Panitumumab in der Erstlinientherapie beim mCRC

Präsentation zum Thema: "Panitumumab in der Erstlinientherapie beim mCRC"—  Präsentation transkript:

1 Panitumumab in der Erstlinientherapie beim mCRC

2 Anwendungsgebiete Panitumumab
Vectibix ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC, metastatic colorectal cancer) mit RAS-Wildtyp in der Erstlinientherapie in Kombination mit FOLFOX oder FOLFIRI. in der Zweitlinientherapie in Kombination mit FOLFIRI bei Patienten, die in der Erstlinientherapie eine Fluoropyrimidin-haltige Chemotherapie erhalten haben (ausgenommen Irinotecan). als Monotherapie nach Versagen von Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-haltigen Chemotherapieregimen. Fachinformation Vectibix, Stand März 2015 Zulassungserweiterung März 2015

3 Relevanz der Erstlinientherapie bei Patienten mit mCRC
Zweitlinientherapie Drittlinientherapie Anteil behandelter Patienten Anteil behandelter Patienten Anteil behandelter Patienten Weniger als 70% der Patienten mit mCRC erhalten in Deutschland eine Zweitlinientherapie *Anteil behandelter Patienten; Tumorregister Kolorektales Karzinom TKK; 12. Zwischenauswertung vom ; iOMEDICO AG

4 Inhalte Evidenzlage für Panitumumab beim mCRC (ausgewählte Studien; Erst- und Zweitlinientherapie)
PEAK1 PRIME2 Erstlinientherapie Zweitlinientherapie PLANET3 1815 3144 Kombination mit FOLFOX Kombination mit FOLFIRI 1. Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol 2014;32:2240−7; 2. Douillard J-Y, et al. N Engl J Med 2013;369:1023−34; 3. Abad A, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv189 (Poster 551P); 4. Karthaus M et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4);iv188 (Poster 549P); 5. Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014;32(Suppl 5):Abstract 3568 (und Poster); Navigierfähiges Inhaltsslide

5 PEAK: Randomisierte, offene Phase 2-Studie mit mFOLFOX6 + Panitumumab oder Bevacizumab in der Erstlinientherapie bei mCRC-Patienten mit RAS-WT

6 PEAK-Studie mFOLFOX6 + Panitumumab oder Bevacizumab in der Erstlinientherapie von mCRC mit RAS (Exon 2)-WT Sicherheitsbeobachtung Nachbeobachtung Studienende mFOLFOX6 (Q2W) + Panitumumab 6 mg/kg (Q2W) mCRC (n = 285) Therapieende R 30 Tage (+3 Tage) 1:1 mFOLFOX6 (Q2W) + Bevacizumab 5 mg/kg (Q2W) Tumorbeurteilung Q8W (±7 Tage); Therapie verabreicht bis zum Eintreten von Tumorprogression, Tod oder Studienabbruch This is a randomised, multicentre, open label phase II trial that compares the efficacy of panitumumab plus mFOLFOX6 to the efficacy of bevacizumab plus mFOLFOX6 in patients with previously untreated, WT KRAS unresectable, metastatic colorectal cancer, Enrollment target: a minimum of 280 patients with WT KRAS mCRC Actual Enrollment: 285 patients with WT KRAS mCRC Interventions: Arm 1: Q2W mFOLFOX6 + panitumumab 6 mg/kg Arm 2: Q2W mFOLFOX6 + bevacizumab 5 mg/kg Event driven trigger of approximately168 PFS events for the primary analysis Safety follow-up at 30 (±3) days after end of treatment, post-treatment follow-up every 3 months (±28 days) until end of study Primary Outcome Measures: Progression-free survival (PFS) , defined as time from the date of randomization to the date of first radiographic disease progression (mRECIST v1,0), or death within 60 days after the last evaluable tumour assessment or randomization date (whichever was later) Secondary Outcome Measures include: Overall survival (OS) Objective response (OR) Resection rate Exploratory biomarker analysis Safety Study start date: February 2009; estimated study completion date: March 2015 Participating countries: United States, Belgium, Canada, Germany, Italy and Spain Progression-free survival defined as time from date of randomisation to date of first radiographic disease (per modified RECIST v1,0), or death within 60 days after the last evaluable tumour assessment or randomisation (whichever is later), Patients not meeting the criteria by the cut-off date were censored at the last evaluable tumour assessment date, References: Schwartzberg L, Rivera F, Karthaus M, et al, Analysis of KRAS/NRAS mutations in PEAK: A randomized phase II study of FOLFOX6 plus panitumumab (pmab) or bevacizumab (bev) as first-line treatment (tx) for wild-type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mCRC), J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 3631), Protocol ID: ClinicalTrials,gov identifier: NCT , Alle 3 Monate (±28 Tage) bis zum Ende der Studie Endpunkte der Studie: PFS (1°); OS, ORR, Resektionsrate, Verträglichkeit, explorative Biomarker-Analyse Eine formale Hypothesentestung war nicht geplant Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol. 2014; 32(21): ; Protocol ID: ; ClinicalTrials.gov identifier: NCT , Phase-2 ORR, objective response rate – objektive Ansprechrate; mFOLFOX6, modifiziertes FOLFOX6

7 PEAK-Studie (RAS-WT) KRAS- und NRAS-Hotspots für Mutationen
EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON 4 12 13 59 61 117 146 N/A# 4% 7% NRAS EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON 4 12 13 59 61 117 146 5% 6% 0% Gesamt-RAS-Bestimmungsrate: 82% Ascertainment defined as percentage of patients with a known codon sequence result at all listed positions Reference: Schwartzberg L, Rivera F, Karthaus M, et al, Analysis of KRAS/NRAS mutations in PEAK: A randomized phase II study of FOLFOX6 plus panitumumab (pmab) or bevacizumab (bev) as first-line treatment (tx) for wild-type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mCRC), J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 3631), BRAF EXON 1 EXON 15 EXON 16 600 6% 1. Schwartzberg L. et al. J Clin Oncol 2013; 31 (suppl):Abstract 3631 (und Poster); 2. Karthaus M. et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):Abstract 2262 (und Poster). 3. Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol. 2014; 32(21): # Tumorstatus KRAS (Exon 2)-WT war ein Einschlusskriterium; N/A, nicht zutreffend; Prozentzahlen gerundet;

8 PEAK-Studie (RAS-WT) PFS und OS
PFS (primäre Analyse) OS (verlängerte Nachbeobachtung) Monate 2 14 24 16 18 22 12 8 6 Anteil ohne Ereignis (%) 100 90 70 60 80 50 40 30 20 10 28 4 26 32 Anteil der Überlebenden (%) 100 90 70 60 80 50 40 30 20 10 Monate 4 8 12 16 24 28 32 36 44 Ereignisse n (%) Median, Monate (95 % KI) Panitumumab + mFOLFOX6 (n = 88) 50 (57) 13,0 (10,9–15,1) Bevacizumab + mFOLFOX6 (n = 82) 60 (73) 9,5 (9,0–12,7) Ereignisse n (%) Median, Monate (95 % KI) Panitumumab + FOLFOX6 (n = 88) 30 (34) 41,3 (28,8–41,3) Bevacizumab + FOLFOX6 (n = 82) 40 (49) 28,9 (23,9–31,3) Frist: 30. Mai 2012 Patienten unter Risiko Monate: Panitumumab-mFOLFOX6: Bevacizumab-mFOLFOX6: Für weitere Informationen siehe Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol 2014; doi: /JCO Quelle: Schwartzberg LS, Rivera F, Karthaus M, et al. PEAK: A Randomized, Multicenter Phase II Study of Panitumumab Plus Modified Fluorouracil, Leucovorin, and Oxaliplatin (mFOLFOX6) or Bevacizumab Plus mFOLFOX6 in Patients With Previously Untreated, Unresectable, Wild-Type KRAS Exon 2 Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol 2014; doi: /JCO HR† = 0,65 (95 % KI, 0,44–0,96), p = 0,029 HR† = 0,63 (95 % KI, 0,39–1,02), p-Wert = 0,058 Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol 2014;32:2240−7. †Stratifiziertes Cox proportionales Hazard Modell; RAS-WT = WT KRAS und NRAS Exons 2, 3, 4.

