Dieses Programm wird durch ein Stipendium ohne Auflagen unterstützt von Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten William G. Powderly,

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1 Dieses Programm wird durch ein Stipendium ohne Auflagen unterstützt von Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten William G. Powderly, MD Professor für Medizin und Therapeutika University College Dublin Mater University Hospital Dublin, Irland

2 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Über diese Bildschirmpräsentation Haftungsausschluss Die auf der Website von Clinical Care Options veröffentlichten Materialen geben die Ansichten der Autoren wider und nicht jene von Clinical Care Options, LLC, der CME-Anbieter oder der Unternehmen, die Fördermittel bereitgestellt haben. In den Materialien werden möglicherweise Anwendungen und Dosierungen von therapeutischen Präparaten beschrieben, für die die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) keine Zulassung erteilt hat. Vor Anwendung der erwähnten therapeutischen Produkte ist eine qualifizierte medizinische Fachkraft zu konsultieren. Vor der Behandlung von Patienten oder der Anwendung der in diesen Materialien beschriebenen Therapien sollten sämtliche Informationen und Daten überprüft werden.  Nutzer können diese Bildschirmpräsentation gern für ihre eigenen Vorträge verwenden; jedoch bitten wir darum, Inhalt und Namensnennung unverändert zu lassen. Bitte halten Sie sich an diese Vorgabe.  Diese Präsentation darf nicht ohne schriftliche Genehmigung von Clinical Care Options veröffentlicht, ins Internet gestellt oder anderweitig zu gewerblichen Zwecken verwendet werden.  Wir danken Dr. William G. Powderly vom University College Dublin in Irland für seine Unterstützung bei der Entwicklung dieser Präsentation.

3 Epidemiologie Metabolischer Komplikationen und Kardiovaskuläre Risikofaktoren bei HIV-infizierten Patienten

4 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Bekannte Risikofaktoren für Herz- Kreislauf-Erkrankungen (HKE)  Fest und unveränderlich –Geschlecht –Familiäre Belastung –Frühere HKE –Alter  Potenziell beeinflussbar –Tabakkonsum –Systolische Hypertonie –Adipositas –Diabetes mellitus –Blutfette –Erhöhtes LDL-Cholesterin –Niedriges HDL-Cholesterin –Erhöhte Triglyceride

5 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten *Metabolisches Syndrom. † Genaue Beteiligung unklar. KHK-Risiko Sich herausbildende Faktoren: Lp (a), CRP, IMT und Endothelfunktion Diabetes Lipide* Familiäre Vorbelastung Abdominale Adipositas* Hypertonie* Zigarettenrauchen Hyperglykämie Insulinresistenz* Bewegungsarmut, Ernährung HIV-Infektion † Alter Geschlecht HAART † Herkömmliche Faktoren spielen größte Rolle bei der Enstehung der KHK in der HIV-Population

6 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Erhöhte Triglyceride Friis-Moller N, et al. AIDS. 2003;17:1179-1193. BMI: Body-Mass-Index; HC: Hypercholesterinämie Familiäre Vorbelastung mit KHK Frühere KHK Gegenwärtig Raucher BMI > 30 mg/m 2 HTNDiabetes mellitus HC 0 10 20 30 40 50 60 % der Kohorte mit Risikofaktor zum Ausgangszeitpunkt Prävalenz von Herz-Risikofaktoren in einer Kohorte HIV-infizierter Pat.: D:A:D

7 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten D:A:D: Risikofaktoren für KHK in einer HIV-infizierten Population Lundgren J, et al. CROI 2005. Abstract 62. Multivariates Poisson-Modell, bereinigt um BMI, HIV-Risiko, Kohorte, Kalenderjahr und ethnische Zugehörigkeit. 0,10,51510 Relative Rate für MI (95%-KI) RR: 2,29 (1,61-3,26) Diabetes mellitus (ja oder nein) RR: 1,67 (1,21-2,30) Hypertonie (ja oder nein) Familiäre Vorbelastung Frühere HKE Männlich Alter je 5 zusätzl. Lebensjahre Rauchen SchlechterBesser

8 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten  223 HIV-positive Männer und Frauen unter PI-haltiger Therapie gegenüber 527 männlichen HIV- negativen Probanden  Bei den HIV-positiven Patienten waren HDL und TG erhöht  Kein Unterschied beim Gesamtcholesterin  Rechnerisches HKE-Risiko > als bei HIV-positiven Männern (RR: 1,2) und Frauen (RR: 1,6); p < 0,0001 APROCO-Kohorte (HIV+) MONICA-Stichprobe (HIV-) Savès M, et al. Clin Infect Dis. 2003;37:292-298. Blutzucker 126 mg/dl (6,99 mmol/l) p = NS 0 10 20 30 40 50 60 70 p < 0,0001 Rauchen p < 0,01 Hypertonie Patienten (%) p = NS p < 0,0001 HDL-C < 40 mg/dl (1,04 mmol/l) LDL-C > 160 mg/dl (4,14 mmol/l) Erhöhte Raucherinzidenz bei HIV- Infizierten als in Allgemeinbevölkerung

9 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Ersatz-Marker für das HKE-Risiko Etablierte Marker  Gesamtcholesterin  LDL-C  HDL-C  Hypertriglyceridämie in Verbindung mit zusätzlichen Risikofaktoren [1] Neue Marker  Apolipoprotein B (ApoB)  Hochsensitives C-reaktives Protein (hsCRP)  Intima-media-Dicke (IMT)  Endothelfunktion 1. Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239.

10 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten 1. Maggi P, et al. AIDS. 2000;14:F123-F128. 2. Talwani R, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2002;30:191-195. 3. Hsue P, et al. Circulation. 2004;109:1603-1608. 4. Torriani F, et al. EACS 2005. Abstract PS5-3. 5. Stein JH, et al. Circulation. 2001;104:257-262.  Intima-Dicke der Karotis –Einige Studien haben über vermehrte Anomalien bei behandelten HIV-Infizierten berichtet [1-3] –Steht gewöhnlich in Zusammenhang mit herkömmlichen Risikofaktoren  Koronare Kalkablagerungen (lt. Elektronenstrahl-Computertomographie) –Bisher keine signifkanten Unterschiede im Vergleich zu HIV-negativen Kontrollen [2]  Endotheldysfunktion –HIV-Infektion kann Endotheldysfunktion verstärken, durch Behandlung reversibel [4] –Mit PI behandelte Patienten haben eher eine gestörte Durchblutung der A. brachialis als andere behandelte Patienten [5] Indirekte/nicht-invasive Marker für Atherosklerose

11 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten  Fall-Kontroll-Studie zu HKE-Risikofaktoren einschließlich bestehender Plaque bei 292 HIV-positiven im Vergleich zu 1168 HIV-negativen Patienten  Plaque in der A. carotis interna: 12,3 % bei HIV+ und 7,8 % bei HIV- (p= 0,03 im unbereinigten Modell)  IMT der A. carotis communis: 5 % höher bei HIV+ (pP = 0,0002) bei Bereinigung um mehrere Risikofaktoren  Mehr vaskuläre Ereignisse durch HIV bedeuten ein um ~ 4 % bis 14 % erhöhtes Risiko von 1 zusätzlichen vaskulären Ereignis in 5 Jahren HIV-Infektion u. U. unabhängiger Risikofaktor für frühe Atherosklerose Stephan C, et al. CROI 2006. Abstract 738. Auswirkung der HIV-Infektion auf die IMT Gefäßabschnitt Unterschied der IMT in % (95%-KI), altersund geschlechtsbereinigt Unterschied der IMT in % (95%-KI), bereinigt um Alter, Geschlecht und sonstige vaskuläre Faktoren p-Wert A. carotis communis 4,17 (1,82 bis 6,59)< 0,0055,23 (2,65 bis 7,87)< 0,001 Karotisbifurkation23,9 (19,4 bis 28,6)< 0,00123,1 (18,4 bis 28,0)< 0,001 A. carotis interna3,73 (-0,50 bis 8,12)0,083,8 (-0,96 bis 8,77)0,12

12 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Endpunkte: Karotis-IMT  Studie evaluierte Verlauf der IMIT bei –HIV-pos., kontinuierlicher PI- Anwendung  2 Jahre (n= 44) –HIV+, PI-naiv (n = 45) –HIV-neg. Kontrollen (n = 45)  Kein signifikanter Einfluss auf Progressionsrate der Karotis-IMT durch HIV-Infektion oder PI- Kontakt während 3-jähriger Nachuntersuchung Gruppe Mittlere IMT-Rate (mm/Jahr) PI-behandelt0,0102 PI-naiv0,0047 HIV-negativ0,0083 Currier J, et al. CROI 2006. Abstract 145.  Kein signifikanter Unterschied zwischen –PI-naiven und PI-behandelten Patienten (p = 0,19) –PI-naiver und HIV-pos., antiretroviral naiver Gruppe (p = 0,78) –kombinierten HIV-pos. Gruppen und HIV-neg. Kontrollen (p =0,71)

13 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Endothelfunktion bei HIV-Infektion Risikofaktor Mittlere FMD (% ± SD) p- Wert HIV-RNA, c/ml ≥ 506,3 ± 4,1 0,03 < 508,6 ± 4,5 Intravenöser Drogenkonsum Aktuell4,7 ± 3,8 < 0,01 Nicht aktuell8,0 ± 4,3 Riskanter Alkoholkonsum Ja5,6 ± 4,7 0,02 Nein7,8 ± 4,3 HDL-Triglyceride, mg/dl (mmol/l) > 20 (0,52)8,4 ± 4,8 < 0,01 ≤ 20 (0,52)5,8 ± 3,4 PI-Anwendung Ja8,3 ± 4,5 0,07 Nein6,6 ± 4,4 Solages A, et al. Clin Infect Dis. 2006;42:1325-1332.  Die Studie evaluierte die Auswirkung von HIV-Infektion und antiretroviraler Therapie auf die vasomotorische Endothelfunktion bei 75 HIV-Infizierten und 223 Kontrollpatienten  Die flussvermittelte Vasodilatation (FMD) war laut multivariater Analyse bei HIV-infizierten Patienten gegenüber nicht infizierten Kontrollen signifikant eingeschränkt (3,6 %; p <0,01)  Bei HIV-infizierten Patienten waren HIV- Last, intravenöser Drogenkonsum, riskanter Alkohlkonsum und Triglyceridspiegel, jedoch nicht die PI- Anwendung mit signifikant eingeschränkter FMD assoziiert

