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Lehrerforum, DKFZ 15. November 2004 Impfstoffe gegen Tumorviren, Viren als Krebsrisikofaktoren Lutz Gissmann Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg.

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1 Lehrerforum, DKFZ 15. November 2004 Impfstoffe gegen Tumorviren, Viren als Krebsrisikofaktoren Lutz Gissmann Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg

2 Impfen gegen Tumorviren Impfen Verhinderung von Infektionen oder der durch sie bedingten Erkrankungen durch Aktivierung des Immunsystems (Immunität) Impfprogramme sind Erfolgsgeschichten

3 INFEKTIONEN, IMMUNITÄT Thukydides: Der Peloponnesische Krieg (430 v. Chr.) “Gerade von denen, die sich von der Krankheit erholt hatten wurde die Kranken und Sterbenden am besten versorgt. Sie kannten es nämlich aus eigener Erfahrung und hatten keine Furcht. Es war nämlich niemals die gleiche Person zweimal betroffen, zumindest nicht so, dass sie daran gestorben wäre“.

4 BEGINN DER VAKZINIERUNG Edward Jenner 1776 Entwicklung eines Impfstoffs gegen Pocken (“small pox“): Inokulation von Pocken aus Kühen (vacca) schützt vor small pox 1800: 1/10 der Toten und 9/10 der toten Kinder sterben an Pocken 1801: erste erfolgreichen Impfstudie 1979:globalen Ausrottung von small Pox

5 HÄUFIGKEIT VON KINDERLÄHMUNG

6 “NEUE“ INFEKTIONSKRANKHEITEN

7 Immunantwort Angeborene Immunantwort (IFN, NK Zellen): schnell, unspezifisch Erworbene Immunantwort: verzögert, spezifisch, memory Antikörper T Helfer Zellen zytotoxische T Zellen Zytokine extrazellulärintrazellulär Impfung

8 Was ist Krebs? Genetische Erkrankung einzelner Zellen (vererbt oder erworben) Krebsarten haben unterschiediche Ursachen Krebs entsteht meist erst viele Jahre nach Zellschädigung Erworbene Krebsarten sind im Prinzip vermeidbar

9 Kann man Krebserkrankungen vorbeugen ? Kenntnis der Ursachen (Risikofaktoren) Direkte Beweisführung (Experiment) ist bei (Krebs)Erkrankungen des Menschen nicht möglich.

10 Krebserkrankungen des Menschen: Ursachenforschung Beobachtung (Epidemiologie) Experimente (Zellkultur, Tiermodelle)

11 Epidemiologie: Häufigkeit und Ausbreitung von Erkrankungen in einer Population regional (Rhein-Neckar Kreis) regional (Rhein-Neckar Kreis) genetisch (Asiaten) genetisch (Asiaten) Verhalten (Raucher) Verhalten (Raucher) Berufsgruppen (Flugbegleiter) Berufsgruppen (Flugbegleiter) Ursachenforschung durch epidemiologische Studien

12 Darmkrebs in bestimmten Familien Hautkrebs in Australien Hautkrebs in Australien Bindegewebskrebs bei Asbestarbeitern Magenkrebs in Japan Lungenkrebs bei Rauchern Gebärmutterhalskrebs bei Prostituierten

13 Ursachenforschung durch epidemiologische Studien Darmkrebs in bestimmten Familien Darmkrebs in bestimmten Familien Hautkrebs in Australien? Hautkrebs in Australien? Bindegewebskrebs bei Asbestarbeitern Bindegewebskrebs bei Asbestarbeitern Magenkrebs in Japan? Lungenkrebs bei Rauchern Lungenkrebs bei Rauchern Gebärmutterhalskrebs bei Prostituierten Gebärmutterhalskrebs bei Prostituierten

14 Ursachenforschung durch Experimente Einfluss vermeintlich krebsauslösender Einflüsse auf Zellen in Kultur oder in Versuchstieren Chemikalien Chemikalien Strahlen Strahlen Infektionen Infektionen veränderte Gene veränderte Gene