9 Weitere Kriterien für das Ansprechen RECIST, ETS und DpR
Behandlungserfolg nach RECIST (CR + PR)1 Mindestens 30 % Verkleinerung des Tumors im Vergleich vom größten Durchmesser zu Baseline (nicht zeitabhängig) Frühe Tumorschrumpfung (ETS)2 Mindestens 20 % Verkleinerung des Tumors im Vergleich zum größten Durchmesser zu Baseline in Woche 8 Tiefes Tumoransprechen (DpR)3 Anteil der Tumorverkleinerung zum Zeitpunkt des tiefsten Ansprechens im Vergleich zu Baseline 1. Nishino M, et al. Am J Roentgenol 2012;198:737−45; 2. Piessevaux H, et al. J Clin Oncol 2013;31:3764−75; 3. Mansmann UR, et al. J Clin Oncol 2013;31(Suppl 4):Abstract 427 (und Poster). CR, complete response, komplettes Ansprechen; ETS, early tumour shrinkage, frühe Tumorschrumpfung; DpR, depth of response, tiefes Tumoransprechen; PR, partial response, partielles Ansprechen;.

10 Frühe Tumorschrumpfung Wie wird ETS und non-ETS definiert?
Minimale Schrumpfung ETS < 20 % ETS ≥ 20 % % Veränderung des Tumors Progression non-ETS Mit freundlicher Genehmigung von V. Heinemann.

11 PEAK-Studie (RAS-WT) PFS nach ETS (≥ 30 % bzw. ≥ 20 %) in Woche 8
Tumorschrumpfung in Woche 8 Panitumumab + mFOLFOX6 Bevacizumab + mFOLFOX6 < 30 % ≥ 30 % n (%) 29 (36) 41 (55) 51 (64) 33 (45) Medianes PFS, Monate (95 % KI) 9,8 (6,0–13,2) 9,7 (7,4–12,7) 13,1 (10,9–16,2) 10,1 (7,9–17,2) HR (95 % KI)† p-Wert 0,86 (0,49–1,49) 0,5851 0,73 (0,42–1,27) 0,2646 < 20 % ≥ 20 % n (%) 20 (25) 28 (38) 60 (75) 46 (62) Medianes PFS, Monate (95 % KI) 9,4 (4,2–13,1) 9,5 (7,3–12,7) 13,2 (10,9–16,2) 11,1 (9,0–13,4) HR (95% KI)† p-Wert 0,93 (0,48–1,80) 0,8294 0,69 (0,423–1,113) 0,1271 Im Vergleich zum Arm mit Bevacizumab + mFOLFOX6, hatten mehr Patienten im Arm mit Panitumumab + mFOLFOX6 eine ETS ≥30 % in Woche 8 (Odds Ratio: 0,46 [95 % KI: 0,23-0,92]; p=0,0259) Bei den Patienten mit einer ETS ≥30 % in Woche 8 war das mittlere PFS zahlenmäßig länger in der Gruppe mit Panitumumab + mFOLFOX6 vs Bevacizumab + mFOLFOX6 ETS als früher Prädiktor für die Sensitivität gegenüber der Behandlung? ETS von ≥30% oder ≥20% in Woche 8 schien bei mCRC-Patienten unter Erstlinientherapie mit einem verbesserten PFS assoziiert zu sein. Rivera F, et al. J Clin Oncol 2015;33(Suppl 3):Abstract 660 (und Poster). †Gezeigt werden Statistiken für Interstudienvergleiche für jedes cut-off-Kriterium der Tumorschrumpfung.

12 Tiefes Tumoransprechen (DpR) DpR korreliert mit Überleben
Δ OS Letale Tumorlast Δ OS SD Größe des Tumors 100% 70% PR ETS ist ein früher Prädiktor für die Sensitivität gegenüber der Behandlung DpR korreliert mit dem Gesamtüberleben PR Tiefes Tumoransprechen Verlauf Nach: Stintzing S, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 5):v1–v41:Abstract LBA11 (and oral presentation).

13 PEAK-Studie (RAS-WT) TTR, DoR and DpR
Ansprechparameter außerhalb von RECIST: Panitumumab + mFOLFOX6 (n = 88)† Bevacizumab + mFOLFOX6 (n = 82)† TTR, Monate – Median (95 % KI) 2,3 (1,9–3,7) 3,8 (3,3–5,4) HR (95 % KI) p-Wert 0,85 (0,58–1,25) 0,4090 DoR, Monate – Median 11,4 (9,7–13,6) 8,5 (6,3–9,3) p-Wert 0,0159 DpR, % – Median 65 (48–87) 46 (29–62) 0,0007 Die mittlere TTR war zahlenmäßig geringer im Arm mit Panitumumab + mFOLFOX6 vs Bevacizumab + mFOLFOX6 (2,3 [95 % KI: 1,9-3,7] vs 3,8 [95 % KI: 3,3-5,4] Monate; HR: 0,85 [95 % KI: 0,58-1,25]; p=0,4090) Eine längere mittlere DoR wurde bei Panitumumumab + mFOLFOX6 vs Bevacizumab + mFOLFOX6 festgestellt (11,4 [95 % KI: 9,7-13,6] vs 8,5 [95 % KI: 6,3-9,3] Monate; p=0,0159) Das mittlere DpR war ebenfalls größer in der Gruppe mit Panitumumab + mFOLFOX6 vs Bevacizumab + mFOLFOX6 (65 % [Quartilsabstand {IQR}: %] vs 46 % [IQR: %]; p=0,0007) Rivera F, et al. J Clin Oncol 2015;33(Suppl 3):Abstract 660 (und Poster). †Tatsächliche n-Werte wichen in jeder Analyse ab. DoR, duration of response, Dauer des Ansprechens DpR, depth of response, Tiefe des Ansprechens; TTR, time to response, Zeit bis zum Ansprechen.

14 PEAK-Studie (RAS-WT) Verringerung der Tumorlast im Zeitverlauf†
-20 -40 Mittlere Veränderung (95 % KI) gegenüber Baseline (%) -60 -80 Bevacizumab + mFOLFOX6 -100 Panitumumab + mFOLFOX6 Die mittlere Änderung der Tumorlast in Prozent im Vergleich zu Baseline (Summe der größten Durchmesser aller Zielläsionen) schien Panitumumab zu allen gemessenen Zeitpunkten zu begünstigen Die Abbildung zeigt Daten des Tumors von jedem vereinbarten Termin; die Progression der Erkrankung wurde verfolgt, Patienten wurden nur bezüglich des Überlebens beobachtet, weitere CT-Bilder wurden nicht gemacht 8 16 24 32 40 48 56 Wochen Panitumumab + mFOLFOX6 88 80 70 62 53 41 38 33 Bevacizumab + mFOLFOX6 81 74 66 56 44 33 23 18 Rivera F, et al. J Clin Oncol 2015;33(Suppl 3):Abstract 660 (und Poster). †Patienten, die erfasste Daten in Bezug auf das objektive Ansprechen hatten und zu Studienbeginn Daten zur Tumorschrumpfung hatten.

15 PEAK-Studie (RAS-WT) Veränderung von CEA im Zeitverlauf
-40 -20 -60 Woche -80 -100 8 16 24 32 40 48 56 Panitumumab + mFOLFOX6 Bevacizumab + mFOLFOX6 75 70 65 59 57 50 47 33 34 22 28 15 18 10 83 77 Mittlere Veränderung (95 % KI) gegenüber Baseline (%) Obwohl die Konfidenzintervalle breit waren, schien die mittlere Änderung der CEA-Spiegel in Prozent größer in der Gruppe mit Panitumumab vs Bevacizumab zu den meisten Zeitpunkten zu sein Der Anteil der Patienten mit einer CEA-Abnahme von ≥75 % betrug 55,6 % vs 46,6 % für die Arme mit Panitumumab vs Bevacizumab (Odds Ratio: 0,70 [95 % KI: 0,35-1,38]) Rivera F, et al. J Clin Oncol 2015;33(Suppl 3):Abstract 660 (und Poster). CEA: Carcinoembryonales Antigen (Tumormarker)

16 PEAK-Studie (RAS-WT) Wirksamkeitsdaten und Objektives Ansprechen
RAS-Wildtyp Panitumumab + mFOLFOX6 (n = 88) Bevacizumab + (n = 82) Medianes PFS, Monate (95% KI) 13,0 (10,9–15,1) 9,5 (9,0–12,7) Hazard Ratio 0,65 (0,44–0,96) p = 0,029 Medianes OS, Monate 41,3 (28,8–41,3) 28,9 (23,9–31,3) 0,63 (0,39–1,02) p = 0,058 ORR, % 64 (53–74) 61 (49–71) Data cutoff: 30 May 2012 Reference: Schwartzberg L, Rivera F, Karthaus M, et al, Analysis of KRAS/NRAS mutations in PEAK: A randomized phase II study of FOLFOX6 plus panitumumab (pmab) or bevacizumab (bev) as first-line treatment (tx) for wild-type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mCRC), J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 3631), Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol. 2014; 32(21): RAS-WT, KRAS & NRAS Exons 2/3/4-WT; ORR und PFS basierend auf primärer Analyse; OS basierend auf Analyse mit längerer Nachbeobachtung Pmab, Panitumumab; Bev, Bevacizumab