14 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten ART und Endothelfunktion Grubb JR, et al. J Infect Dis. 2006;193:1516-1519.  Die Studie evaluierte die Auswirkung einer ART auf die endothelabhängige Vasodilatation bei 6 gesunden männlichen und weiblichen HIV-seronegativen Personen  Probanden waren relativ junge (mittleres Alter: 25 Jahre) Nichtraucher  Messung des Unterarmbluttflusses (FBF) vor und 1 Monat nach LPV/RTV- Behandlung  Unter LPV/RTV-Behandlung war die AUC des absoluten FBF nach Gabe von 30 µg/min Acetylcholin signifikant vergrößert (p=0,03); absolute und prozentuale Vergrößerung gegenüber dem Ausgangswert war bei den einzelnen Dosen nicht signifikant  Die Reaktion auf Nitroprussid war unter PI-Behandlung vergleichsweise verstärkt, jedoch nicht statistisch signifikant

15 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Torriani F, et al. EACS 2005. Abstract PS5/3. Median der Veränderung der FMD gegenüber dem Ausgangswert (%) Arm XArm YArm Z 0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 Gesamt 24. Woche4. Woche A5152s: Auswirkung der HIV-Infektion und -Behandlung auf Endothelfunktion  Erste prospektive, randomisierte Evaluierung der Auswirkungen einer ART auf die Endothelfunktion bei Patienten mit HIV-Infektion  FMD unter HIV-Behandlung verbessert –Unterschied zwischen verblindeten Behandlungsgruppen nicht signifikant  HIV-Infektion selbst wirkte sich auf die Endothelfunktion aus –FMD zu Studienbeginn: 3,6%  Keine einheitliche Korrelation zwischen Veränderungen der FMD und Veränderungen der Lipidwerte

16 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten  Es gibt Belege für eine erhöhte MI-Rate bzw. Rate kardiovaskulärer Ereignisse bei HIV-Patienten gegenüber HIV- negativen Patienten –Manche Studien bringen dies mit PI-Therapie in Verbindung –Andere zeigen einen Zusammenhang mit der HIV-Erkrankung, nicht mit der Behandlung  Manche Studien haben keinen klaren Anstieg der Inzidenz gezeigt –Gesamtrate ist jedenfalls niedrig und entspricht möglicherweise dem Ausgangsrisiko  In sämtlichen Studien traten die meisten Fälle kardiovaskulärer Erkrankung bei Personen mit bekannten Risikofaktoren auf Treten bei HIV-Infizierten mehr kardiovaskuläre Ereignisse auf?

17 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten  > 8000 Patienten seit 1993 in HIV Outpatient Study (HOPS) begleitet  1807 ausgewählte Patienten vom 1. März 96 bis 30. Sept. 05 mit verfügbaren Ausgangswerten und ≥ 1 dokumentierten Wert für Cholesterin, Triglyceride und Glucose (möglicher Auswahlbias!!)  Ergebnisse: 84 KV-Ereignisse bei 57 Patienten –Kein Zusammenhang mit spezifischer ARV-Klasse, Prä-HAART-CD4+-Zellzahl, Dauer der HAART, BMI >30, Spitzen-Viruslast, Spitzen-Gesamtchol., Spitzen-LDL oder Spitzen-Triglyc. –Risiko von CV-Ereignissen durch Lipidsenker gemindert Lichtenstein K, et al. CROI 2006. Abstract 735. *Senkrechte Balken = 95%-KI. † Kontinuierliche Variable. Multivariate logistische Regressionsanalyse von HKE-Risikofaktoren (n = 1807) Bereinigte Odds-Ratio * 0,97 1,73 1,95 3,24 3,31 0,1 1 10 Alter >40DiabetesHyperlipidämieHTNNadir HDL † p < 0,001 p < 0,024p < 0,059p < 0,004 Gesamtinzidenz von KV-Ereignissen in einer HIV-infizierten Population gering: HOPS

18 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten "Veterans Administration": Kein Anstieg der KV-Ereignisse bei HAART-Einsatz HKE-bedingte Krankenhausaufnahmen  Retrospektive Studie über 8,5 Jahre (n = 36.766; >1,4 Millionen Patientenmonate)  Mittlere Dauer der HAART: 40 Monate  Median der Behandlung mit: PI: 16 Monate; NNRTI: 9 Monate; NRTI: 17 Monate  HKE und Mortalität –1.764 Aufnahmen wegen HKE –2.006 Aufnahmen oder Todesfälle durch HKE –16.731 Todesfälle (alle Ursachen)  Abnahme der Gesamtmortalität nach Beginn der HAART  Kein Beleg für mehr HKE-Ereignisse oder höhere Mortalität unter HAART 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Keine ART0< 22-4> 4 Aufnahmen pro 100 Patientenjahre NRTIs + PIs NRTIs + NNRTIs ART (Anwendungsjahre) Bozzette SA, et al. N Engl J Med. 2003;348:702-710.

19 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Dauer der ART (Jahre) 0 2 4 6 8 MI-Inzidenz pro 1000 Patientenjahre 10 Keine< 11-22-33-44-55-6> 6 RR pro ART-Jahr Gesamt: 1,17 Männer: 1,14 Frauen: 1,38 El-Sadr W, et al. CROI 2005. Abstract 42. Dauer der antitretroviralen Kombinationstherapie assoziiert mit leichtem Anstieg der HKE-Inzidenz D:A:D: MI-Inzidenz unter kombinierter ART

20 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten *Bereinigt um nicht durch die CART beeinflusste konventionelle Risikofaktoren (Alter, Geschlecht, frühere/familiäre HKE, Rauchen). Beitrag der Dyslipidämie zum MI-Risiko El-Sadr W, et al. CROI 2005. Abstract 745. Relative Rate für MI* (95%-KI) Gesamtcholesterin (pro mmol/l) Triglyceride (pro Anstieg um log 2 mmol/l) HDL-Cholesterin (pro mmol/l) CART-Behandlung (pro zusätzlichem Jahr) 0,60 (0,42-0,88);p = 0,008 1,64(0,98-2,74); p= 0,06 1,15 (1,06-1,25); p =0,001 1,10(1,01-1,19); p =0,03 110 0,1

21 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten  Behandlung mit HAART-Komponenten –NNRTI: 6,3 Jahre (Spanne: 3,8-8,3) –PI: 3,0 Jahre (Spanne: 0,5-5,4) –NNRTI: 0,9 Jahre (Spanne: 0-3,2)  Höchstes RR von MI im Jahr 2001; seither fallend  Bereinigung um Lipide erklärt größtenteils den MI-Rückgang  PI-Behandlung mit ähnlichem Risikoanstieg assoziiert wie HAART-Behandlung  NNRTI-Behandlung nicht mit erhöhtem MI- Risiko assoziiert  Risiko nach Bereinigung um NRTI- Behandlung unverändert  Hinweis, dass frühere Berichte über Risikoanstieg unter HAART größtenteils auf PI zurückzuführen sind Friis-Moller N, et al. CROI 2006. Abstract 144. HAART und MI-Risiko: aktualisierte Daten der D:A:D-Studie RR von MI nach ART-Behandlung RR von MI 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 PI*NNRTI † *NNRTI-bereinigt. † PI-bereinigt. ART

22 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Französische Klinikdatenbank: MI-Risiko unter PI-Anwendung erhöht  MI-Diagnose bei Männern zwischen 1996 und 1999  88.029 Patientenjahre (n = 19.795 mit PI behandelt)  60 MI, 49 Fälle bei mit PI behandelten Männern  PI-Behandlung steht in Zusammenhang mit MI-Risiko  Relatives Risiko: 2.56 (95%-KI: 1,03-6,34) Mary-Krause M, et al. AIDS. 2003;17:2479-2486. PI-Behandlung (Monate) MI-Inzidenz (pro 100.000 Patientenjahre) Erwartet10.8 < 188.2 18-2915.9 ≥ 3033.8

23 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten D:A:D-Studie: MI-Inzidenz im Zeitverlauf stabil oder abnehmend Friis-Moller, et al. CROI 2006. Abstract 144.  MI-Inzidenz betrug 3,7/1000 Patientenjahre (345 Ereignisse in 94.469 Patientenjahren)  Längere PI-Behandlung war mit erhöhtem MI-Risiko assoziiert (RR: 1,17/Behandlungsjahr; 95%-KI: 1,12-1,23)  Kein Beleg für erhöhtes MI-Risiko bei längerer NNRTI- Behandlung, aber weniger Erfahrungsjahre (RR: 1,07/Behandlungsjahr; 95%-KI: 1,00-1,14)

24 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Gilt die Risikoabschätzung nach Framingham bei HIV-infizierten Patienten? Law MG, et al. HIV Med. 2006;7:218-230. 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Dauer der cART-Behandlung (Jahre) Raten pro 1000 Personenjahre < 11-22-33-4> 4 Beobachtete Raten Beste Schätzung berechneter Raten Keine Beobachtete und berechnete MI-Raten nach ART-Behandlung (D:A:D-Studie)

25 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten SMART: HIV-Verlauf bei kontinuierlicher gegenüber unterbrochener HAART Anzahl der Pat. mit EreignissenParameterRR (95%-KI) Schwere Komplikationen114 1,5 Todesfälle durch HKE, Leber- oder Nierenerkrankung Nicht tödliche HKE-Ereignisse 31 63 1,4 1,5 Nicht tödliche Leberereignisse Nicht tödliche Nierenereignisse 14 7 1,4 2,5 1,010,00,1Bevorzugt TIBevorzugt CT Komplikations- risiko  CD4-gesteuerte Therapiepausen-Strategie ging im Vergleich zur kontinuierlichen Virussuppression mit signifikant stärkerer Krankheitsprogression oder Tod einher: RR: 2,5 (95%-KI: 1,8-3,6; p < 0,001) El-Sadr W, et al. CROI 2006. Abstract 106 LB.