15 Veränderung von Zellen (Transformation) durch krebsauslösende Substanzen

16 Vorbeugung von Krebs Verhinderung krebsauslösender Einflüsse Schutzmaßnahmen (Emissionskontrolle) Schutzmaßnahmen (Emissionskontrolle) Aufklärung (anti-Raucherkampagnen) Aufklärung (anti-Raucherkampagnen) Impfungen (Eliminierung eines Erregers) Impfungen (Eliminierung eines Erregers)

17 Vorbeugung von Krebs Verhinderung krebsauslösender Einflüsse Schutzmaßnahmen (Emissionskontrolle) Schutzmaßnahmen (Emissionskontrolle) Aufklärung (anti-Raucherkampagnen) Aufklärung (anti-Raucherkampagnen) Impfungen (Eliminierung eines Erregers) Impfungen (Eliminierung eines Erregers)

18 Ursachen für Krebserkrankungen des Menschen Veranlagung krebserregende Substanzen Infektionen

19 Größe [m]  Prionen (BSE)10 -9  Viren (Masern, Röteln)10 -7  Bakterien (Vibrio cholerae)10 -6  Pilze (Pneumocystis)10 -6  Protozoen (Plasmodium)10 -5  Parasitische Würmer (Leberegel) Pathogene Mikroorganismen

20 Größe [m]  Prionen (BSE)10 -9  Viren  Bakterien  Pilze (Pneumocystis)10 -6  Protozoen (Plasmodium)10 -5  Parasitische Würmer Pathogene Mikroorganismen  15-20% aller weltweit auftretenden Krebsfälle

21 Was sind Viren? Parasiten (1/ mm), die für ihre Vermeh- rung auf lebende Zellen angewiesen sind. Parasiten (1/ mm), die für ihre Vermeh- rung auf lebende Zellen angewiesen sind. Bestehen nur aus Nukleinsäure (Erbinfor- mation) und einer Eiweißhülle

22 Herpesvirus

23 Viren vermehren sich in den befallenen Zellen, die dabei absterben Wie können Viren Krebs verursachen?

24 Wie vermehren sich Viren?

25 Viren vermehren sich in den befallenen Zellen, die dabei absterben. Manche Viren können für lange Zeit in den Zellen verbleiben (persistieren), die dabei überleben: Voraussetzung für Entartung der infizierten Zelle Wie können Viren Krebs verursachen?

26 Papillomavirus (volles Programm): alle Gene 7857/ URR E 6 E 1 E 7 E 2 E 4 E 5 L 2 L 1 HPV 18

27 Papillomavirus (Minimalprogramm): frühe Gene 7857/ URR E 6 E 1 E 7 E 2 E 4 E 5 L 2 L 1 HPV 18

28 Welche Krebsarten werden durch Viren verursacht? Epstein Barr Virus (EBV) Hepatitis B Virus (HBV) Hepatitis C Virus (HCV) Papillomaviren (HPV) T Zell Leukämie Virus (HTLV-I) LymphomeRachenkrebsLeberkrebsGebärmutterhalskrebs Leukämie bei Erwachsenen

29 Impfen gegen Krebs: erste Erfolge Leberkrebs und Infektionen mit dem Hepatitis B Virus: Systematische Impfung von Neugeborenen in Taiwan (seit 1984) Senkung der Häufigkeit von Leberkrebs bei Kindern Stärkere Reduktion von Leberkrebs bei Erwachsenen erwartet (10-20 Jahre)

30 Papillomavirus: impfrelevante Proteine 7857/ URR E 6 E 1 E 7 E 2 E 4 E 5 L 2 L 1 HPV 18

31 HPV bedingte gutartige Tumoren (Warzen, Papillome) und Krebserkrankungen Hautwarzen HPV 1- 4, 26, 27 etc. Hautwarzen HPV 1- 4, 26, 27 etc. GenitalwarzenHPV 6, 11, 42 GenitalwarzenHPV 6, 11, 42 LarynxpapillomeHPV 6, 11 LarynxpapillomeHPV 6, 11 KrebsHPV (“high-risk Typen”) 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 KrebsHPV (“high-risk Typen”) 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68

32 HPV und Zervixkarzinom  Zervixkarzinome entstehen als späte (> 10 Jahre) und seltene (~1%) Konsequenz von persistierenden Infektionen durch high-risk HPVs (HPV 16, 18, 31, 45….) über prämaligne Läsionen (CIN).  Kofaktoren?  Transformation der Zellen ist bedingt durch und ist abhängig von der konstanten Expression der Proteine E6 und E7.  ungeregelte Zellproliferation  Verhinderung der Apoptose  genetische Instabilität Krebs