17 PEAK-Studie (RAS-WT) Zusammenfassung der UE
Unerwünschte Ereignisse, n (%) RAS-WT KRAS (Exon 2)-WT / andere RAS-MT Pmab + mFOLFOX6 (n = 86) Bev + mFOLFOX6 (n = 80) (n = 24) (n = 27) Patienten mit einem unerwünschten Ereignis 86 (100) 80 (100) 24 (100) 27 (100) Höchster Grad 3 60 (70) 43 (54) 13 (54) 16 (59) Höchster Grad 4 17 (20) 15 (19) 7 (29) 8 (30) Höchster Grad 5 4 (5) 7 (9) 1 (4) Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse 37 (43) 31 (39) 9 (38) 13 (48) Zum endgültigen Absetzen eines der Studienmedikamente führend 21 (24) 23 (29) 7 (26) Data cutoff: 3 Jan 2013, Reference: Karthaus M, Schwartzberg L, Rivera F, et al, Updated Overall Survival Analysis of Novel Predictive KRAS/NRAS Mutations Beyond KRAS Exon 2 in PEAK; A 1st-Line Phase 2 Study of FOLFOX6 Plus Panitumumab or Bevacizumab in Metastatic Colorectal Cancer, EJC 2013; 49 (suppl 3):abstract 2262 (and poster), Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol. 2014; 32(21): Analyse der längeren Nachbeobachtung RAS-WT, KRAS & NRAS-WT Exons 2/3/4; UE: unerwünschte Ereignisse; Pmab, Panitumumab; Bev, Bevacizumab

18 PEAK-Studie (RAS-WT) UE mit ≥ 5% Unterschied in den Behandlungs-armen
Unerwünschte Ereignisse, n (%) Panitumumab + mFOLFOX6 (n = 86) Bevacizumab + mFOLFOX6 (n = 80) Alle Grade Grad 3−4 Haut† 99 34 45 1 Übelkeit/Brechreiz 58 63 Hypomagnesiämie 8 6 Verminderter Appetit 47 33 Müdigkeit/Erschöpfung 41 12 51 10 Entzündung der Schleimhäute 7 16 3 Stomatitis 43 24 Hypokaliämie 26 13 Thrombozytopenie Gewichtsverlust 2 Paronychie 21 Fieber/Pyrexie 15 23 Dehydrierung Konjunktivitis 14 4 Dysästhesie Hypokalzämie 5 Cheilitis Hypertonie 28 Schmerzen im Mund-Rachen-Raum 11 Rhinorrhoe 9 Patient numbers for each AE are available in the publication.1 Please refer to Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol 2014;32:2240−7 for further information.1 Reference: Schwartzberg LS, et al. PEAK: A randomized, multicenter phase II study of panitumumab plus modified fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (mFOLFOX6) or bevacizumab plus mFOLFOX6 in patients with previously untreated, unresectable, wild-type KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2014;32:2240−7. Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol 2014;32:2240−7.

19 PEAK-Studie (RAS-WT) Schlussfolgerungen1
Klinischer Benefit durch früheres, längeres und tieferes Tumoransprechen im Panitumumab-Arm im Vergleich zum Bevacizumab-Arm trotz vergleichbarer ORR-Werte ETS ≥ 30 % oder ≥ 20 % in Woche 8 schien mit einem verbesserten PFS bei Patienten mit einer Erstlinientherapie für mCRC assoziiert zu sein Panitumumab-Arm: mehr Patienten mit ETS ≥ 30 % in Woche 8 größere Abnahme von CEA (Trend) Beitrag zum besseren Verständnis der PFS- und OS-Ergebnisse aus PEAK Die FIRE-3-Studie zur Erstlinientherapie mit anti-EGFR vs. Bevacizumab lieferte ähnliche Ergebnisse2,3 Obwohl die ORR-Werte zwischen den Behandlungen in PEAK gleich erschienen, schien das Ansprechen des Tumors im Panitumumab-Arm früher aufzutreten, länger anzudauern und tiefer zu sein im Vergleich mit dem Bevacizumab-Arm Mehr Patienten, die mit Panitumumab behandelt wurden, hatten eine ETS ≥ 30 % in Woche 8 ETS ≥ 30 % oder ≥ 20 % in Woche 8 scheint mit einem verbesserten PFS bei Patienten mit einer First-line-Therapie für mCRC assoziiert zu sein Die Abnahme von CEA schien ebenfalls generell höher mit Panitumumab + mFOLFOX6 zu sein als mit Bevacizumab + mFOLFOX6 Frühes, tiefes und anhaltendes Tumoransprechen kann klinische Vorteile bieten Diese Ergebnisse könnten zum Verständnis der PFS- und OS-Ergebnisse von PEAK beitragen und stimmen mit ähnlichen Beobachtungen aus der Studie FIRE-3 zur First-line-Therapie mit anti-EGFR vs. Bevacizumab überein1,2 Quellen 1. Heinemann V, Modest DP, Fischer von Wiekersthal L, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 2):ii117, Abstract O-0030. Stintzing S, Jung A, Rossius L, et al. J Clin Oncol 2014;32(Suppl 3): Abstract 445. 1. Rivera F et al. J Clin Oncol 2015;33(Suppl 3):Abstract 660 (und Poster). 2. Heinemann V, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 2):ii117(Abstract O-00300); 3. Stintzing S, et al. J Clin Oncol 2014;32(Suppl 3):Abstract 445;

20 PEAK-Studie (RAS-WT): Relevanz der Therapie-sequenz - Anti-EGFR-Erstlinientherapie
RAS-WT mCRC Medianes OS (Monate) Strategie: Panitumumab zuerst 41,3 40% 100% HR* = 0,63 p = 0,06 Strategie: Bevacizumab zuerst 37% 28,9 100% Erstlinientherapie Zweitlinientherapie ∆ 12,4 Monate Basierend auf Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol 2014; doi: /JCO ; Phase-2 Studie *Stratifiziertes Cox-Pproportional-Hazards-Modell; Keine formale Hypothesentestung;

21 PLANET: Randomisierte Phase 2-Studie mit Panitumumab + FOLFIRI vs. Panitumumab + FOLFOX als Erstlinientherapie bei mCRC-Patienten mit RAS-WT und LLD

22 PLANET-Studie (RAS-WT) Studiendesign und Ergebnisse
Panitumumab 6 mg/kg (Q2W) + FOLFOX4 (Q2W) RAS-WT PD R 1:1 Studienendpunkte: ORR für Gesamt-Panitumu-mab + CT Behandlungs-periode (1), PFS, OS, Lebermetastasenresektion mCRC, LLD (n = 77) Oder Operation Panitumumab 6 mg/kg (Q2W) + FOLFIRI (Q2W) PD Oder Operation p = 0,675 Months Anteil PFS-freier Patienten (%) 40 30 20 10 100 80 60 90 70 50 PFS OS p = 0,634 Anteil überlebender Patienten (%) 12,8 vs 14,8 Monate (FOLFOX vs FOLFIRI) 39,0 vs 45,8 Monate (FOLFOX vs FOLFIRI) ORR: P-FOLFOX vs P-FOLFIRI: 77,8 vs 73,1 % Abad A, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv189 (Poster 551P).

23 PLANET-Studie (RAS-WT) RAS-Hotspots für Mutationen
EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON 4 12 13 13 59 59 61 117 146 146 KRAS 100% (per protocol) 0% 12,5% EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON 4 12 12 13 13 59 59 61 61 117 117 146 146 NRAS 1,6% 3,1% 0% 77 patients were analysed (panitumumab + FOLFOX4, 38; panitumumab + FOLFIRI, 39).1 RAS ascertainment rate: 83.1%1 RAS-WT, 82.8% MT RAS, 17.2% WT KRAS exon 2, MT RAS (KRAS exons 3 or 4 or NRAS exons 2, 3 or 4). Please refer to Abad A, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv189 (poster 551P) for further information.1 Reference: Abad A, et al. RAS analysis of the PLANET study: Phase II trial of panitumumab (Pmab) plus FOLFOX4 or FOLFIRI in subjects with wild-type (WT) KRAS colorectal cancer (CRC) and liver-limited disease (LLD). Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv189 (poster 551P). Abad A, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv189 (poster 551P). RAS-Bestimmungsrate: 83,1%

24 PLANET-Studie (RAS-WT) ORR
Panitumumab + FOLFOX4 (n = 27) Panitumumab + FOLFIRI (n = 26) ORR, n (%) 77,8 (21) 73,1 (19) (95 % KI) (62,1−93,5) (56,0−90,1) ORR: nicht bestätigt, da Patienten vor Bestätigung des Ansprechens operiert wurden Abad A, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv189 (poster 551P).