26 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Parameter Mittleres HKE-RisikoErhöhtes HKE-Risiko Vor ART Nach ART LDKeine LD Absolutes AIDS- oder Todesrisiko nach 3 Jahren, in %* 4,7 † 2,44,1 Absolutes MI-Risiko nach 10 Jahren, % ‡ Keine KV-Intervention3,07,023,014,0 Statintherapie oder PI-Wechsel § --3,014,08,0 Aufgabe des Rauchens--1,09,06,0 Statin oder PI-Wechsel u. Aufgabe des Rauchens-< 1,05,03,0 LD, lipodystrophie. *3-Jahres-Risiko für Progression bis AIDS oder Tod wird nach der Methode der ART Cohort Collaboration berechnet. † Ohne ART beträgt das AIDS- oder Todesrisiko nach 3 Jahren ~ 40 %. ‡ Gemäß Framingham-Gleichung für männliche Patienten. § Ausgehend von Abnahme des Gesamtcholesterins um 25 %. Geschätztes AIDS- oder Todesrisiko nach 3 Jahren und MI-Risiko nach 10 Jahren bei Männern, die eine ART beginnen Grinspoon S and Carr A. N Engl J Med. 2005;352:48-62. 10-Jahres-Risiko für MI und HIV- Progression

27 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Schlussfolgerungen  Herkömmliche Risikofaktoren (Alter, Rauchen und Hypertonie) erhöhen das HKE-Risiko bei Personen mit und ohne HIV-Infektion  HIV-Infektion bewirkt u. U. einen Anstieg des HKE-Risikos  Es gibt Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen ART und einem geringen Anstieg des absoluten HKE-Risikos; Studienergebnisse sind aber noch nicht eindeutig  HKE-Risiko sollte in den meisten Fällen keinen Einfluss auf die Entscheidung für oder gegen eine ART haben  Risiko-Nutzen-Abwägungen sollten bei Entscheidungen über den ersten ART-Behandlungsplan berücksichtigt werden  Das HKE-Risiko sollte bei der Gesamtbetreuung von Patienten mit HIV- Infektion beachtet werden

28 Metabolische Komplikationen im Zusammenhang mit antiretroviraler Therapie

29 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Lipide und HIV-Infektion  HIV-Infektionen verursachen Dyslipidämie –Niedrigerer Cholesterinspiegel –Abnahme von Gesamtcholesterin (TC),LDL-Cholesterin (LDL-C) und HDL-Cholesterin (HDL-C) –Erhöhte Triglyceride (TG)  HIV-Behandlung erhöht TC und LDL-C –Erhöht HDL-C nicht mit derselben Vorhersagbarkeit  Spezifische antiretrovirale Wirkstoffe (und Wirkstoffklassen) wirken sich unterschiedlich auf Lipide aus

30 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten HIV-Erkrankung und Lipidstoffwechsel ParameterAIDS (n = 32) Asymptomatische HIV-Infektion (n = 8) HIV-negative Kontrollen (n = 17) TG, mg/dl (mmol/l)231 ± 27 (2,61 ± 0,31) 166 ± 36 (1,88 ± 0,41) 91 ± 10 (1,03 ± 0,11)  TG, n (%) 16/32 (50)4/8 (50)1/17 (6) Mittleres Cholesterin, mg/dl (mmol/l) 157 ± 11 (4,07 ± 2,87) 183 ± 17 (4,74 ± 0,44) 190 ± 16 (4,92 ± 0,41) Auszehrung, %5000  Lipidbestimmung bei 32 AIDS-Patienten, 8 asymptomatisch HIV-Infizierten, 17 nicht infizierten Kontrollpersonen  Mittlere TG und Häufigkeit von Hypertriglyceridämie bei Patienten mit AIDS gegenüber den Kontrollen signifikant erhöht  Mittlerer TG-Wert der asymptomatischen Patienten lag im mittleren Bereich  Keine Unterschiede zwischen den Cholesterinspiegeln der 3 Gruppen Grunfeld C, et al. Am J Med. 1989;86:27-31.

31 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Veränderung gegenüber Ausgangswert (mg/dl) HDL-C Gesamt- cholesterin Riddler S, et al. JAMA. 2003;289:2978-2982. LDL-C Lipidveränderungen -40 -30 -20 -10 0 10 20 30 Studienbeginn HIV- HIV+ ART-naiv nach 7 Jahren HIV+ HAART nach 3 Jahren MACS: Prospektive Bewertung der Lipidspiegel über 10 Jahre  Multicenter AIDS Cohort Study –50 HIV-negative Männer mit Serokonversion  Vor der Serokonversion –Lipidspiegel lagen im Normbereich und waren ähnlich NHANES III  Nach der Serokonversion –Vor HAART (n = 50) –Deutliche Rückgänge der Lipidspiegel –3 Jahre nach HAART (n = 38) –Die meisten Lipidspiegel (aber nicht HDL) wieder auf dem Ausgangswert, mit dem altersgemäß erwarteten Anstieg

32 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten  Begrenzte Anzahl von Studien mit behandlungsnaiven Patienten mit Nüchternwerten für Lipide, Insulin und Glukose  Unterscheidung zwischen Auswirkung der HIV-Behandlung und "unerwünschten" Wirkungen der Therapie nötig  Auswirkungen können bei Patienten in fortgeschritteneren Krankheitsstadien anders sein  Da Patienten Kombinationstherapien erhalten, müssen die Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Komponenten eines Behandlungsschemas besser definiert werden –In vielen älteren Studien wurden die Auswirkungen von NRTI, insbesondere d4T, auf die Lipidwerte nicht erkannt und sämtliche Auswirkungen den PI zugeschrieben  Einzel-/Mehrfachdosierungsstudien bei gesunden Probanden haben eine signifikante Auswirkung der ART auf Lipidparameter und Glukose gezeigt Einfluss der erhältlichen antiretroviralen Wirkstoffe auf Lipide: Wichtige Überlegungen

33 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Hypercholesterinämie*Erhöhte Triglyceride † Nüchternlipide von 36 % der Patienten vorliegend, 24 % nicht nüchtern und 40 % ohne Angaben. *Definiert als TC ≥ 6,2 mmol/l (240 mg/dl). † Definiert als TG ≥ 2,3 mmol/L (200 mg/dl). 0 5 10 15 20 25 30 35 % der Kohorte mit Risikofaktor Friis-Moller N, et al. AIDS. 2003;17:1179-1193. D:A:D: Prävalenz von Herz-Risikofaktoren in einer Kohorte HIV-infizierter Patienten

34 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Zusammenhang zwischen Dyslipidämie und ART-Behandlung: D:A:D- Ausgangsdaten  Stabile Spiegel nach 3- bis 6-monatiger antiretroviraler Therapie  ↑ TC auch mit höherer CD4+-Zellzahl, geringerer Viruslast, Lipodystrophie, längerer NNRTI- und PI-Behandlung sowie höherem Alter assoziiert Patienten mit anomalen Lipiden zu Studienbeginn, in % Lipidspiegel, mmol/l (mg/dl) TC > 6,2 (> 240) HDL-C < 0,9 (< 35) TG > 2,3 (> 200) ART-naiv7,725,515,2 Nur NRTI9,824,822,7 NRTI + PI27,027,140,0 NRTI + NNRTI22,819,131,8 NRTI + PI + NNRTI44,123,854,3 Friis-Moller N, et al. AIDS. 2003;17:1179-1193.

35 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Young J, et al. IAS 2005. Abstract TuPe2.2B16.  Schweizer HIV-Kohorten-Studie (n = 1065 Patienten mit Therapiebeginn zwischen April 2000 und Januar 2005; Nachbeobachtung = 17 bis 18 Monate) –↑ Cholesterin bei PI oder NNRTI –↑ TG bei PI, insbesondere bei RTV-Schemata –Patienten hauptsächlich mit LPV/RTV, IDV/RTV oder NFV behandelt –↑ HDL-C vorwiegend bei NNRTI Einfluss von antiretroviralen Ersttherapien auf Lipide

36 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Metabolische Auswirkungen von Nicht-PI *NVP wirkt sich auf HDL stärker und auf TG weniger aus als EFV WirkstoffLipideGlukose NRTI  TC + TG unter d4T ± ddI  Insulinresistenz mit Lipoatrophie EFV  TC + HDL,  TG Keine  Insulinempfindlichkeit NVP*  TC + HDL,  TG? kein  ENF Kein 

37 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten GS 934: 96-wöchige Verlängerung [1] ZDV/3TC + EFV im Vergleich zu TDF + FTC + EFV GS 903: Daten der 144. Woche [2] d4T + 3TC + EFV im Vergleich zu TDF + 3TC + EFV Mittlere Veränderung gegenüber Ausgangswert (mg/dl) p < 0,001 p = 0,067 p = 0,022 p = 0,115 ZDV/3TCTDF + FTCd4TTDF p < 0,001 p = 0,003 p < 0,001 1. Pozniak AL, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 12. Okt 2006; elektr. Vorabveröffentlichung. 2. Gallant JE, et al. JAMA. 2004;292:191-201. 0 20 40 60 80 100 120 140 160 TCLDL-CHDL-CTGTCLDL- C HDL-CTG 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Einfluss der NRTI auf Lipide: Verstärkte Dyslipidämie unter d4T oder ZDV gegenüber TDF

38 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Unterschiedlicher Einfluss der NRTI auf Lipide: Stärkerer TC-Anstieg unter ABC als unter ZDV Studie CNA 30024: ABC + 3TC + EFV im Vergleich zu ZDV + 3TC + EFV Cholesterin Lipide (mg/dl) 100 150 200 BL2481216243648 p < 0,05 ABCZDV TG 100 150 200 ABCZDV p < 0,05 Studienwoche  Blutentnahme nicht-nüchtern  Alle Mediane unterhalb des NCEP-Cutoff-Wertes DeJesus E, et al. ICAAC 2003. Abstract H-446. BL2481216243648

39 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten van Leth F, et al. PLoS Med. 2004;1:e19.  Studie 2NN –Prospektive Analyse bei behandlungsnaiven Patienten –Lipidprofile  Randomisierte Behandlung –EFV (n = 289) –NVP (n = 417) –Alle Patienten erhielten 3TC + d4T *p < 0,05 im Vergleich zu Nevirapin. † p < 0,001 im Vergleich zu Nevirapin. † † * -10 0 10 20 30 40 50 60 TCLDL-CHDL-CTGTC/HDL-C -Quotient Mittlere Änderung gegenüber Ausgangswert (%) EFV NVP Einfluss der NNRTI auf Lipide: Efavirenz im Vergleich zu Nevirapin

40 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten WirkstoffLipideGlukose RTV (volle Dosis)   TC/TG  Insulinresistenz LPV/RTV  TC/TG  Insulinresistenz IDV/RTV  TC/TG  Insulinresistenz NFV  LDL/TG,  HDL(?)Keine  Insulinempfindlichkeit APV/RTV oder FPV/RTV  TC/TGKeine  Insulinempfindlichkeit TPV/RTV  TC/TG ? SQV/RTV Geringe  Keine  Insulinempfindlichkeit ATV Keine  Keine  Insulinempfindlichkeit ATV/RTV Geringe  Keine  Insulinempfindlichkeit DRV/RTV??  RTV hat stärkeren Einfluss auf Lipide als andere PI Metabolische Auswirkungen von PI

41 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Proteasehemmer und Dyslipidämie  PI gehen nachweislich mit Dyslipidämie einher –Signifikanter Anstieg von TC und TG bei 20 % bis 40 % der Patienten unter PI –Median des TC-Anstiegs beträgt 30 mg/dl (0,78 mmol/l)  Bestimmte PI unterscheiden sich in ihren Auswirkungen auf TG- und Cholesterinspiegel im Plasma –RTV hat den stärksten Einfluss, insbesondere auf TG –Bestimmte PI (z.B. ATV) haben einen geringeren Einfluss auf Lipide –Studien mit älteren PI haben im Allgemeinen keine günstigen Auswirkungen von PI auf HDL-C-Spiegel feststellen können –Jüngere Studien deuten auf erhöhtes HDL bei Einsatz neuerer PI hin Übersicht in Dube MP, et al. Clin Infect Dis. 2003;37:613-627.