33 Zervixkarzinom verursacht durch sexuell übertragene Papillomviren (HPV) entsteht viele Jahre nach Infektion über definierte Vorstufen etwa 500,000 Neuerkrankungen weltweit, die meisten davon in Ländern der Dritten Welt in westlichen Ländern: Senkung der Krebsrate durch Früherkennung (Untersuchung der Zellen im Abstrich)  Belastung, hohe Kosten

34 Zervixkarzinom: Neuerkrankungen pro Jahr Weibliche Bevölkerung in Deutschland 42 Mio HPV-bedingte Krebsvorstufen 1,3 Mio Krebs 8 800

35 Zervixkarzinom: Kosten für Früherkennung und Therapie Kosten (EUR pro Jahr) Früherkennung (Abstrich) 300 Mio Behandlung von Veränderungen300 Mio Behandlung von Veränderungen300 Mio Behandlung von Krebs 150 Mio 750 Mio

36 Immunüberwachung von HPV Infektionen Immunsystem kontrolliert PV Infektionen natürlicher Verlauf der Infektion experimentelle Systeme

37 natürlicher Verlauf der Infektionen Infektions-Rate bei Immunsupprimierten  spezifische T Zell Antwort bei Infizierten Infiltration von Immunzellen bei Regression Immunüberwachung von HPV Infektionen

38 DTH und ELISPOT HPV16 E7 peptides medium M1 p1M1 p2M1 p3M1 p4 Mean number of spots / 100,000 PBMC IiInfluenza peptides 1996 (R. Höpfl, unpublished ) van der Burg et al. (2001) Int J Cancer 91:612-8

39 Tiermodelle Kaninchen (CRPV) Rind (BPV 1, 2, 4) Hund (COPV) Nager (HPV 16 E6/E7) natürlicher Wirt exptl. Wirt Immunüberwachung von HPV Infektionen

40 PV Infektionen im natürlichen Wirt verhindert durch inaktivierte Viren gentechnisch hergestellte Proteine recombinante Bakterien virus-like particles (VLP) Immunüberwachung von HPV Infektionen

41 Breitburd et al. J Virol 69:3959, 1995 Immunprophylaxe bei Kaninchen durch L1-spezifische Antikörper (CRPV) 2x x x x x10 11 L1/L2 VLPs 2x10 11 L1 VLPs

42 days after inoculation of tumor cells PBS capsomeres tumor size (mm 2 ) immunization Regression von HPV 16 positiven Tumorzellen durch E7-spezifische CTLs

43 Immunüberwachung von HPV Infektionen Wachstum von durch HPV transformierten Zellen im experimentellen Wirt verhindert durch Protein Peptide rekombinante Vektoren (z.B. Vaccinia) chimäre virus-like particles (CVLP)

44 HPV Impfstoffe Prophylaxe: Antikörper gegen L1 Therapy: CTLs gegen E7

45 HPV Vakzine

46 HPV Impfstoffe prophylaktisch L1 VLPstherapeutisch frühe Proteine (E6, E7): (Fusions) Protein rekombinante Vektoren Peptide, Minigene

47 NC Wildtyp L1 PV L1 VLPs Monomer Kapsomer 5x Kapsid 72x rekombinante Baculoviren, Hefe

48 HPV Impfstoffe prophylaktisch L1 VLPstherapeutisch frühe Proteine (E6, E7): (Fusions) Protein rekombinante Vektoren Peptide, Minigene

49 HPV Impfstoffe prophylaktisch L1 VLPstherapeutisch frühe Proteine (E6, E7): (Fusions) Protein rekombinante Vektoren Peptide, Minigene CVLPs

50 NC C-terminal verkürztes L1 E (60) Monomer Kapsomer 5x Kapsid 72x HPV 16 L1E7 CVLPs: duale Vakzine? rekombinante Baculoviren

51 Infektion  CIN  Krebs Alter Jahre prä- post-Exposition +++ ? – +++ ? – Antikörper + ? ? ++ + T Zellen Therapie Therapie Prophylaxe HPV-spezifische CxCa Impfstoffe