25 PLANET-Studie (RAS-WT) PFS und OS
Monate Anteil der Patienten ohne Ereignis (%) 40 30 20 10 100 80 60 90 70 50 Monate Anteil der Überlebenden (%) 40 30 20 10 100 80 60 50 90 70 p-Wert = 0,675 p-Wert = 0,634 Median, Monate (95 % KI) Panitumumab + FOLFOX4 39,0 (26,4–NA) Panitumumab + FOLFIRI 45,8 (32,8–51,5) Median, Monate (95 % KI) Panitumumab + FOLFOX4 12,8 (6,2–22,0) Panitumumab + FOLFIRI 14,8 (7,1–18,7) Abad A, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv189 (poster 551P). NA, not achieved, nicht erreicht.

26 PLANET-Studie (RAS-WT) Übersicht der unerwünschten Ereignisse
UE, n (%) Panitumumab + FOLFOX4 (n = 27) Panitumumab + FOLFIRI (n = 26) UE vom Grad 3/4 22 (81,5) 20 (76,9) Therapiebezogene UE vom Grad 3−4 18 (66,7) 16 (61,5) Tödlich verlaufende UE 1 (3,7) 3 (11,5) Therapiebezogene tödlich verlaufende UE Schwerwiegende UE 6 (22,2) 7 (26,9) Mit Panitumumab und/oder Cx assoziierte schwerwiegende UE Perioperative UE† 1 (10,0) 5 (27,8) Abad A, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv189 (poster 551P). Cx, Chemotherapie. †Bei Patienten, die eine OP hatten.

27 PLANET-Studie (RAS-WT) Übersicht der UE (Fortsetzung)
UE, n (%) Panitumumab + FOLFOX4 (n = 27) Panitumumab + FOLFIRI (n = 26) p-Wert Therapiebezogene UE vom Grad 3−4† Neutropenie 7 (25,9) 2 (7,7) 0,077 Konjunktivitis 1 (3,7) 1 (3,8) 0,978 Diarrhoe 3 (11,1) 1 (3,9) 0,317 Asthenie 4 (14,8) 0,172 Neuropathie 5 (18,5) 0,051 Verminderter Appetit 2 (7,4) 0,157 Abad A, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv189 (poster 551P). †Keine therapiebezogenen UE Grad 5

28 314-Studie: Einarmige Phase 2-Studie mit Panitumumab plus FOLFIRI als Zweitlinientherapie bei mCRC-Patienten mit RAS-WT

29 314-Studie Studiendesign und Ergebnisse
Panitumumab 6 mg/kg (Q2W) + FOLFIRI (Q2W)* mCRC1 (n = 154) Nachbeobachtung Studienendpunkte: ORR (1º), DoR, PFS, TTP, Verträglichkeit - Retrospektive, deskriptive RAS Analyse Panitumumab + FOLFIRI RAS-Wildtyp (n = 69) RAS-mutiert (n = 74) ORR (%) (95% KI) 59 (46; 71) 41 (30; 53) Medianes PFS (Monate) 11,2 (7,6; 14,8) 7,3 (5,8; 7,5) Mediane Dauer des Ansprechens (Monate) (95% KI) 13,0 (9,3; 15,7) 5,8 (3,9; 7,8) Mediane TTP (Monate) 13,2 (7,8; 17,0) (6,1; 7,6) Köhne CH, et al. J Cancer Res Clin Oncol 2012;138:65−72; Karthaus M, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4);iv188 (Poster 549P); protocol ID: ; ClinicalTrials.gov identifier: NCT Fachinformation Vectibix März 2015 *Behandlung bis zu Progression, inakzeptabler Toxizität oder Rücknahme der Einwilligung Beurteilung des Ansprechens q8w bis Woche 48, danach q3m bis zur Progression

30 314-Studie PFS nach RAS und RAS/BRAF-Status
RAS Status RAS/BRAF Status HR = 0,37 (95% KI; 0,24–0,58) HR = 0,25 (95% KI; 0,15–0,41) Anteil ereignisfreier Patienten (%) Anteil ereignisfreier Patienten (%) Monate Monate Median (95% KI) Monate RAS-WT (n=69) 11,2 (7,6-14,8) RAS-MT (n=74) 7,3 (5,8-7,5) Median (95% KI) Monate RAS/BRAF-WT (n=60) 13,2 (8,9-17,0) RAS/BRAF-MT (n=83) 6,9 (5,6-7,3) Karthaus M et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4);iv188 (poster 549P).

31 314-Studie RAS-Hotspots für Mutationen
EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON 4 12 13 13 59 59 61 117 146 146 KRAS 38,3% 3,4% 2,7% EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON 4 12 12 13 13 59 59 61 61 117 117 146 146 NRAS 2,0% 2,0% 0% Please refer to Karthaus M, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4);iv188 (poster 549P) for further information.1 Reference: Karthaus M, et al. Impact of tumour RAS/BRAF status on efficacy of first-line panitumumab + FOLFIRI in patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4);iv188 (poster 549P). Karthaus M, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4);iv188 (poster 549P). RAS-Bestimmungsrate: 93%

32 314-Studie Übersicht der unerwünschten Ereignisse
Unerwünschtes Ereignis, % Panitumumab + FOLFIRI RAS-WT (n = 69) RAS-MT (n = 74) Alle UE 100 Höchster Grad ≥ 3 86 77 Schwerwiegende UE 58 51 UE, das zum endgültigen Absetzen von Studienmedikation führte 30 24 Therapiebezogene UE 72 68 29 23 18 Patient numbers for each AE are available in the publication.1 Please refer to Karthaus M, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4);iv188 (poster 549P) for further information.1 Reference: Karthaus M, et al. Impact of tumour RAS/BRAF status on efficacy of first-line panitumumab + FOLFIRI in patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4);iv188 (poster 549P). Karthaus M, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4);iv188 (poster 549P). . UE, unerwünschtes Ereignis

33 Statement der AIO-KRK-Leitgruppe
zur Antikörpertherapie in Kombination mit einer Chemotherapie Fazit und Konsequenzen für die Praxis: Aufgrund der nach wie vor unvollständigen Datenlage zur CALGB Studie kommt es zu keiner Änderung des im August 2014 veröffentlichten Statements: Die primäre Bestimmung des RAS-Mutationsstatus (KRAS und NRAS) wird bei Patienten mit metastasiertem KRK empfohlen. Patienten mit einer RAS-Mutation haben keinen Vorteil durch eine anti-EGFR Therapie. Bei Vorliegen eines RAS-Wildtyps und prinzipieller Eignung der Patienten sollte der primäre Einsatz eines anti-EGFR Antikörpers im Therapiekonzept berücksichtigt werden. Mit mehrheitlichem Votum der AIO - KRK-Leitgruppe Stand:

34 Zusammenfassung mCRC RAS-WT RAS-MT 50% 50% Chemotherapie +/-
Anti-EGFR-Therapie (Panitumumab) Chemotherapie +/- Anti-VEGF-Therapie Chemotherapie +/- Anti-VEGF-Therapie Douillard JY et al. NEJM 2013; 369: ; Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol. 2014; 32(21): ; Statement der AIO KRK-Leitgruppe für die Antikörpertherapie in Kombination mit einer Chemotherapie; Cx: Chemotherapie

35 Fachinformationen Die aktuellen Fachinformationen zu unseren Produkten erhalten Sie zum Download auf amgen.de im Bereich Medizinische Fachkreise unter Der Fachkreisbereich ist aus rechtlichen Gründen (HWG) zugangsgeschützt. Wir bitten Sie, sich zunächst mit Ihren Zugangsdaten über DocCheck® einzuloggen. Falls Sie noch kein Passwort bei DocCheck® haben, so bitten wir Sie, sich hier zu registrieren. PMO-DEU-AMG April-NP