42 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten RTV-Dosis: 300 mg, 400 mg bzw. 500 mg alle 12 Stunden am 1., 2. bzw. 3. bis 14. Tag. Mittelwerte des 14. Tages sind bereinigte Mittelwerte aus der Varianzanalyse. *p < 0,001 gegenüber Ausgangswert; † p < 0,01 gegenüber 14-tägiger Placebogabe; ‡ p < 0,01 gegenüber Ausgangswert. Placebo (n = 8) TG 0 1 2 3 4 14. Tag Studienbeginn 3 4 5 6 RTV (n = 11) Studienbeginn 14. Tag mmol/L Cholesterin 7 *†*† ‡ Purnell JQ, et al. AIDS. 2000;14:51-57. Hoch dosiertes RTV und Lipide: Auswirkungen bei gesunden Probanden

43 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten  RTV 100 mg zweimal täglich oder LPV/RTV 400/100 mg zweimal täglich für 14 Tage bei gesunden Probanden ParameterStudienbeginnRTV (n = 20) LPV/RTV (n = 20) TC, mg/dl (mmol/l)166 (4,30)185* (4,79)197* (5,10) LDL-C, mg/dl (mmol/l)97 (2,51)113* (2,93)120* (3,11) HDL-C, mg/dl (mmol/l)54 (1,40)51* (1,32)53* (1,37) TG, mg/dl (mmol/l)77 (0,87)98* (1,11)114* (1,30) *p ≤ 0,01 gegenüber Ausgangswert. RTV beeinflusst Lipide - selbst in niedriger Dosierung Shafran SD, et al. HIV Med. 2005;6:421-425.

44 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten LPV/RTV Patienten (%) TC in 48. Woche 20 40 60 80 100 0 mmol/l mg/dl Grad 0-1 < 6,22 < 240 Grad 2 6,22-7,77 240-300 Grad 3 7,77-10,36 300-400 Grad 4 > 10,36 > 400 NFV Walmsley S, et al. N Engl J Med. 2002;346:2039-2046.  Randomisierte Phase-III-Studie mit behandlungsnaiven Patienten Metabolische Auswirkungen von PI: LPV/RTV im Vergleich zu NFV

45 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten 97 60 59 53 Anderung gegenüber dem Ausgangswert bis zur 24. Woche (mg/dl) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 TGTC 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Anderung gegenüber dem Ausgangswert bis zur 24. Woche (mg/dl) 0 0,11 0,23 0,34 0,45 0,56 0,68 0,79 0,90 1,02 1,13 Anderung gegenüber dem Ausgangswert bis zur 24. Woche (mmol/l) 0 0,26 0,52 0,78 1,03 1,29 1,55 1,81 2,07 2,33 2,59 Anderung gegenüber dem Ausgangswert bis zur 24. Woche (mmol/l) LPV/RTVNFV Walmsley S, et al. N Engl J Med. 2002;346:2039-2046.  Randomisierte Phase-III-Studie mit behandlungsnaiven Patienten Metabolische Auswirkungen von PI: LPV/RTV im Vergleich zu NFV

46 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten TCHDL-CLDL-C*TG* * Nüchternwerte. † p < 0,0001 im Vergleich zu LPV/RTV. -8 † 6 -7 2 -10 1 -4* 30 -15 -5 5 15 25 35 Mittlere Änderung gegenüber Ausgangswert bis 48. Woche (%) ATV/RTV LPV/RTV Johnson M, et al. AIDS. 2005;19-685-694. Metabolische Auswirkungen von PI: LPV/RTV im Vergleich zu ATV/RTV  BMS-045: randomisierte Studie mit Patienten, bei denen 2 HAART versagt haben

47 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten 6 5 4 3 2 1 p < 0,0001, ATV im Vergleich zu EFV in der 48. Woche für alle Lipidparameter. Mittel (mg/dl) 0 Mittel (mmol/l) ATVEFVATVEFVATV EFV 0 40 80 120 160 200 240 130 mg/dl 200 mg/dl 40 mg/dl Studienbeginn48. Woche TCLDL-CHDL-C +2%+21%+1%+18%+13%+24% Squires K, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2004;36:1011-1019.  BMS-034: randomisierte Studie mit behandlungsnaiven Patienten Metabolische Auswirkungen von PI: ATV im Vergleich zu EFV

48 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten  BMS-089: randomisierte Studie mit 100 behandlungsnaiven Patienten  ATV/RTV 300/100 mg im Vergleich zu ATV 400 mg p = 0,0034p = 0,21p = 0,69p = 0,0004 TCLDL-CHDL-CTG ATV/RTV ATV 15 23 30 26 6 16 29 -3 -5 0 5 10 15 20 25 30 35 Mittlere Änderung gegenüber Ausgangswert bis 48. Woche (%) Auswirkung des RTV-Boosting auf ATV: Studie BMS-089 Malan N, et al. CROI 2006. Abstract 107LB.

49 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten FPV/RTV in 48. Woche  KLEAN: randomisierte Studie mit 878 behandlungsnaiven Patienten  FPV/RTV 700/100 mg zweimal täglich im Vergleich zu LPV/RTV 400/100 mg zweimal täglich 0 50 100 150 200 250 TCLDL-CHDL-CTG Nüchternlipide in der 48. Woche (mg/dl) FPV/RTV zu Studienbeg. LPV/RTV zu Studienbeg. LPV/RTV in 48. Woche Eron R, et al. Lancet. 2006;368:476-482. KLEAN: FPV/RTV im Vergleich zu LPV/RTV - Keine Unterschiede zwischen den Lipidwerten der Gruppen

50 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten HDL-C Studienbeginn 24. Woche TCTG 160 177 153 180 116 160 127 133 0 50 100 150 200 250  ALERT: randomisierte Studie mit 106 behandlungsnaiven Pat.  FPV/RTV 1400/100 mg 1mal täglich im Vergleich zu ATV/RTV 300/100 mg 1mal täglich –Vergleichbare virologische Wirksamkeit nach 24 Woch. –Einfluss auf Lipide ebenfalls für die Gruppen vergleichbar –Studie evaluierte eine noch in der Erforschung befindliche FPV/RTV-Dosis Smith K, et al. ICAAC 2006. Abstract H-1670a. Mittlere Lipidspiegel (mg/dl) LDL-C 95 99 97 103 38 41 38 45 0 25 50 75 100 125 FPV/RTVATV/RTVFPV/RTV ATV/RTV FPV/RTVATV/RTVFPV/RTV ATV/RTV ALERT: FPV/RTV im Vergleich zu ATV/RTV - Keine Unterschiede zwischen den Lipidwerten der Gruppen

51 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Mittlere Lipidwerte (mg/dl) SQV/RTV 24. Woche SQV/RTV Ausgangswert LPV/RTV Ausgangswert LPV/RTV 24. Woche + 21 + 29 + 88 p = 0,182 p = 0,020 0 50 100 150 200 250 TC + 12 + 10 + 9 p = 0,779 p = 0,602 LDLHDLTG Slim J, et al. Intl Congress on Drug Therapy in HIV Infection 2006. Abstract PL 2.5.  Prospektive, randomisierte, multizentrische, nicht verblindete Phase-IIIb- Studie (n = 337)  Signifikant höheres Hyperlipidämierisiko unter LPV/RTV im Vergleich zu SQV/RTV GEMINI: SQV/RTV im Vergleich zu LPV/RTV bei behandlungsnaiven Patienten in der 24. Woche

52 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten PolymorphismusZusammenhang Resistin-Gen  Erwartete metabolische Toxizität mit größerem relativen Risiko bei Homozygoten als bei Heterozygoten [1] Lipid-metabolisierendes Enzym  Behandlungsbedingte Veränderungen von TG, TC und HDL-C [2] MDR-1-Gen (beeinflusst die Konzentration von p-Glycoprotein)  Behandlungsbedingte Fettansammlung und HDL-C [3,4] Apolipoproteine  Behandlungsbedingte Veränderungen von TG und TC [5] APOE, APOC3  Behandlungsbedingtes Risiko einer schweren Hypertriglyceridämie [6] 1. Ranade K, et al. CROI 2006. Abstract 763. 2. Arnedo M, et al. CROI 2006. Abstract 764. 3. DeLuca A, et al. CROI 2006. Abstract 766. 4. Cossarizza A, et al. CROI 2006. Abstract 767. 5. Gometz E, et al. CROI 2006. Abstract 768. 6. Tarr PE, et al. J Infect Dis. 2005;191:1397-1400.  Individuelle Prädisposition ist ein maßgeblicher Faktor für Wirksamkeit und Verträglichkeit der antiretroviralen Therapie  Polymorphismen beeinflussten in diesen Studien auch die Lipidspiegel vor Behandlungsbeginn Genetische Polymorphismen und metabolische Komplikationen

53 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Schlussfolgerung  Die HIV-Infektion selbst hat tiefgreifende Auswirkungen auf die Lipide  Mit der Behandlung der HIV-Infektion wird die HIV- Wirkung (zumindest teilweise) umgekehrt; hinzu kommt jedoch die Komplexität der unterschiedlichen Wirkstoffauswirkungen auf die Lipide  Die Gesamtauswirkung der ART auf die Lipide beim einzelnen Patienten spiegelt auch Wirtsfaktoren wider, wie Lebensführung, Ernährung, genetische Veranlagung und Komorbiditäten (z. B. Insulinresistenz und Diabetes)

54 Lipidbestimmung und Einsatz lipidsenkender Therapien

55 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Bewertung des HKE-Risikos und entsprechende Interventionen bei HIV- infizierten Patienten  Kardiovaskuläres Risiko bewerten  Lebensführung besprechen –Ernährung –Sport, Bewegung –Rauchen  Bluthochdruck behandeln  Dyslipidämie behandeln  Diabetes mellitus behandeln