52 Impfstrategien

53 Commonwealth Serum Laboratories (CSL) MediGene MedImmune (GlaxoSmithKline)* Merck & Co* NIH* Stressgen Universität Leiden Xenova (Cantab Pharmaceuticals) Zycos 3M Innovation *prophylaktische Vakzine Klinische Entwicklung

54 NC Wildtyp L1 HPV L1 VLPs Monomer Kapsomer 5x Kapsid 72x rekombinante Baculoviren, Hefe

55 Prophylaktische Impfung Parameter klinischer Studien neutralisierende AK Verhinderung der HPV Infektion (DNA) Verhinderung von CIN Senkung der Krebsrate

56 prophylaktische Studien (Phase I, II): Ergebnisse Impfstoff gut verträglich sehr immunogen: (neutralierende) AK geringe Dosis:  g pro Injektion kein Adjuvant Schutz gegen Infektion und frühe Dysplasie noch keine Daten zur Effizienz von CIN II/III und Krebs Klinische Entwicklung

57 neue HPV 16 (18) Infektion persistierende HPV 16/18 Infektion Vakzine (n=560) 0 (2)0 Placebo (n=553) 13 (6)10 prophylaktische Studien: Ergebnisse Harper et al. Lancet 364:1757 (2004)  99.8% Ak pos. (ELISA), Titer 100X höher als während natürlicher Infektion Klinische Entwicklung

58 Ak Titer HPV 16 Infektion CIN Vakzine (n=619) 1510 mMU/ml00 Placebo (n=631) 6 mMU/ml415 CIN I 4 CIN II Klinische Entwicklung prophylaktische Studien: Ergebnisse Koutsky et al. NEJM 347:1645 (2002)

59 Prophylaktische Vakzinen Zusammenfassung ermutigende Ergebnisse (keine Information zur Wirksamkeit gegen Karzinom)  multivalente Vakzine  Markteinführung  Impfstoffe für Länder der Dritten Welt: Kosten, Stabilität, Applikation

60 Therapeutische Impfung Parameter klinischer Studien T Zell Antwort (T helfer, CTL, DTH) Regression der Infektion (DNA) Regression von CIN (Krebs?) Verhinderung von Rezidiven

61 Adams,2001 (Xenova)Early stage Zervixkarzinom(CIN III) n=29 (12) HPV 16/18 E6/E7 rVaccinia Borysiewicz, 1996 (Xenova)Zervixkarzinom n=8 HPV 16/18 E6/E7 rVaccinia Mudersprach, 2000 (NCI) HSIL (Zervix, Vulva) n=18 HPV 16 E7 Peptide Davidson, 2001 (Xenova)VIN III n=18 HPV 16/18 E6/E7 rVaccinia Van Driel, 1999 (Netherlands´ NIH) Zervixkarzinom n=19 HPV 16 E7 Peptide Frazer, 1999Zervixkarzinom n=5 HPV 16 GST-E7 PI/SponsorPatienten Vakzine therapeutische Studien (1) Klinische Entwicklung

62 Klenke, 2002 (Zycos)anale HSIL n=12 HPV 16 Minigene Zycos, 2002zervikale HSIL n=161 HPV 16 Minigene Palefsky, 2001 (Stressgen) anale HSIL n=86 HPV 16 E7/Hsp65 Schneider, 2003 (MediGene)CIN II/III n=36 HPV 16 L1/E7 CVLPs Hallez, 2001 (GSK)CIN III n=6 HPV 16 E7/Lipoprotein D O`Neil, 2001 (Xenova)Gesunde n=40 HPV 16 L2-E6/E7 PI/Sponsor Patienten Vakzine therapeutische Studien (2) Klinische Entwicklung

63 therapeutische Studien (n=24) (Phase I, II) keine ernsten Nebeneffekte immunogen bei einigen Patienten: AK, CTL, Zytokine klinischer Respons variabel (abhängig vom Stadium) Krebsvorstufen: viel versprechende Ergebnisse schlechte Korrelation zw. IR und KR Klinische Entwicklung