36 backup

37 Vermeidung von Nebenwirkungen Reduzierung von Therapiekosten
Personalisierte Medizin: Therapien entwickeln, die auf den einzelnen Patienten zugeschnitten sind Wirksamkeit Fokus der Therapie auf Patienten, die wahrscheinlich profitieren Prädiktive Biomarker Sicherheit Vermeidung von Nebenwirkungen bei Patienten, die nicht profitieren Nutzen Reduzierung von Therapiekosten für Patienten, die nicht profitieren References: Conley BA, Taube SE, Prognostic and predictive markers in cancer, Dis Markers 2004;20:35-43, Kelloff GJ, Sigman CC, New science-based endpoints to accelerate oncology drug development, Eur J Cancer 2005;41: , President's Council of Advisors on Science and Technology, Priorities for Personalized Medicine, 2008, Available at Heinemann V, Douillard JY, Ducreux M, Peeters M, Targeted therapy in metastatic colorectal cancer - An example of personalised medicine in action, Cancer Treat Rev 2013;39(6): , Conley BA. Taube SE, Dis Markers 2004;20:3543; Kelloff GJ. Sigman CC, Eur J Cancer 2005;41:491501; President’s Council of Advisors on Science and Technology (PCAST): ‘Priorities for Personalized Medicine’ September 2008; Heinemann V. et al. Cancer Treat Rev 2013; 39:

38 Panitumumab inhibiert die EGFR-Dimerisie-rung und nachgeschaltete Signalwege
TGF-α Panitumumab EGFR-Homodimer EGFR RAS GTP RAS GDP RAF Nck MEK Rac PI3K Proliferation Anti-Apoptose Überleben Angiogenese Metastasierung PAK PLCγ PTEN AKT Panitumumab prevents EGF and other ligands from binding to EGFR.1,2 Inhibition of EGFR dimerisation and downstream signalling subsequently inhibits EGF-dependent cell activation, growth and proliferation.2 References: Freeman D, et al. Panitumumab and cetuximab epitope mapping and in vitro activity. J Clin Oncol (15S):abstract (and poster). Berg M, Soreide K. EGFR and downstream genetic alterations in KRAS/BRAF and PI3K/AKT pathways in colorectal cancer: implications for targeted therapy. Discov Med 2012;14:207−14. JNKK ERK JNK PKC mTOR S6K Myc Elk Jun Fos Berg M, Soreide K. Discov Med 2012;14:207−14; Freeman D, et al. J Clin Oncol 2008;26(Suppl 15):abstract (and poster). ©2007 Amgen Inc. Alle Rechte vorbehalten 38

39 RAS-Signalwege: unterschiedliche Effekte von KRAS und NRAS
EGFR-Homodimer KRAS GDP NRAS GDP NF1 GRB2 Gab GAP KRAS GTP Andere Signalwege SOS1 NRAS GTP SHC SHp2 Ras–GTP effector pathways determine proliferation, cellular survival, vesicle trafficking, cytoskeletal organisation and calcium signalling1, The effects of Ras on cell survival and apoptosis may be mediated by signalling through different pathways2: NRAS promotes cell survival through multiple mechanisms, including protection from apoptosis Reference: Schubbert S, Shannon K, Bollag G, Hyperactive Ras in developmental disorders and cancer, Nat Rev Cancer 2007;7: , Wolfman JC, Palmby T, Der CJ, Wolfman A, Cellular N-Ras promotes cell survival by downregulation of Jun N-terminal protein kinase and p38, Mol Cell Biol 2002;22: , Proliferation Überleben Nach Schubbert S. et al. Nat Rev Cancer 2007; 7: ; Wolfman JC. et al. Mol Cell Biol 2002; 22: ©2007 Amgen Inc, Alle Rechte vorbehalten

40 EGFR-Signalweg via RAS Hemmung des EGFR-Signalwegs durch Panitumumab
RAS-Proteine sind prädiktive Biomarker für monoklonale anti-EGFR-Antikörper RAS GDP GTP EGFR-Dimer EGF P EGFR-Signalweg via RAS Effektor-Signalweg von RAS z. B. Tumorproliferation Hemmung des Signalwegs RAS-WT RAS GDP GTP Panitumumab Hemmung des EGFR-Signalwegs durch Panitumumab Hemmung der Tumorproliferation RAS-MT Panitumumab RAS GTP Konstitutive Aktivierung Tumorproliferation Left figure: RAS proteins couple receptor activation to downstream effector pathways that control diverse cellular responses including proliferation, differentiation and survival.1 RAS proteins are small GTPases that cycle between inactive guanosine diphosphate (GDP)-bound and active guanosine triphosphate (GTP)-bound conformations.1 Growth factor binding to cell-surface receptors creates intracellular docking sites for adaptor molecules and signal-relay proteins that recruit and activate guanine nucleotide-exchange factors (GEFs); GEFs displace guanine nucleotides from RAS and permit passive binding to GTP.1 GTP bound RAS can interact with more than 20 effectors to regulate various cellular responses.1 Elevated expression of EGFR is found in many malignancies and may play a role in tumourigenisis.2 Centre figure: Binding of panitumumab to EGFR inhibits EGFR autophosphorylation and subsequent downstream signalling, and consequently cell growth and proliferation terminates.2,3 Right figure: Activating RAS mutations result in a constitutively active GTP-bound protein, which consequently renders the downstream pathway permanently “switched on” irrespective of the activation status of upstream receptors including EGFR.4,5 This constitutive pathway activation leads to unregulated proliferation, impaired differentiation, and resistance to anti-EGFR therapies.4,5 References: Schubbert S, Shannon K, Bollag G. Hyperactive Ras in developmental disorders and cancer. Nat Rev Cancer 2007;7:295–308. Foon KA, et al. Preclinical and clinical evaluations of ABX-EGF, a fully human anti-epidermal growth factor receptor antibody. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;58:984–90. Yang XD, et al. Eradication of established tumors by a fully human monoclonal antibody to the epidermal growth factor receptor without concomitant chemotherapy. Cancer Res 1999;59:1236–43. Berg M, Soreide K. EGFR and downstream genetic alterations in KRAS/BRAF and PI3K/AKT pathways in colorectal cancer: implications for targeted therapy. Discov Med 2012;14:207–14. Custodio A, Feliu J. Prognostic and predictive biomarkers for epidermal growth factor receptor-targeted therapy in colorectal cancer: beyond KRAS mutations. Crit Rev Oncol Hematol 2013;85:45–81. 1. Schubbert S, et al. Nat Rev Cancer 2007;7:295–308; 2. Foon KA, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;58:984–90; 3. Berg M, Soreide K. Discov Med 2012;14:207–14; 4 Custodio A, Feliu J. Crit Rev Oncol Hematol 2013;85:45–81. Beispiele für Signalwege, vereinfacht für illustrative Zwecke.

41 Prävalenz von RAS-Mutationen am Beispiel der RAS-Analyse der PRIME-Studie
KRAS (Exon 2) RAS-Analyse KRAS-MT (Exons 3, 4) ~ 50% ~50% ~ 40% ~60% Patients in panitumumab–FOLFOX arm + FOLFOX arm = total number RAS-WT patients = 512 Patients in panitumumab–FOLFOX arm + FOLFOX arm = total number MT RAS patients = 548 Reference: Douillard JY, Oliner KS, Siena S, et al, Panitumumab–FOLFOX4 Treatment and RAS Mutations in Colorectal Cancer, N Engl J Med 2013;369: , MT WT NRAS-MT (Exons 2, 3, 4) Basierend auf Douillard JY. et al. N Engl J Med 2013; 369: MT KRAS (Exon 3) (Codon 61) & Exon 4 (Codons 117/146); MT NRAS (Exon 2) (Codons 12/13), Exon 3 (Codon 61) & Exon 4 (Codons 117/146)

42 Finden Sie eine zertifizierte Pathologie in Ihrer Nähe unter:
RAS-Testung für die personalisierte Therapie: einfach, schnell, überall Ringversuche (QuiP) KRAS Exon 2-4; NRAS Exon 2-4 Bearbeitungszeit rund10 Tage Aktuell: > 80 zertifizierte Zentren 3 Ringversuche gelaufen, 4. Ringversuch April 2015 RAS-Testung ist Voraussetzung für die personalisierte Therapie Methodik offen (Sanger, Pyro, NGS) Finden Sie eine zertifizierte Pathologie in Ihrer Nähe unter:

43 PRIME: Randomisierte Phase 3-Studie mit Panitumumab plus FOLFOX4 vs. FOLFOX4 alleine als Erstlinientherapie bei mCRC-Patienten mit RAS-WT