56 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten  Herz-Risikofaktoren –Höheres Alter –Geschlecht (höheres Risiko bei Männern) –Rauchen –Erhöhter Gesamtcholesterinspiegel –Niedriges HDL-C –Erhöhter systolischer Blutdruck (> 120 mm Hg) –Manifester Diabetes –Manifeste Atherosklerose, HKE –Familiäre HKE  Bestimmung des Herzrisikos und des Interventionsbedarfs –Kombination von Risikofaktoren führt zu kumuliertem Risiko –Instrumente der Risikobewertung können zur Berechnung des KHK-Risikos in % verwendet werden –Rauchen stellt, selbst als Einzelfaktor, ein signifikantes Risiko dar –Framingham-Risikorechner [1] : http://hp2010.nhlbihin.net/atpiii/ calculator.asp http://hp2010.nhlbihin.net/atpiii/ calculator.asp –SCORE-Rechner [2] –PROCAM-Rechner [3] 1. Wilson P, et al. Circulation. 1998;97:1837-1847. 2. Conroy RM, et al. Eur Heart J. 2003;24:987-1003. 3. http://www.CHD-taskforce.com Bewertung des kardialen Risikos

57 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Algorithmen zur KV-Risikobewertung: Rechnerisches 10-Jahres-Risiko für MI Parameter Framingham- Wert [1] PROCAM [2] *SCORE [3] Alter+++ Raucher/Nichtraucher+++ Manifester Diabetes (oder Risikoäquivalent)++– HTN-Behandlung (falls SB > 120 mm Hg)+–– Blutdruck † +++ MI in Familie–+– TC+–+ HDL-C+++ LDL-C–+– TG–+– 1. Wilson P, et al. Circulation. 1998;97:1837-1847. 2. Assmann G, et al. Circulation. 2002;105:310-315. 3. Conroy RM, et al. Eur Heart J. 2003;24:987-1003. *Ausschließlich Männer in der PROCAM-Studie. † Rechner benötigen nur SB (syst. Blutdruck).

58 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Law MG, et al. HIV Med. 2006;7:218-230. Beobachtete und berechnete MI-Raten nach cART-Behandlung (D:A:D-Studie) Framingham-Risikoabschätzung bei HIV- infizierten Patienten Dauer der cART-Behandlung (Jahre) MI-Rate (pro 1000 Personenjahre) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 < 11-22-33-4> 4Keine Beobachtete Raten Beste Schätzung berechneter Raten

59 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Berechnung des KV-Risikos: Zusammenfassung  Das Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen lässt sich mit mathematischen Algorithmen berechnen, die auf der langzeitigen Beobachtung großer Kohorten beruhen.  Das berechnete Gesamtrisiko wird beeinflusst vom ermittelten Nicht-HDL-C-Wert, Alter, Geschlecht, Blutdruck, Raucherstatus und weiteren Faktoren.

60 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Strukturierte Behandlung des kardiovaskulären Risikos: Aspekte, die nicht in Zusammenhang mit Lipiden stehen  Raucherentwöhnung  Behandlung von Bluthochdruck  Förderung angemessener Ernährung und körperlicher Betätigung

61 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Friis-Moller N, et al. AIDS. 2003;17:1179-1193. HIV-infizierte Patienten sind oft Raucher: D:A:D-Ausgangsdaten % der Kohorte mit Risikofaktor Familiäre Vorbelastung mit KHK Frühere KHK Gegenwärtig Raucher BMI > 30 mg/m 2 HTNDMHyper- cholesterinämie Erhöhte TG 0 10 20 30 40 50 60

62 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Strukturierte Behandlung von Lipidstörungen und HKE-Risiko: Richtlinien für Patienten unter HAART Dubé MP, et al. Clin Infect Dis. 2003;37:613-627. Nüchtern-Lipidprofil vor Beginn der HAART sowie innerhalb von 3 bis 6 Monaten nach Beginn eines neuen Therapieschemas bestimmen Eingreifen bei modifizierbaren Nicht-Lipid-Risikofaktoren, einschließlich Ernährung und Rauchen KHK-Risikofaktoren zählen und Risikoniveau ermitteln; falls  2 Risikofaktoren vorliegen, 10-Jahres-Risikoberechnung durchführen Falls Lipidspiegel trotz rigoroser Änderungen der Lebensgewohnheiten Schwellenwerts der Risikogruppe überschreitet: Einsatz lipidsenkender Arzneimittel erwägen Umstellung der antiretroviralen Therapie erwägen Serum-LDL-C ≥ 100 mg/dl oder TG 200-500 mg/dl bei erhöhtem Nicht-HDL-C: STATIN Serum-TG > 500 mg/dl (5,65 mmol/l): FIBRAT

63 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten 1. Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239. Wichtige Lipidparameter, die das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen erhöhen  Etablierte Marker für erhöhtes kardiales Risiko –Erhöhtes Gesamtcholesterin –Erhöhtes LDL-C –Niedriges HDL-C –Hypertriglyceridämie in Verbindung mit zusätzlichen Risikofaktoren [1]

64 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten NCEP-III-Fortschreibung: LDL-C-Zielwerte und -Interventionsschwellen RisikokategorieLDL-C-Zielwert, mg/dl (mmol/l) LDL-Konz., bei der TLC eingeleitet werden sollte, mg/dl (mmol/l) LDL-Konz., bei der Arzneimitteltherapie erwogen werden sollte, mg/dl (mmol/l) KHK oder KHK- Risikoäquivalente (10-Jahres-Risiko > 20 %) < 100 (2,59)≥ 100 (2,59) ≥ 130 (3,34) (100-129: Arzneimittel fakultativ) ≥ 2 Risikofaktoren (10-Jahres-Risiko  20 %) < 130 (3,34)≥ 130 (3,34) 10-Jahres-Risiko zwischen 10 % und 20 %: ≥ 130 (3,34) 10-Jahres-Risiko < 10 %: ≥ 160 (4,14) 0 bis 1 Risikofaktor*< 160 (4,14)≥ 160 (4,14) ≥ 190 (4,92) (160-189: LDL-senkendes Arzneimittel fakultativ) Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239. *Alter kann bei Patienten mit weniger Risikofaktoren wichtig sein. TLC: Therapeutische Umstellungen der Lebensgewohnheiten.

65 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Anstieg des Plasma-LDL-C erhöht das relative KHK-Risiko Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239.  Log-lineare Beziehung zeigt  des relativen Risikos (RR) für HK-Erkrankung um ~ 30 % bei ­ des LDL um 30 mg/dl (0,77 mmol/l)

66 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten  ↑ des HDL um 1 mg/dl (0,02 mmol/l) senkt KV-Risiko um 2 % bei Männern und um 3 % bei Frauen [2]  Unterer HDL-C-Cutoff: < 40 mg/dl (1,04 mmol/l) bei Männern; < 50 mg/dl (1,30 mmol/l) bei Frauen [2] Höheres HDL-C senkt HKE-Risiko unabhängig von LDL-C: Framingham 1. Gordon T, et al. Am J Med. 1977;62:707-714. 2. Gordon DJ, et al. Circulation. 1989;79:8-15.

67 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Andere Ursachen der Hyper-triglyceridämie nicht außer Acht lassen  Ursachen erhöhter Triglyceride (  150 mg/dl [1,70 mmol/l]) –Adipositas/Übergewicht –Bewegungsmangel –Zigarettenrauchen –Übermäßiger Alkoholkonsum –Diät mit hohem Kohlenhydratanteil (> 60 % der Energiezufuhr) –Verschiedene Krankheiten (Typ-2-Diabetes, chronisches Nierenversagen, nephrotisches Syndrom) –Arzneimittel (Kortikosteroide, Östrogene, Retinoide, Beta-Blocker in höheren Dosierungen, Testosteron/anabolische Steroide) –Genetische Dyslipidämien –Lipoatrophie

68 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Nikotinsäure*  LDL , TG , HDL   Unerwünschte Wirkungen: Hitzewallungen, Hyperglykämie, Hyperurikämie, Beschwerden im oberen Magen-Darm-Trakt, Lebertoxizität Gallensäureaustauscherharze*  LDL , TG , HDL   Unerwünschte Wirkungen: Magen-Darm- Beschwerden/Verstopfung, verringerte Resorption anderer Wirkstoffe Übersicht über lipidsenkende Therapien Fibrinsäuren  LDL , TG , HDL   Unerwünschte Wirkungen: Dyspepsie, Gallensteine, Myopathie Statine  LDL , TG , ApoB , HDL   Unerwünschte Wirkungen: Myopathie, Anstieg der Leberenzyme Ezetimib  LDL , TG , HDL   Unerwünschte Wirkungen: Anstieg der Leberenzyme, Diarrhö Omega-3-Fettsäuren  LDL , TG , HDL   Unerwünschte Wirkungen: Magen-Darm- Beschwerden, Geschmack *Geringe Patientenakzeptanz.

69 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Lipidsenker und PI: Arzneimittelwechselwirkungen *AUC ↑↑↑ bei gleichzeitiger Gabe von DRV. Fibrate Fluvastatin Pravastatin* Ezetimib Fischöl Mit Vorsicht verwenden Statin + Fibrat Atorvastatin Rosuvastatin Niacin Lovastatin Simvastatin Kontraindiziert Geringes Potenzial für Wechselwirkungen 1. Fitchenbaum CJ, et al. AIDS. 2002;16:569-577. 2. Hsue PH, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:3445-3450. 3. Gerber J, et al. IAS 2003. Abstract 870. 4. Carr RA, et al. ICAAC 2000. Abstract 1644. 5. Telzir [Packungsbeilage]; 2003. 6. Gerber JG, et al. CROI 2004. Abstract 603. 7. Reyataz [package insert]; 2005. 8. Aptivus [package insert]; 2005. 9. Prezista [package insert]; 2006.

70 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten  Rosuvastatin (ROS) wird nicht durch CYP450 metabolisiert  HIV-positive Patienten unter LVP/RTV SGC (400/100 mg zweimal täglich, n = 22) mit TC >6,2 mmol/l (239 mg/dl) wurden 12 Wochen mit ROS behandelt  ROS-Anstieg um das 1,5- bis 1,9-fache, kann mit Vorsicht verwendet werden ROS- Dosis Median (IQR) ROS- Tiefstkonzentr ation (ng/ml) Verhä ltnis Diese Studie Historische Kontrollen* 10 mg (n = 13) 0,97 (0,70-1,50) 0,63 (0,27-1,20) 1,5 20 mg (n = 14) 2,5 (1,3-3,3) 1,6 (0,54-4,10) 1,6 40 mg (n = 10) 5,5 (3,3-8,8) 2,9 (1,7-3,6) 1,9 van der Lee M, et al. CROI 2006. Abstract 588. *Archivdaten; AstraZeneca. Pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Lopinavir/Ritonavir und Rosuvastatin

71 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Studien zu therapeutischen Interventionen bei Dyslipidämie InterventionErgebnis Umstellung des PI auf ABC oder EFV oder NVP [1]  Abnahme der TG  Anstieg des HDL-C Umstellung von LPV/RTV auf ATV [2]  Abnahme von TC, Nicht-HDL-C, TG Lipidsenkende Therapie [3,4]  Bei HIV-positiven Populationen u. U. nicht so wirksam wie bei HIV-negativen Kollektiven  Möglicherweise wirksamer als Umstellung der antiretroviralen Therapie 1. Fisac C, et al. IAC 2002. Abstract ThPe7354. 2. Gatell J, et al. IAC 2006. Abstract THPE0123. 3. Hollowell S, et al. ICAAC 2005. Abstract H-338. 4. Calza L, et al. AIDS. 2005;19:1051-1058.

