rezeptor erkennt Durch Virusinfektion verändertes H2- Genprodukt H2-Virus-Komplex nach: Zinkernagel & Dothery; Nature Vol.251 October 11/1974 S.2899f. k k b b

13 13 Das Altered-self - Model Eine T-Zellpopulation trägt maternale oder paternale Erkennungsregion Zwei T-Zell- populationen nötig für lytische Aktivität nach: Zinkernagel & Dothery; Nature Vol.251 October 11/1974 S.2899f. k k b b

14 14 Das historische Experiment - Vorbereitung der Versuchsstämme Kreuzung von Mäuse mit bekannten Genotyp für H2-Genlokus Generierung einer Filialgeneration mit bekannten H2-Allelen Immunsierung der F 1 -CTLs gegen lymphatische choriomeningitis (LCM) virus

15 15 Das historische Experiment - Versuchsdurchführung Markern der Lymphozyten der Empfängerstämme mit radioaktivem Chrom ( 51 Cr) Einführung einer Immundefizienz in Empfängerstämme durch Bestrahlung

16 16 Das historische Experiment - Versuchsdurchführung Infektion der Empfängerstämme mit LCM Virus Infektion von Stämmen deren H2-Genlokus ausreichend bekannt Injektion LCM-immuner CTLs und Messung des 51 Cr-Signals

17 17 Das historische Experiment - Versuchsdurchführung Donor-cells LCM-immune CTLs der F 1 - Generation (Typ H2k) Nicht immunisierte CTLs als negativ Kontrolle Quelle: Zinkernagel & Dothery; Nature Vol.251 October 11/1974 S.2899f.

18 18 Das historische Experiment - Versuchsdurchführung Recipient strain Parentalgeneration mit bekannten H2- Genlokus H-2 type H2-Genotyp des Empfängerstrangs (recipient strain) Quelle: Zinkernagel & Dothery; Nature Vol.251 October 11/1974 S.2899f.

19 19 Das historische Experiment - Ergebnisse Erhöhte 51 Cr- Konzentration in Empfängern, die H2k-Lokus besitzen Keine Signifikante Erhöhung der 51 Cr- Konzentration in Empfängern die H2k-Lokus nicht besitzen Quelle: Zinkernagel & Dothery; Nature Vol.251 October 11/1974 S.2899f.

20 20 Das historische Experiment - Ergebnisse Erhöhte 51 Cr- Konzentration ist Zeichen für lytische Aktivität von CTLs Nur bei Übereinstimmung des H2-Genlokus zwischen Spender und Empfänger findet Lyse durch CTLs statt Quelle: Zinkernagel & Dothery; Nature Vol.251 October 11/1974 S.2899f.

21 21 Das historische Experiment - Interpretation der Ergebnisse Genprodukt des H2-Lokus spielt entscheidende Rolle in Erkennung körpereigener Zellen Bei fehlender Übereinstimmung ist keine Lyse durch CTLs möglich

22 22 Heutiger Wissenstand Genprodukt von H2-Lokus ist MHC Virusinfektion führt zur Beladung und Expression von MHC I an Zelloberfläche Virus-spezifischer TCR bindet an beladenen MHC-I der Zielzelle MHC übernimmt Funktion der Selbst- und Fremderkennung

23 23 Take home message Doppelte Funktion des MHC Identifikation körpereigener Zellen Präsentation körperfremder Erreger Intimacy-Model vs. Altered self- Model Virusinfektion führt zur Veränderung von Oberflächenrezeptoren (Altered self) Eine T-Zellpopulation ist für lytische Aktivität ausreichend (Intimacy)

24 VIELEN DANK FÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT Alle Bilder aus: Zinkernagel & Dothery; Nature Vol.251 October 11/1974 S.2899f. Definition des Polymorphismus nach: Konzeptevorlesung Jäck Historische Hintergründe aus: Michael J. Bevan; Pillars of Immunology: Altered Self, Altered World Andreas Kugemann


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