44 PRIME-Studie FOLFOX4 ± Panitumumab in der Erstlinien-therapie des mCRC
Langzeitbeobachtung FOLFOX4 (Q2W) + Panitumumab 6 mg/kg (Q2W) FOLFOX4 (Q2W) Therapieende mCRC (n = 1183) R 1:1 Tumorbeurteilung alle 8 Wochen This is an open-label, multicentre, phase 3 trial that compared the efficacy of panitumumab plus FOLFOX4 to FOLFOX4 alone in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer (mCRC) according to tumour KRAS status (primary endpoint: progression free survival, PFS),1 Patients were stratified by: Performance status (ECOG 0-1 vs. 2) Geographic region: Western Europe, Canada, and Australia vs. Rest of the World Panitumumab was administered intravenously (IV) over 1 hour at 6-mg/kg every 2 weeks (Q2W) on day 1 prior to FOLFOX4 chemotherapy, If tolerated, subsequent infusions could be administered over 30 minutes, FOLFOX4 was administered Q2W as oxaliplatin 85-mg/m2 IV infusion on day 1; and leucovorin 200-mg/m2 (or equivalent) IV infusion followed by 5-FU 400-mg/m2 IV bolus and 600-mg/m2 22-hour continuous infusion on days 1 and 2, Treatment was administered until progression or unacceptable toxicity, Objective tumour response (ORR) was evaluated by blinded central radiology review using modified Response Evaluation Criteria in Solid tumours (RECIST) from all patients with baseline measurable disease per central review, Other study endpoints were overall survival (OS) and safety, The evaluation of changes in HRQoL using the EQ-5D was a tertiary objective,2 Patients were evaluated every 8 weeks until progression, Responses were confirmed at least 4 weeks after the criteria for response were first met, Patients were followed for safety 30 days after the last study drug administration and for survival every 3 months, Enrolment period was from Aug 2006 to Feb 2008, Participating countries: Argentina, Australia, Belgium, Brazil, Canada, Chile, Costa Rica, Czech Republic, Estonia, France, Hungary, Italy, Latvia, Mexico, Poland, South Africa, Spain, Switzerland, United Kingdom, References: Douillard JY, Siena S, Cassidy J, et al, Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study, J Clin Oncol 2010;28: , Bennett L, Zhao Z, Barber B, et al, Health-related quality of life in patients with metastatic colorectal cancer treated with panitumumab in first- or second-line treatment, Br J Cancer 2011;105: , Endpunkte der Studie: PFS (1°); OS, ORR, Verträglichkeitsprofil, HRQoL Der RAS-Status wurde prospektiv analysiert Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2010;28:4697−705; Prüfplan-ID: ; Identifikator auf ClinicalTrials.gov: NCT HRQoL, health-related quality of life (Gesundheitsbezogene Lebensqualität)

45 Biomarker-Analyse der PRIME-Studie BRAF-Hotspots für Mutationen
EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON 4 12 13 13 59 59 61 117 146 146 KRAS 40% 5% 6% EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON 4 12 12 13 13 59 59 61 61 117 117 146 146 NRAS 3% 4% 0% EXON 1 EXON 15 EXON 16 Gesamt-BRAF-Bestimmungsrate: 52%† A prospective−retrospective biomarker analysis was conducted to evaluated the treatment effect of currently characterised RAS and BRAF mutations on efficacy and safety in the updated OS analysis of the PRIME trial.1,2 KRAS exon 2 data are from the overall population.1 The remaining data are within the WT KRAS exon 2 subset and are based on samples that yielded a result.2 Please refer to Douillard JY, et al. N Engl J Med 2013;369:1023−34 and Oliner KS, et al. Eur J Cancer 2013;49(Suppl 3):abstract 2275 (and poster) for further information.1,2 References: Douillard JY, et al. Panitumumab–FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med 2013;369:1023−34. Oliner KS, et al. Tumour genetic analysis of PRIME: KRAS, NRAS, and BRAF mutations as predictive biomarkers in patients with metastatic colorectal cancer receiving first-line treatment with panitumumab + FOLFOX4. Eur J Cancer 2013;49(Suppl 3):abstract 2275 (and poster). 600 600 BRAF 9% Based on Douillard JY, et al. N Engl J Med 2013;369:1023−34; Oliner KS, et al. Eur J Cancer 2013;49(Suppl 3):abstract 2275 (and poster). †Es wurden nur WT KRAS (Exon 2) Tumoren auf BRAF getestet. 619 von 641 (97%) der WT KRAS (Exon 2) Tumoren lieferten BRAF-Resultate.

46 PRIME-Studie (RAS-WT) ORR
Panitumumab + FOLFOX4 (n = 259) FOLFOX4 (n = 253) Objektive Ansprechrate* Komplettes oder partielles Ansprechen, n (%) (95%-KI) 149 (59) (52–65) 114 (46) (40–53) Adjustierte Odds Ratio (95%-KI) 1,63 (1,13–2,38) p = 0,009 Reference: Vectibix EPAR Assessment report, 2013; EMA/CHMP/367675/2013, Vectibix EPAR Assessment report, 2013; EMA/CHMP/367675/2013; Primäre Analyse *mittels zentraler radiologischer Beurteilung; RAS-WT, WT KRAS & NRAS Exons 2/3/4

47 PRIME-Studie (RAS-WT) PFS und OS
PFS (RAS-WT) OS (RAS-WT) 100 100 HR = 0,72 (95%-KI, 0,58–0,90) p = 0,004 HR = 0,78 (95%-KI, 0,62–0,99) p = 0,043 90 90 80 80 70 70 60 60 Anteil ereignisfreier Patienten (%) 50 Anteil überlebender Patienten (%) 50 40 40 30 30 20 20 10 10 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 4 8 12 16 20 24 28 32 36 Monate Monate Ereignisse n (%) Median (95%-KI) Monate Panitumumab + FOLFOX4 (n = 259) 128 (49) 26,0 (21,7–30,4) FOLFOX4 (n = 253) 148 (58) 20,2 (17,7–23,1) Ereignisse n (%) Median (95%-KI) Monate Panitumumab + FOLFOX4 (n = 259) 156 (60) 10,1 (9,3–12,0) FOLFOX4 (n = 253) 170 (67) 7,9 (7,2–9,3) The RAS-WT analysis was a pre-defined retrospective analysis, Includes 7 patients harbouring KRAS/NRAS codon 59 mutations, References: Douillard JY, Siena S, Cassidy J, et al, Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study, J Clin Oncol 2010;28: , Douillard JY, Oliner KS, Siena S, et al, Panitumumab–FOLFOX4 Treatment and RAS Mutations in Colorectal Cancer, N Engl J Med 2013;369: , Patienten mit RAS-Mutation und Panitumumab+FOLFOX Behandlung hatten ein verkürztes PFS im Vergleich zu FOLFOX alleine (HR=1,31 (95%-KI: 1,07–1,60); p = 0,008). ein verkürztes OS im Vergleich zu FOLFOX alleine (HR=1,25 (95%-KI: 1,02–1,55); p = 0,034). Douillard JY. et al. N Engl J Med 2013; 369:

48 PRIME-Studie (RAS-WT) Einfluss einer Anti-VEGF basierten Zweitlinen-therapie auf das OS
Explorative Subgruppenanalyse: Untersuchung des Gesamtüberlebens (OS) bei mCRC-Patienten mit RAS-Wildtyp, die entweder als Zweitlinientherapie eine Anti-VEGF-basierte Therapie oder keine Anti-VEGF-basierte Therapie erhalten hatten. Erstlinientherapie Panitumumab + FOLFOX4 (n = 169) FOLFOX4 (n = 177) Zweitlinientherapie - anti-VEGF (n = 114) + anti-VEGF (n = 55) (n = 132) (n = 45) Chemotherapie-Regime, n (%) Irinotecan-basiert 72 (63) 33 (60) 90 (68) 34 (76) Oxaliplatin-basiert 10 (9) 3 (5) 11 (8) 1 (2) Beides 17 (15) 17 (31) 16 (12) 10 (22) Unbekannt 15 (13) 2 (4) 15 (11) 0 (0) Of the 346 patients who went on to receive post-PD therapy, 100 patients (29%) received treatment containing an anti-VEGF agent and 246 patients (71%) did not. Irinotecan-based chemotherapy was the most common chemotherapy backbone used as post-PD treatment, irrespective of anti-VEGF therapy use. Numerically higher rates of use of both irinotecan- and oxaliplatin-based chemotherapy were observed in patients receiving second-line treatment containing an anti-VEGF agent vs. those not receiving an anti-VEGF agent. Reference: Peeters M, et al. Impact of Post-Progression Anti-Vascular Endothelial Growth Factor-Containing Therapy on Survival in Patients with Metastatic Colorectal Cancer: Data from the Prime Study. EJC 2013; 49 (suppl 4):Abstract MC (und Poster). - anti-VEGF (anti-vascular endothelial growth factor): keine Anti-VEGF basierte Therapie; + anti-VEGF: Anti-VEGF basierte Therapie; Zweitlinientherapie war nicht im Prüfprotokoll vorgeschrieben und wurde nach Einschätzung des Prüfarztes gegeben. Patienten wurden nicht in die Zweitlinientherapie randomisiert. Patienten, die eine Anti-VEGF-basierte Zweitlinientherapie nicht tolerierten wurden nicht in Betracht gezogen. Peeters M. et al. EJC 2013; 49 (suppl 4):Abstract MC (und Poster);