72 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Aberg J, et al. AIDS Res Human Retrovirus. 2005;21:757-767. Fenofibrat (F) im Vergleich zu Pravastatin (P) bei HIV-positiven Patienten: ACTG 5087  HIV-pos. und ARV-Therapie > 6 Mo. (n = 174)  LDL >130 mg/dl (3,37 mmol/l) und TG > 200 mg/dl (2,26 mmol/l) –Randomisierte Zuordnung zu –Fenofibrat 200 mg 1 x tägl. –Pravastatin 40 mg 1 x tägl. –Zusätzliche Gabe eines anderen Wirkstoffs in 12. Woche, falls Lipidziel nicht erreicht wird –Ziel: Kombinierte NCEP-Zielwerte für LDL, HDL, TG  4 (7 %) erreichten unter FB das kombinierte NCEP-Ziel  2 (3 %) erreichten unter PF das NCEP-Ziel  Sequenzieller Einsatz von F und P führte zu stärkerem ↓ des absoluten und prozentualen TG-Werts ↓

73 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten  Ezetimib, selektiver Cholesterinresorptionshemmer  Erste prospektive Studie mit Ezetimib bei HIV-Pos. (n = 19)  Nicht-verblindete 24-Wochen-Studie mit Patienten mit LDL  130 mg/dl (3,37 mmol/l) trotz Pravastatin  Ezetimib 10 mg/Tag zusätzlich zu Pravastatin 20 mg/Tag und derzeitigen ARV  Signifikante ↓ von TC und LDL-C und signifikante ↑ von HDL-C in der 24. Woche  Keine unerwünschten Ereignisse berichtet  PK-Substudie: keine Veränderungen des LPV- (n = 8) und des NVP-Spiegels (n = 7) nach Tx Negredo E, et al. AIDS. 2006;20:2159-2164. Ezetimib zum Lipid-Management

74 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Behandlung der Hypertriglyceridämie mit Fischöl Ergebnis (ITT) nach 8 WochenFischöl (n = 58) Paraffinöl (Kontrolle) (n = 62) p-Wert Mittlere Änderung der TG, in %-25,5+2,00,0033 Normalisierte TG, %22,46,50,126 Abnahme der TG um > 20 %, in %58,633,90,007 ITT: Intent-to-Treat-Analyse. De Truchis P, et al. CROI 2005. Abstract 39.  Randomisierte, kontrollierte Studie zu hochdosiertem Fischöl im Vergleich zu Paraffinöl  n = 122 Patienten mit Hypertriglyceridämie > 2 g/l unter HAART –Mittlerer TG-Ausgangswert: 4,5 g/L  Signifikante Wirksamkeit nach 8 Wochen  10 Pat. mit TG >10 g/l erhielten unverblindet Fischöl: 44% ↓ derTG nach 8 Wochen –Keine Änderung des LDL

75 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Stärkere Verbesserung der Lipidkonzentrationen durch Lipidsenker als durch Umstellung von PI auf NNRTI Calza L, et al. AIDS. 2005;19:1051-1058. Monate  Open-label study: n = 130; 60 % männlich; mittleres Alter = 39 Jahre  Stabil unter erster HAART bei unterschiedlicher Hyperlipidämie; randomisierte Zuteilung zu –A PI → NVP (n = 29) –B: PI → EFV (n = 34) –C: Zusätzl. Pravastatin (n= 36) –D: Zusätzl. Pravastatin (n= 31)  Pravastatin oder Bezafibrat signifikant wirksamer zur Behandlung der Hyperlipidämie als Umstellung von PI auf NNRTI

76 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Moyle GJ, et al. AIDS. 2006;20:2043-2050. Lipidparameter Umstellung auf TDFUmstellung auf ABC p = 0,003 p = 0,04 p = 0,12 0,21 0,09 Gesamt- cholesterin LDL-CHDL-CTriglyceride 0,01 Mittlere Änderung gegenüber Ausgangswert bis 48. Woche (mmol/l) p = 0,34 -0,45 -0,25 -0,11 -0,33 0,07 -0,5 -0,4 -0,3 -0,2 -0,1 0 0,1 0,2 0,3 Metabolische Auswirkungen der Umstellung von d4T oder ZDV auf ABC oder TDF: RAVE-Studie

77 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Fisac C, et al. AIDS. 2005;19:917-925.  NEFA-Substudie: n = 29 auf ABC umgestellt, n = 32 auf EFV umgestellt, n = 29 auf NVP umgestellt ABCEFVNVP Median der Änderung gegenüber dem Ausgangswert bis zur 24. Woche (mmol/l) TCNicht-HDL-CHDL-CTG * † † ‡ * *p < 0,001 gegenüber Ausg.-Wert † p < 0,01 gegenüber Ausg.-Wert ‡ p < 0,05 gegenüber Ausg.-Wert -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0 0,2 0,4 Metabolische Auswirkung der Umstellung von PI auf ABC, NVP oder EFV: NEFA- Studie

78 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Metabolische Auswirkungen der Umstellung von NFV auf ATV Wood R, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2004;36:684-692. Gesamt- cholesterin LDL-CHDL-CTG 0. Woche 12. Woche Lipidspiegel (mg/dl) 6,00 5,00 4,00 3,00 2,00 1,00 0 Lipidspiegel (mmol/l) 0 40 80 120 160 200 240

79 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Gatell J, et al. IAC 2006. Abstract THPE0123. *Nicht geboost. ATV, außer ATV/RTV bei Patienten, die auch TDF erhalten. ATV*LPV/RTV -6 Mittlere prozentuale Veränderung gegenüber Ausgangswert bis 48. Woche -4 -14 -3 -4 2 -44 9 -17 -4 p = NS p < 0,0001 p = NS p < 0,0001 p < 0,00001 20 10 0 -10 -20 -30 -40 -50 1171252072194849207247157171 1121221812104854105261131163 Mittel mg/dl, Beginn Mittel mg/dl, Wo Nüchtern-LDL TC HDL-C Nicht-HDLNüchtern-TG SWAN: Einfluss der Umstellung von LPV/RTV auf ATV-basierte Therapie auf Lipidwerte*

80 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Lipidbehandlung bei HIV-Infizierten u. U. suboptimal im Vergl. zu HIV-neg. Pat. Hollowell S, et al. ICAAC 2005. Abstract H-338. p = 0,033 p = 0,014 Patienten, die nach 6 Monaten NCEP-Zielwerte erreichen (%) TGLDLHDL 0 20 40 60 TC 80 100 HIV- HIV+ 28 60 25 64 43 58 11  Retrospektive, nach dem Alter parallelisierte Studie mit HIV-pos. und HIV-neg. Veteranen mit Dyslipämie –Ausgangs-TC oder -TG >200 mg/dl –Seit > 2 Monaten lipidsenkende Therapie –HIV-pos. Teilnehmer unter HAART  HIV-pos. Teilnehmer erreichten seltener NCEP-Ziele nach 6-monatiger Dyslipidämiebehandlung  Dyslipidämie wird bei HIV-pos. Paitenten u.U. nicht optimal behandelt –85 % der HIV-Neg. erhielten Simvastatin gegenüber 23 % der HIV-Pos. –Unterschied in der Anwendung wahrsch. auf Wechselwirkungen zw. Simvastatin und PI zurückführbar

81 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten  Bei HIV-positiven Patienten sollte, wie auch in der Allgemeinbevölkerung, zuerst eine Umstellung der Lebensgewohnheiten erfolgen: Raucherentwöhnung, Ernährungsumstellung, mehr Bewegung.  Einsatz von Lipidsenkern oder ART-Umstellung sind individuell zu prüfen.  ART-Umstellung bei Patienten ohne nachweisbare Viruslast kann zur Verbesserung der Lipidparameter führen.  Raucherentwöhnung hat stärkere Auswirkungen als alle anderen Interventionen Senkung des kardiovaskulären Risikos bei HIV-infizierten Patienten: Zusammenfassung

82 Klinisches Management der Insulinresistenz und Lipodystrophie

83 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten AdipositasHIV-Infektion Zwei sich überschneidende Epidemien  Zusammenspiel genetischer, umweltspezifischer und therapeutischer Faktoren

84 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Diabetes und Insulinresistenz Typ-2-Diabetes als Folge einer Insulinresistenz  Normalerweise asymptomatisch  Prävalenz –Typ-2-Diabetes –1 % bis 2 % bei Bestimmung mittels sporadischer Blutzuckermessung –6 % bis 10 % bei Bestimmung mittels OGTT –Beeinträchtigte Glukosetoleranz: weitere 15 % bis 30 %  Klassische Risikofaktoren –Abdominale Adipositas, Bewegungsmangel  Alter, genetische Faktoren, Dyslipidämie

85 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten  Periphere Lipoatrophie  Niedriger Adiponektinspiegel  Mehr Leber- oder Muskelfett  Entzündungszytokine  Niedriger Testostoronspiegel  Oxidativer Stress  HCV-Infektion  PI Insulinresistenz und HIV Insulin- resistenz Klassische Risikofaktoren für Typ-2-Diabetes  Adipositas (abdominal)  Bewegungsmangel  Vererbung –Familiäre Vorbelastung –Ethnische Zugehörigkeit  Höheres Alter  Dyslipidämie HIV-assoziierte Risiko faktoren

86 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten HIV-infizierte Männer scheinen erhöhtes Diabetesrisiko zu haben Brown TT, et al. Lipodystrophy Workshop 2003. Abstract 43.  Daten aus der Multicenter AIDS Cohort Study (MACS): Bei HIV-infizierten, antiretroviral behandelten Männern treten Diabetesvorstufen und Diabetes häufiger auf als bei HIV-negativen Männern.  Von 627 untersuchten Männern hatten 71 Diabetesvorstufen und 28 Diabetes.  Das Risiko behandelter HIV-positiver Männer ist gegenüber HIV-negativen Männern –für Diabetesvorstufen 1,4-fach erhöht –für Diabetes 1,8-fach erhöht.