64 MediGene CT 1006: Auswertung anti-E7 CTLanti-E7 Th1 Verum comb. R3/9 (33%)6/9 (67%) NR2/15 (13%)7/15 (47%) Placebo R0/3 NR0/9 Immunantwort bei den histol. Respondern (R) gegenüber Non-Responders (NR) Schlechte Übereinstimmung zw. IR and KR

65 Therapeutische Vakzinen Zusammenfassung Noch kein Beweis für Wirksamkeit  Verbesserung der Immunogenität  Veränderung der Vakzine  andere Zielpopulation adjuvante Therapie, post-Expositions Prophylaxe

66 HPV Impfstoffe 2. Generation: Bedarf und Machbarkeit 2. Generation: Bedarf und Machbarkeit multiplex (kreuzschützende) Vakzine Impfstoffe gegen low-risk HPV Typen oder nicht-genitale durch HPV-assoziierte Tumoren DNA Impfstoffe Impfstoffe für Länder der 3. Welt  kostengünstige Produktion  stabil  nicht-invasive Immunisierung Industrie akademisch öffentlich

67 HPV-Typen in CxCa HPV-types cumulative prevalence (%) after Bosch et al., 1995

68 HPV Impfstoffe 2. Generation: Bedarf und Machbarkeit 2. Generation: Bedarf und Machbarkeit multiplex (kreuzschützende) Vakzine Impfstoffe gegen low-risk HPV Typen oder nicht-genitale, HPV- assoziierte Tumoren DNA Impfstoffe Impfstoffe für Länder der 3. Welt  kostengünstige Produktion  stabil  nicht-invasive Immunisierung Industrie akademisch öffentlich

69 NC wildtyp L1 HPV L1 VLPs Monomer Kapsomer 5x Kapsid 72x rekombinante Bakuloviren, Hefe

70 HPV 16 L1 Kapsomere: stabil und kostengünstig Kapsomer Monomer 5x NC modifiziertes L1  175 Cys  Ser   h4) E. coli Chen et al., 2001

71 PBS i.n.3 x 10 ug/ CTB i.n. 3 x 10 ug i.n.3 x 5 ug/ CTB i.n. 3 x 5 ug i.n.3 x 5 ug s.c. 0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25 0,3 0,35 0,4 0,45 % IFN-y secreting cells Elispot after 2nd in vitro restimulation # HPV 16 L1 Kapsomere induzieren T Zell Antwort (s.c., i.n.)

72 Infektion  CIN  Krebs Alter Jahre prä- post-Exposition +++ ? – +++ ? – Antikörper + ? ? ++ + T Zellen Therapie Therapie Prophylaxe HPV-spezifische CxCa Impfstoffe

73 Chimäre Kapsomere (L1 Fusionen): längere Insertionen chimäre Kapsomere Monomer 5x NC C-terminal verkürztes L1  E7 Vollänge  E7 Vollänge recombinante Baculoviren E. coli

74 L1-Stimulation E7-Stimulation PBS CVLPs L1/E7WT mut 91 mut 58/91 PBS CVLPs L1/E7WT mut 91 mut 58/91  0.03  0.01  0.11  0.02  0.05  0.07  0 0  0.01  0.03  0.02 All materials were made in baculovirus Capsomeres consist of L1  C/E71-98 Mutants 58/91 have cys  gly exchange CVLPs consist of L1  C/E71-60 Neg E7 data with mutant 58/91 possibly due to modification in AG processing (epitope 49-57!) ELISPOT data are means of the 4 mice per group All materials were made in baculovirus Capsomeres consist of L1  C/E71-98 Mutants 58/91 have cys  gly exchange CVLPs consist of L1  C/E71-60 Neg E7 data with mutant 58/91 possibly due to modification in AG processing (epitope 49-57!) ELISPOT data are means of the 4 mice per group mean of % IFN-gamma secreting cells HPV 16 L1/E7 chimäre Kapsomere induzieren T Zell Antwort

75 5 x L1 L2 E6, E7 Chimäre Kapsomere (L2 Fusionen): flexible Insertionen

76 HPV Impstoffe Zusammenfassung ProphylaxeProphylaxe: vielversprechende Ergebnisse, Markteinführung innerhalb von 2 Jahren, wird viele Leben retten bzw. substantielle Kosten beim Screening einsparen TherapieTherapie: verbesserungsfähig post-Expositionsprophylaxepost-Expositionsprophylaxe: “therapeutische Komponente“ bei der Prophylaxe