49 PRIME-Studie (RAS-WT) Einfluss einer Anti-VEGF basierten Zweitlinen-therapie auf das OS
Overall, from the start of 1st-line therapy, median OS was longer for patients with RAS-WT tumours who received subsequent post-PD anti-VEGF therapy compared with those who did not (38.1 vs 23.6 months, respectively; HR = 0.63; P < 0,0004).1 Overall, median OS was longer in patients who received subsequent anti-VEGF therapy vs those who did not.1 Among patients who received subsequent anti-VEGF therapy, median OS was longer when the anti-VEGF agent was used after 1st-line panitumumab + FOLFOX4 vs FOLFOX4 alone.1 40,0 vs 36.2 months, respectively; HR = 0.64, P = 0,0494. Among patients who did not receive subsequent anti-VEGF therapy, median OS was also longer after 1st-line panitumumab + FOLFOX4 vs FOLFOX4.1 26.0 vs 20.6 months, respectively; HR = 0.69, P = 0,0096. Please refer to Peeters M, et al. Eur J Cancer 2013;49(Suppl 4):abstract MC (and poster) for further information.1 Reference: Peeters M, et al. Impact of post-progression anti-vascular endothelial growth factor-containing therapy on survival in patients with metastatic colorectal cancer: data from the PRIME study. Eur J Cancer 2013;49(Suppl 4):abstract MC (and poster). Ereignisse n (%) Median, Monate (95%-KI) Panitumumab + FOLFOX4 (n = 55) 39 (71) 40 FOLFOX4 (n = 45) 41 (91) 36,2 Ereignisse n (%) Median, Monate (95%-KI) Panitumumab + FOLFOX4 (n = 114) 91 (80) 26 FOLFOX4 (n = 132) 117 (87) 20,6 Peeters M et al. Eur J Cancer 2013;49(Suppl 4):abstract MC (und Poster). RAS-WT = WT KRAS und NRAS Exons 2/3/4.

50 PRIME-Studie (RAS-WT) PFS und OS nach ETS (≥ 30 %) in Woche 8 (post hoc-Analyse)
Panitumumab + FOLFOX4 FOLFOX4 < 30% ≥ 30% (n = 92; 41%) (n = 132; 59%) (n = 139; 63%) (n = 83; 37%) p-Wert p < 0,0001 Medianes PFS, Monate 9,3 14,8 7,0 10,9 HR (95% KI) 0,53 (0,40–0,72) 0,62 (0,46–0,83) p = 0,0014 Medianes OS, Monate 18,9 33,1 16,0 30,7 0,42 (0,30–0,58) 0,46 (0,33–0,65) The aim of this analysis was to evaluate OS and tumour shrinkage outcomes for patients with RAS-WT mCRC treated with panitumumab + FOLFOX4 or FOLFOX4 in the PRIME study.1 The analysis was conducted using final analysis data (prespecified to occur approximately 30 months after the last patient was enrolled).1 512 patients with RAS-WT tumours (including 7 patients harbouring KRAS/NRAS codon 59 mutations) were included in the analysis, of whom 446 overall were evaluable for assessment of response.1 Tumour size was measured by spiral computed tomography scan (magnetic resonance imagery optional) at baseline and at Week 8 and then every 8 ± 1 week until progression (PD) as per modified RECIST.1 A ≥ 30% reduction in tumour size at Week 8 = a RECIST response. Target lesion tumour response was assessed by blinded central radiology review.1 Disease symptoms status was assessed using the EQ-5D questionnaire.1 Symptomatic/asymptomatic disease was defined based on the presence or absence of pain/discomfort at the baseline EQ-5D assessment. The proportion of RAS-WT patients overall and with symptomatic/asymptomatic disease achieving ≥ 30% tumour shrinkage (ETS ≥ 30%) by Week 8 of treatment was assessed.1 The data were summarised descriptively and tested for significance using Cox’s proportional hazards models and Fisher’s exact tests.1 Please refer to Douillard JY, et al. Ann Oncol 2013;24(Suppl 4):abstract PD-0024 (and poster) for further information.1 Reference: Douillard JY, et al. Overall survival and tumour shrinkage outcomes in patients with symptomatic/asymptomatic metastatic colorectal cancer: data from the prime study. Ann Oncol 2013;24(Suppl 4):abstract PD-0024 (and poster). Douillard JY, et al. Ann Oncol 2013;24(Suppl 4):abstract PD-0024 (and poster). ETS, early tumour shrinkage. RAS-WT = WT KRAS und NRAS Exons 2/3/4 (umfasst 7 Patienten mit Mutationen im KRAS/NRAS-Codon 59).

51 PRIME-Studie: KRAS (Exon 2)-Analyse Therapiebezogene UE Grad 3/4
KRAS (Exon 2)-WT KRAS (Exon 2)-MT UE1 nach MedDRA, % Panitumumab + FOLFOX4 (n = 322) FOLFOX4 (n = 327) Panitumumab + FOLFOX4 (n = 217) FOLFOX4 (n = 218) Patienten mit mind. einem UE 84 69 80 73 Neutropenie 42 41 37 47 Hauttoxizität 36 2 30 1 Diarrhoe 18 9 20 10 Neurologische Toxizitäten 16 17 Hypokaliämie 5 4 Fatigue 3 7 Mukositis2,3 <1 6 Hypomagnesiämie Paronychie3 Lungenembolie Febrile Neutropenie4 Infusionsreaktion (Panitumumab)3 - Fatale unerwünschte Ereignisse5, % 8 1Umfasst alle Ereignisse unabhängig vom Zusammenhang mit der Therapie; 2Ergebnisse basieren auf folgender präspezifizierter Liste von bevorzugten Begriffen: Stomatitis, Schleimhautentzündung, aphthöse Stomatitis, Mundgeschwür, Schleimhauttrockenheit und Schleimhautulzeration; 3Kein Grad 4; 4Im Panitumumab-Arm trat 1 febrile Neutropenie Grad 5 auf (KRAS(Exon 2)-MT-Gruppe); 5Umfasst Fälle, in denen als primäre Todesursache Tumorprogression berichtet wurde; 2 davon standen in Zusammenhang mit Panitumumab: Pneumonie und Pneumonitis Panitumumab was well-tolerated when administered with FOLFOX, The adverse event profile was as expected for an anti-EGFR antibody combined with this chemotherapy regimen, The incidence of skin toxicity was 96% for patients receiving panitumumab + FOLFOX4 and 31% in patients on FOLFOX4 only, In the KRAS WT stratum, incidences for worst grade 3/4 treatment-related AEs were 82% for panitumumab + FOLFOX4 and 63% FOLFOX4, respectively, Grade 3 panitumumab-related infusion reactions occurred in 2 (0,3%) patients; both patients received additional panitumumab treatment following pre-medication, MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities Reference: Douillard JY, Siena S, Cassidy J, et al, Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study, J Clin Oncol 2010;28: , Douillard JY. et al. J Clin Oncol 2010; 28: ; Primäranalyse KRAS-WT, KRAS-Wildtyp in den Codons 12/13; UE: unerwünschte Ereignisse

52 181-Studie: Randomisierte Phase 3-Studie mit Panitumumab plus FOLFIRI vs. FOLFIRI alleine als Zweitlinientherapie bei mCRC-Patienten mit RAS-WT

53 Panitumumab + FOLFIRI (n = 208)
181-Studie FOLFIRI  Panitumumab bei Patienten mit mCRC Primärer Endpunkt: PFS and OS Prospektive-retrospektive RAS-Analyse RAS-WT1 Panitumumab + FOLFIRI (n = 208) FOLFIRI (n = 213) Medianes PFS, Monate* 6,4 4,6 HR (95% KI) p-Wert 0,70 (0,54–0,91) 0,007 Medianes OS, Monate* 16,2 13,9 (95% KI) p-Wert 0,81 (0,63–1,03) 0,08 ORR, %* 41 (34−48) (n = 204) 10 (6−15) (n = 207) mCRC1 (n = 1.186) R 1:1 FOLFIRI (Q2W) + Panitumumab 6 mg/kg (Q2W) FOLFIRI (Q2W) Zweitlinie Follow-up: Survival: Q3M; Safety: 30 days after last study drug administration Disease assessment Q8W Reference: Peeters M, Oliner KS, Price TJ, et al. Updated Analysis of KRAS/NRAS and BRAF Mutations in Study of Panitumumab + FOLFIRI for 2nd-Line Treatment of Metastatic Colorectal Cancer (mCRC). J Clin Oncol 2014; 32:5s (suppl):Abstract 3568 (und Poster). 1. Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014;32(Suppl 5):Abstract 3568 (und Poster); protocol ID: ; ClinicalTrials.gov identifier: NCT *Primäre Analyse. RAS-Bestimmungsrate: 85%; RAS-WT = WT KRAS und NRAS Exons 2, 3, 4.