87 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Direkte Auswirkungen der ART  Körperfettveränderungen, die sich auf die biologischen Merkmale der Adipozyten auswirken – Zentrale Adipositas –Fettablagerungen in Muskeln und Leber – Periphere Lipoatrophie Indirekte Auswirkungen der ART  Beeinträchtigung der zellulären Glukoseaufnahme durch PI  Nachweis der selektiven Hemmung des Glukosetransporters GLUT4 durch verschiedene PI im In-vitro- Modell [1]  In vivo senken IDV [2] und LPV/RTV [3] die Glukoseempfindlichkeit. –Scheint nicht für nicht geboostetes ATV [3]und APV[4] zu gelten. 1. Murata H, et al. J Biol Chem. 2000;275:20251-20254. 2. Palacios R, et al. Antivir Ther. 2006;11:529-535. 3. Noor MA, et al. AIDS. 2004;18:2137-2144. 4. Grunfeld C, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 15. Potenzielle Ursachen einer antiretroviral induzierten Insulinresistenz

88 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten  Verabreichung von 800 mg Indinavir zweimal täglich an 10 HIV-negative Männer 0 2 4 6 8 10 12 Indinavir bei gesunden Probanden mit Insulinresistenz assoziiert Studienbeginn4. Woche Mittlere insulinvermittelte Glucoseaufnahme (mg/kg min pro uU/ml) p = 0,009 Noor MA et al. AIDS. 2001;15:11-18.

89 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 Veränderung der insulinstimulierten Glucoseaufnahme relativ zu Placebo (%) < -1 - 24 p = NS p = 0, 008 n = 20 ATV 400 mg LPV/RTV 400/100 mg Auswirkung auf die Insulinsensitivität: Geboostetes und nicht geboostetes ATV und LPV/RTV p = 0,023 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 Veränderung der insulinstimulierte Glucoseaufnahme nach 10 Tagen (%) - 9 - 25 p = 0,132 p < 0, 001 n = 23n = 24 ATV/RTV 300/100 mg LPV/RTV 400/100 mg Studie mit geboostetem ATV [1] Studie mit nicht geboostetem ATV [2] 1. Noor MA, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 16. 2. Noor MA, et al. AIDS. 2004;18:2137-2144.

90 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten 0 2 4 6 8 10 12 Mittlere insulinvermittelte Glucoseaufnahme (mg/kg*min pro uU/ml) PlaceboAPV Grunfeld C, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 15. Nicht geboostetes Amprenavir ohne Wirkung auf Insulinempfindlichkeit  n = 6 HIV-negative Männer  Patienten erhielten Einzeldosis APV (1.200 mg) oder Placebo –Verabreichung 1 Std. vor euglykämischer hyperinsulinämischer Clamp- Untersuchung  Bei Spitzen-APV- Konzentration keine Änderung von Nüchtern- Insulin, Glukose und Insulinresistenz (HOMA)

91 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Behandlung der Insulinresistenz: Zusammenfassung  Insulinresistenz bei HIV-Infektion ist häufig eine Nebenwirkung bestimmter Wirkstoffe. Der Arzt sollte verursachende Substanzen vermeiden oder vorbeugend auf andere Wirkstoffe umstellen.  Keine Indikation zur Behandlung von Insulinresistenz, solange kein manifester Diabetes mellitus vorliegt.  Diabetes mellitus bei HIV-infizierten Patienten ist auf dieselbe Weise zu behandeln, die für die HIV-negative Population empfohlen wird.

92 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Körperfettveränderungen 2 Phänotypen bei HIV-infizierten Patienten  HIV-assoziierte Lipoatrophie –Höchstwahrscheinlich auf Toxizität von Thymidinanaloga zurückführbar –Stoffwechselwirkungen unvollständig beschrieben, können aber zu Insulinresistenz beitragen  Alters- und HIV-bedingte viszerale Adipositas –Bei allen antiretroviralen Therapien anfängliche Gewichtszunahme üblich –Kann durch bestimmte Arzneimittel (z. B. einige PI) verstärkt werden

93 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Brown T, et al. IAC 2006. Abstract WEPE0136. MACS: Zunahme des Bauchumfangs bei HIV-positiven Männern möglicherweise "Rückkehr zur Normalität"  Longitudinale Messungen des BMI sowie des Taillen-, Hüft-, Oberschenkel- und Mittelarmumfangs bei 661 HIV-infizierten und 392 nicht-HIV-infizierten Männern, die an der MACS-Studie teilnahmen  NRTI mit Abnahme des BMI assoziiert, NNRTI und PI nicht –Kumulative NRTI-Behandlung assoziiert mit signifikanter Abnahme von Taillen-, Hüft- und Oberschenkelumfang  Signifikante Zunahme des BMI sowie des Taillen- und Hüftumfangs in jedem Beobachtungsjahr verzeichnet, unabhängig von HIV-Status –Taillenumfang war zu Studienbeginn bei HIV-positiven Männern geringer und nahm schneller zu als bei HIV-negativen Kontrollen –Deutet darauf hin, dass zunehmender Taillenumfang Rückkehr zur "Normalität" darstellt

94 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Prädiktoren für metabolisches Syndrom: Ausgangsdaten aus der D:A:D-Studie VariableBereinigte Odds-Ratio 95%-KIp-Wert Alter (in Schritten von 5 Jahren)1,221,18-1,250,0001 Männlich1,691,70-2,150,0001 CD4+-Zellzahl (pro ↑ um 100 Zellen/mm 3 ) 1,051,01-1,030,0001 HIV-1-RNA (pro ↑ um log 10 Kopien/ml) 1,041,00-1,090,09 Rauchen (aktuell gegenüber nie)0,730,66-0,810,003 Lipodystrophie (ja oder nein)1,911,70-2,150,0001 PI-Behandlung (pro zusätzl. Jahr)1,071,03-1,100,0004 NNRTI-Behandlung (pro zusätzl, Jahr) 0,930,87-1,000,04 Worm S, et al. Intl Congress on Drug Therapy in HIV Infection 2006. Abstract P124.

95 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Lipoatrophie: Risikofaktoren  Beeinflussen sich höchstwahrscheinlich gegenseitig  Antiretrovirale Therapie –Behandlung mit Thymidinanaloga (d4T > ZDV) –? PI-Einsatz  Wirtsfaktoren –Alter  HIV-Faktoren –Dauer der Erkrankung –Schwere der Erkrankung: AIDS, niedrige CD4+-Zellzahl

96 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Folgen der Lipoatrophie  Erscheinungsbild –Stigmatisierung –Depression –Sichtbar HIV-positiv  Stoffwechsel –Beitrag zu Insulinresistenz, potenzielle Aufrechterhaltung der Insulinresistenz

97 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Zeit seit selbstbeschriebenen morphologischen Veränderungen Patienten, die Therapietreue angeben (%) Mit Ausbildung der Körperfettveränderungen mangelnde Compliance bei HAART Guaraldi G, et al. HIV Clin Trials. 2003;4:99-106.  n = 83 Patienten unter HAART mit morphologischen Veränderungen lt. eigenen Angaben –Therapietreue nahm lt. eigenen Angaben über die Zeit ab 100 92 82 75 0 20 40 60 80 100 120 0-6 Mo.6-12 Mo.12-24 Mo.> 24 Mo.

98 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Dubé MP et al. AIDS. 2005;19:1807-1818. A5005s: Thymidinanaloga, die mit Fettverlust an Extremitäten assoziiert sind  Teilnehmer erhielten ZDV/3TC oder ddl/d4T + EFV, NFV oder beides.  Beide NRTI-Kombinationen waren mit frühzeitiger ↑ von Fettmasse verbunden. –Wahrscheinliche Rückbildung HIV-bedingter Fettverluste  Ab der 48. Woche trat bei Teilnehmern unter ddl/d4T- Behandlung ein signifikant stärkerer Fettverlust an den Extremitäten auf als bei jenen unter ZDV/3TC- Behandlung.

99 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten *p < 0,001 n = 128115 n = 134117 TDF + 3TC + EFV d4T + 3TC + EFV Mittleres Extremitätenfett (kg) 8,6* 4,5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 4896 144 5,0 7,9* Woche Studie 903 8,1 †‡ 0 2 4 6 8 0 *p = 0,034 † p < 0,001 § p = 0,001 0 2 4 6 8 Woche 0 2 4 6 8 TDF + FTC + EFV ZDV/3TC + EFV Gesamtfett an Extremitäten (kg) Studie 934 GS 903 und GS 934: Unterschiedliche Auswirkung von NRTI auf Gesamt-fettmasse an Extremitäten Gallant JE, et al. JAMA. 2004;292:191-201. Pozniak AL, et al. J Acquir Immun Defic Syndr. 2006 Epub. n =51 49 n =49 44 4896 10 12 6,0* † § 5,5 7,4* ‡ p = 0,01

100 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Schambelan M, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2002;31:257-275.  "Es besteht kein Konsens darüber, ob die Behandlung von Fettverteilungsstörungen bei Fehlen anderer metabolischer Komplikationen angemessen ist oder nicht.... Es gibt keine gesicherten oder zugelassenen Therapien für Fettverteilungsstörungen, obwohl sich eine Reihe in der Erprobung befinden."  "Wegen der erheblichen etiologischen und phänotypischen Vielfältigkeit der Fettverteilungsstörungen ist es äußerst unwahrscheinlich, dass ein einziger therapeutischer Ansatz in allen Fällen greifen kann... Entscheidet man sich zum Eingreifen, ist es unbedingt notwendig, die spezifischen Ziele der Behandlung festzulegen." Behandlung von Fettverteilungs- störungen: Leitlinien der IAS-USA

101 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Antiretrovirale Arzneimittel Stoffwechsel- und Adipozyten- Anomalien Körperfett- veränderun gen Arzneimittel mit Auswirkungen auf den Stoffwechsel Plastische Chirurgie Sonstige Faktoren Sonstige Mechanismen Umstellung/ Absetzen Therapeutische Strategien bei Lipodystrophie

102 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Therapeutische Interventionen bei Lipoatrophie InterventionErgebnis Umstellung von d4T oder ZDV auf ABC oder TDF [1-6]  Geringe, aber signifikante Zunahme der peripheren Fettmasse  Normalisierung kann 5 bis 10 Jahre dauern Umstellung auf NRTI-freie Kombination [7]  Zunahme der peripheren Fettmasse  Wirksamkeit im Verhältnis zur HIV-Erkrankung < HAART? Uridin [8]  Fettzunahme an Extremitäten um ~ 1 kg über 12 Wochen Pravastatin [9]  Zunahme der Gesamtfettmasse an Extremitäten und des Unterhautfettgewebes Rosiglitazon [10-13]  Extremitätenfett unverändert (3 Studien) oder erhöht (1 Studie) Pioglitazon [14]  Mäßige Fettzunahme an den Extremitäten bei Patienten ohne d4T 1. Carr A, et al. JAMA. 2002;288:207-215. 2. Martin A, et al. AIDS. 2004;18:1029-1036. 3. McComsey G, et al. Clin Infect Dis. 2004;38:263-270. 4. Moyle G, et al. CROI 2005. Abstract 44LB. 5. Milinkovic A, et al. CROI 2005. Abstract 857. 6. Murphy R, et al. CROI 2005. Abstract 45LB. 7. Tebas P, et al. CROI 2005. Abstract 40. 8. Sutinen J, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 7. 9. Mallon P, et al. AIDS. Im Druck. 10. Sutinen J et al. Antiviral Ther. 2003;8:199-207. 11. Carr A, et al. Lancet. 2004;363:429-438. 12. Hadigen C, et al. Ann Intern Med. 2004;140:786-794. 13. Cavalcanti R, et al. CROI 2005. Abstract 854. 14. Slama L, et al. CROI 2006. Abstract 151LB.