77 Herausforderungen Herausforderungen HPV Vielfalt, Bedarf in Entwicklungsländern  kostengünstige, robuste, multivalente Vakzine  nicht-invasive Applikation Effekt der Prophylaxe erst nach vielen Jahren  Bedarf an therapeutischen Impfstoffen Dauer des Impfschutzes?  Impfschema öffentliche Akzeptanz der Impfung (auch Jungen?) Einfluss auf Screening, Verhalten nach Impfung? biologisches Gleichgewicht zwischen HPV Typen HPV-spezifische CxCa Impfstoffe

78 Gebärmutterhalskrebs und Infektionen mit Papillomviren: Erste Studien in Europa und USA mit sehr guten Ergebnissen Markteinführung in 1-2 Jahren Impfen gegen Krebs: erste Erfolge

79 Durch Impfungen dem Krebs vorbeugen Impfvorsorge: nur bei infektionsbedingten Krebsformen Erfolg (Senkung der Krebsrate) erst nach vielen Jahren sichtbar 15-20% aller Krebsfälle weltweit könnten verhindert werden (innerhalb von Jahren) unmittelbarer Nutzen: Vermeidung unnötiger Untersuchungen und Senkung der Kosten

80 Durch Impfungen dem Krebs vorbeugen? One ounce of prevention is worth a pound of cure Benjamin Franklin

81 Präsentation steht zur Verfügung

82

83 erhöhte Permeabilität der Blutgefäße Mastzellen Entzündungsmediatoren: Leukotriene, Prostaglandine, Histamin, Komplementfaktoren, etc. Makrophagen Erreger Phagozytose Gewebsmakrophagen ANGEBORENE IMMUNMECHANISMEN Auswanderung von polymorphkernigen Zellen Neutrophile

84 Eosino- phile monocyte Poly- morphic- cell macro- phage Th- celle CTL B-cell IL-8 TNF IL-5 IL-1 IL-2 IL-4 IL-5 IL-6 IL-2 IL-1 IL-4  IFN CYTOKINE-NETWORK

85 TCR APC B cell CD8 T cell + CD4 T cell + CD28 IL2 IFN  T1 T2 IL4/IL10 MHC I MHC II Antigen Presenting Cell Lysosome ER Proteosome Infection Endocytosis Nucleus Virus-Induced Immune Responses

86 Specific interaction between TCR and MHC/peptide complex is critical for activation of T cells TCR MHC peptide T Cell Antigen Presenting Cell protein ~ 10 amino acids

87 antigen B-lymphocytes B-cell- receptor activation clonal expansion antibody- producing plasma cells antibodies bind and inactivate specific antigen n HUMORAL IMMUNE RESPONSE: ANTIBODIES

88 SPECIFIC IMMUNE MECHANISMS cellular immune response T-lymphocytes –origin: bone marrow, maturation: thymus –CD4 + T-helper cells (Th1, Th2), MHC class II restricted –CD8 + cytotoxic T-cells (CTL), MHC class I restricted NK cells –lymphokine activated killer cells (LAK) –ab-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)

89 antigen-presenting cell T lymphocyte (Th1, Th2, CTL) Ag-MHCCD54 (ICAM-1)CD58 (LFA-3)CD80 / CD86 membrane CD4 / TCRCD11/18 (LFA-1)CD2 (LFA-2)CD28 / CTLA-4 CD8 T cell activation, cytokin release, proliferation, differentiation into effector cells membrane costimulatory molecules CELLULAR IMMUNE RESPONSE

90 Seder & Hill, Nature 406:793, 2000

91 eosino- phile mast cell macro- phage Th1- cell CTLB-cell IL-8 IL-10 IgE IL-10 IL-5 IL-2 IgG, IgA  IFN Th2- cell  IFN IL-4 IL-6 stimulation inhibition CYTOKINE-NETWORK

92 HPV-bedingter Krebs: High-risk HPV Typen Anogenitaltrakt (Zervixkarzinom) HPV16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 Respirationstrakt HPV 16, 33 Haut HPV 20, 38, neue EV-verwandte HPV Typen


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