103 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Mittlere Veränderung des Extremitätenfetts gegenüber Ausgangswert (kg) Wochen Anzahl Patienten ABC ABC ab 24. Woche nur ZDV/d4T 47 23 29 42 23 25 35 15 22 33 19 28 13 18 -1,0 2,0 1,5 1,0 0,5 0 -0,5 0 24 48 72 104 ABCABC ab 24. WocheNur ZDV/d4T Martin A, et al. AIDS. 2004;18:1029-1036. MITOX-Studie: Veränderung der Extremitätenfettmasse nach Umstellung von d4T oder ZDV auf ABC

104 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Keine signifikante Differenz zwischen Armen hinsichtlich Veränderung des Extremitätenfetts bis zur 48. Woche. Median des Extremitätenfetts zu Beginn, g (Spanne)  TDF: 3.000 (1.200-3.900)  ABC: 2.900 (1.000-10.800) Moyle GJ, et al. AIDS. 2006;20:2043-2050. DEXA = Dual Energy X-Ray Absorptiometry. Woche Mittlere Veränderung des Extremitätenfetts, bestimmt mittels DEXA (g) p = 0,0001 p = 0,01 143 329 206 483 0 100 200 300 400 500 600 2448 Umstellung auf TDF Umstellung auf ABC RAVE: Veränderung des Extremitätenfetts nach Umstellung von d4T oder ZDV auf ABC oder TDF

105 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten ACTG A5125S: Veränderung des Extremitätenfetts bei Umstellung auf NRTI- freie Kombination Tebas P, et al. CROI 2005. Abstract 40. EFV + NRTI EFV + LPV/RTV *zwischen Armen. † innerhalb eines Arms. Fettveränderung (g) -1250 -1000 -750 -500 -250 0 250 500 750 1000 Ausgangswert = 6 kg 1250 048Ende † p = 0,07 † p = 0,007 *p = 0,002 *p = 0,085 † p = 0,05 Wochen  Rollover-Studie für supprimmierte Patienten unter IDV + 2 NRTI± NFV oder EFV in ACTG388  62 Patienten randomisiert –EFV + LPV/RTV oder –EFV + 2 NRTI (78 % ZDV/3TC, 20 % d4T/3TC, 2 % sonstige)  Zunahme der peripheren Fettmasse bei NRTI-freier Kombination nach 48 Wochen; Abnahme bei NRTI-haltiger Kombination  Keine signifikanten Unterschiede bei Rumpffett, Glukosestoffwechsel, HOMA-IR, Knochenminderaldichte

106 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Pharmakologische Interventionen begrenzt wirksam und riskant Nach Sutinen J. Curr Opin Infect Dis. 2005;18:25-33. InterventionLipideInsulinresistenzZentrale Adipositas Lipoatrophie SteroideSchlechter ==/Schlechter rGHSchlechter Besser=/Schlechter MetforminBesser =/Schlechter Glitazone=/SchlechterBesser==/Besser

107 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten VAT mittels CT L4-5 (cm 2 ) Stamm- Extremitätenfett- Quotient mittels DEXA p-Werte für Veränderung gegenüber Ausgangswert bis 12. Woche im Vergleich zur Placebogruppe p = 0,052 p < 0,001 AD: alternierende Tage; DD: tägliche Dosierung, VAT: viszerales Fettgewebe. Kotler DP, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2004;35:239-252. -40 -30 -20 -10 0 Placebo4 mg AD4 mg DD -0,5 -0,4 -0,3 -0,2 -0,1 0 Placebo4 mg AD4 mg DD STARs-Studie: Rekombinantes humanes Wachstumshormon (rGH) für die Fettakkumulation

108 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten 10 5 0 -5 -10 -15 -20 -25 Einleitungstherapie (CT-Scan)  Einleitungstherapie über 12 Wochen assoziiert mit –Signifikanter Abnahme des viszeralen Fettgebewes (VAT) –Abnahme des Stammfetts –Verbesserung des Cholesterinprofils –Kleiner, aber statistisch signifikanter Abnahme des subkutanen Fettgewebes (SAT)  Während der Erhaltungstherapie gewannen 40,3 % der mit r-hGH behandelten Patienten > 50 % des während der Einleitungstherapie verlorenen viszeralen Fettgewebes zurück*  UE meist leicht bis mäßig Wachstumshormon: Wirkung auf viszerales Bauchfett * Placebo r-hGH 4 mg 1 x täglich *p < 0,001 für r-hGH im Vergleich zum Placebo. Grunfeld C, et al. IAC 2006. Abstract THLB0212. Veränderung gegenüber Ausgangswert (%) * * *FDA-geforderter Endpunkt. VAT SAT

109 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Rosiglitazon zur Behandlung der Lipoatrophie 1. Carr A, et al. Lancet. 2004;363:429-438. 2. Mallon P, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 41.  Verminderte Expression von PPAR-γ-mRNA in Fettgewebebiopsien von HIV- positiven Patienten mit Lipoatrophie nachweisbar  Rosiglitazon ist ein PPAR-γ-Agonist, fördert Zunahme von Unterhautfett bei HIV-negativen Probanden –Studien mit Rosiglitazon zur HIV-assoziierten Lipoatrophie erbrachten gemischte Ergebnisse  Fettabsaugungen wurden in einer Substudie zur Rosey-Studie [1] durchgeführt.  Die rosiglitazoninduzierte PPAR-γ-Expression wurde durch fortdauernde NRTI-Anwendung abgeschwächt. [2] –Ergebnisse liefern molekulare Erklärung für fehlende Wirkung von Rosiglitazon bei HIV-positiven Patienten. –Ergebnisse beweisen nicht, dass Rosiglitazon eine zusätzliche Wirkung zur Umstellung von einem Thymidin-NRTI hat.

110 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Rosiglitazon im Vergleich zu Metformin bei HIV-infizierten Patienten  39 HIV-infizierte Männer mit Lipodystrophie wurden randomisiert und Rosiglitazon (8 mg/Tag) oder Metformin (2 g/Tag) über 26 Wochen zugeordnet. –Mittlere Dauer der antiretroviralen Therapie 5,4-5,6 Jahre –Beide Wirkstoffe bewirkten erhöhte Insulinempfindlichkeit, ansonsten unterschiedliche Wirkungen. Ergebnisse in der 26. WocheRosiglitazon (n = 19)Metformin (n = 20) Insulinresistenz↓↓ SAT↑↓ VAT―↓ Triglyceride↑↓ Gesamtcholesterin―↓ Adiponektin↑― Flussvermittelte Vasodilatation―↑ van Wijk JP, et al. ICAAC 2005. Abstract H-339. van Wijk JP, et al. Ann Intern Med. 2005;143:337-346.

111 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Mallon P, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 23. *Änderung ab 4. Woche der Ernährungsberatung bis zur 12. Behandlungswoche. p = 0,04 Veränderung des Extremitätenfetts* (kg) 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 -1,2 -1,0 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0 0,2 TCHDLNicht-HDLTG Veränderung der Lipide* (mmol/l) -0,34 -0,82 -0,03 0,06 -0,4 -1,02 -0,03 -0,42 0,19 0,72 p = 0,01 p = 0,09 p = NS p = 0,04 Extremitätenfett Pravastatin Placebo  33 HIV-infizierte Männer wurden randomisiert und erhielten nach 4-wöchiger Ernährungsberatung 40 mg Pravastatin oder Placebo. Einfluss von Pravastatin auf Lipide und Extremitätenfett

112 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten 1918* Uridinsubstitution als potentielle Behandlung der Lipoatrophie Sutinen J, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 7. 0 400 800 1200 1600 2000 BeinfettArmfett Gesamt- körperfett Mittlere Veränderung gegenüber Ausgangswert bis 3. Monat (g) PlaceboUridinsubstitution -200 -100 0 100 200 300 Mittlere Veränderung gegenüber Ausgangswert bis 3. Monat (cm 3 ) Intraabdominales Fett p < 0,05p < 0,01 *p < 0,05 gegenüber den Ausgangswerten. 350* 111 534* 119 239 +205* -81

113 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Änderungen in Erscheinungsbild und Angstniveau nach 12 Wochen (Selbsteinschätzung) n = 30 p < 0,001 p = 0,05 Sofortige Injektionen* Verzögerte Injektionen † *PLA in der 0., 2. und 4. Woche verabreicht † PLA in der 12.,14. und 16. Woche verabreicht Moyle G, et al. HIV Med. 2004;5:82-87. 7 6 1 9 0 2 4 6 8 10 SelbstwahrnehmungAngst-Wert Skala Injektionen von Polylactatsäure (PLA) zur Behandlung der Gesichts-Lipoatrophie

114 clinicaloptions.com/hiv Metabolische Komplikationen bei HIV-infizierten Patienten Behandlung der Lipoatrophie: Zusammenfassung  Die Lipoatrophie ist nur teilweise und langsam reversibel. Daher sollten verusachende Substanzen vermieden oder vorbeugend auf andere Wirkstoffe umgestellt werden.  Pharmakologische Interventionen zur Behandlung der Lipodystrophie erscheinen nicht wirksam und können zu neuen Problemen führen.  Die Umstellung eines oder mehrerer antiretroviraler Arzneimittel ist eine brauchbare Strategie, um Toxizitäten zu vermindern oder zu vermeiden, ohne Wirkungseinbußen hinnehmen zu müssen.  Die Umstellung oder das Absetzen von Thymidinanaloga ist die einzige antiretrovirale Intervention, für die die teilweise Rückbildung von Unterhautfettatrophie nachgewiesen ist.