54 181-Studie Prozentuale Veränderung der Tumorlast
Summe aller Zielläsionen† -10 -20 -30 -40 Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (%) -50 -60 -70 Panitumumab + FOLFIRI FOLFIRI -80 In den ersten 56 Wochen der Behandlung zeigten Panitumumab + FOLFIRI einen stetigen Vorteil verglichen mit FOLFIRI allein bezüglich der mittleren Veränderung der Tumorlast (Summe aller Zieläsionen) in Prozent im Vergleich zum Behandlungsbeginn Gezeigt werden Daten des Tumors von jedem vereinbarten Termin; die Progression der Erkrankung wurde verfolgt, Patienten wurden nur bezüglich des Überlebens beobachtet, weitere CT-Bilder wurden nicht gemacht aSchließt nur Patienten mit beurteilbarem objektivem Ansprechen und mit Daten zur Tumorschrumpfung zu Beginn der Behandlung mit ein 8 16 24 32 40 48 56 Anzahl der Wochen mit Messungen Panitumumab + FOLFIRI 200 178 142 111 77 62 42 27 FOLFIRI 202 178 125 88 53 33 20 12 Gezeigt werden Daten des Tumors von jedem vereinbarten Termin; die Progression der Erkrankung wurde verfolgt, Patienten wurden nur bezüglich des Überlebens beobachtet, weitere CT-Bilder wurden nicht gemacht; †Schließt nur Patienten mit beurteilbarem objektivem Ansprechen und mit Daten zur Tumorschrumpfung zu Beginn der Behandlung ein. Peeters M, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv186–iv187 (Poster 546P).

55 181-Studie (RAS-WT) PFS (Primäranalyse)
Ereignisse n (%) Median (95% KI) Monate Panitumumab + FOLFIRI (n = 204) 117 (57) 6,4 (5,5–7,4) FOLFIRI (n = 211) 138 (65) 4,4 (3,7–5,5) 100 90 80 70 HR = 0,70 (95% KI, 0,54-0,90) p = 0,006 60 Anteil progressionsfreier Patienten (%) 50 40 Reference: Peeters M, Oliner KS, Price TJ, et al. Analysis of KRAS/NRAS Mutations in the Phase Study of Panitumumab + FOLFIRI vs FOLFIRI as Second-line Treatment for Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 3):LBA387 (und Präsentation). 30 20 10 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Monate Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 3):LBA387 (und Präsentation). RAS Bestimmungsrate: 85%; RAS-WT, WT KRAS & NRAS Exons 2/3/4

56 181-Studie PFS (Primäranalyse)
WT KRAS Exon 2 / MT über RAS hinaus RAS-MT 100 100 90 HR = 0,89 (95% KI, 0,56–1,41) p = 0,63 90 HR = 0,86 (95% KI, 0,71–1,05) p = 0,14 80 80 70 70 60 60 Anteil ereignisfreier Patienten (%) 50 Anteil ereignisfreier Patienten (%) 50 40 40 30 30 20 20 10 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Monate Monate Reference: Peeters M, Oliner KS, Price TJ, et al. Analysis of KRAS/NRAS Mutations in the Phase Study of Panitumumab + FOLFIRI vs FOLFIRI as Second-line Treatment for Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 3):LBA387 (und Präsentation). Ereignisse n (%) Median (95% KI) Monate Panitumumab + FOLFIRI (n = 61) 37 (61) 3,7 (2,3–5,8) FOLFIRI (n = 46) 40 (87) 3,7 (2,8–5,1) Ereignisse n (%) Median (95% KI) Monate Panitumumab + FOLFIRI (n = 299) 199 (67) 4,8 (3,7–5,5) FOLFIRI (n = 294) 201 (68) 4,0 (3,6–5,5) Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 3):LBA387 (und Präsentation). MT RAS, MT in KRAS oder NRAS Exon 2, 3, or 4

57 181-Studie (RAS-WT) OS (Primäranalyse)
Ereignisse n (%) Median (95% KI) Monate Panitumumab + FOLFIRI (n = 204) 127 (62) 16,2 (14,5–19,7) FOLFIRI (n = 211) 141 (67) 13,9 (11,9–16,1) 100 90 80 HR = 0,80 (95% KI, 0,63–1,02) p = 0,08 70 60 Anteil überlebender Patienten (%) 50 40 Reference: Peeters M, Oliner KS, Price TJ, et al. Analysis of KRAS/NRAS Mutations in the Phase Study of Panitumumab + FOLFIRI vs FOLFIRI as Second-line Treatment for Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 3):LBA387 (und Präsentation). 30 20 10 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Monate Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 3):LBA387 (und Präsentation). RAS Bestimmungsrate: 85%; RAS-WT, WT KRAS & NRAS Exons 2/3/4

58 181-Studie OS (Primäranalyse)
WT KRAS Exon 2 / MT über RAS hinaus RAS-MT 100 100 90 HR = 0,83 (95% KI, 0,53–1,29) p = 0,40 90 HR = 0,91 (95% KI, 0,76–1.10) p = 0,34 80 80 70 70 60 60 Anteil überlebender Patienten (%) 50 Anteil überlebender Patienten (%) 50 40 40 30 30 20 20 10 10 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 Monate Monate Reference: Peeters M, Oliner KS, Price TJ, et al. Analysis of KRAS/NRAS Mutations in the Phase Study of Panitumumab + FOLFIRI vs FOLFIRI as Second-line Treatment for Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 3):LBA387 (und Präsentation). Ereignisse n (%) Median (95% KI) Monate Panitumumab + FOLFIRI (n = 61) 43 (70) 11,3 (8,3–13,1) FOLFIRI (n = 46) 38 (83) 9,2 (7,0–12,9) Ereignisse n (%) Median (95% KI) Monate Panitumumab + FOLFIRI (n = 299) 224 (75) 11,8 (10,4–13,1) FOLFIRI (n = 294) 231 (79) 11,1 (10,2–12,4) Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 3):LBA387 (und Präsentation). MT RAS, MT in KRAS oder NRAS Exon 2, 3, or 4

59 181-Studie (RAS-WT) PFS und OS (Primäranalyse)
WT KRAS Exon 21 RAS-WT2 Panitumumab + FOLFIRI (n = 303) FOLFIRI (n = 294) Panitumumab + FOLFIRI (n = 204) FOLFIRI (n = 211) Medianes PFS, Monate 5,9 3,9 6,4 4,4 HR (p-Wert) 0,73 (p = 0,004) 0,695 (p = 0,006) Medianes OS, 14,5 12,5 16,2 13,9 0,85 (p = 0,12) 0,803 (p = 0,08) ORR, % (95% KI) 35 (30–41) (n = 297) 10 (7–14) (n = 285) 41 (32–48) (n = 200) (6–15) (n = 205) References: Peeters M, Price TJ, Cervantes A, et al. Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2010;28: Peeters M, Oliner KS, Price TJ, et al. Analysis of KRAS/NRAS Mutations in the Phase Study of Panitumumab + FOLFIRI vs FOLFIRI as Second-line Treatment for Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 3):LBA387 (und Präsentation). 1. Peeters M, et al. J Clin Oncol 2010; 28: ; 2. Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 3):LBA387 (und Präsentation). RAS-WT, WT KRAS & NRAS exons 2/3/4

60 181-Studie (RAS-MT) PFS und OS (Primäranalyse)
KRAS-MT (Exon 2)1 RAS2-MT Panitumumab + FOLFIRI (n = 238) FOLFIRI (n = 248) Panitumumab + FOLFIRI (n = 299) FOLFIRI (n = 294) Medianes PFS, Monate 5,0 4,9 4,8 4,0 HR (p-Wert) 0,85 (p = 0,14) 0,861 (p = 0,14) Medianes OS, 11,8 11,1 0,94 (p = *NE) 0,914 (p = 0,34) ORR, % (95% KI) 13 (9–18) (n = 232) 14 (10–19) (n = 237) 15 (11–20) (n = 292) (9–17) (n = 282) References: Peeters M, Price TJ, Cervantes A, et al. Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2010;28: Peeters M, Oliner KS, Price TJ, et al. Analysis of KRAS/NRAS Mutations in the Phase Study of Panitumumab + FOLFIRI vs FOLFIRI as Second-line Treatment for Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 3):LBA387 (und Präsentation). 1. Peeters M, et al. J Clin Oncol 2010; 28: ; 2. Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 3):LBA387 (und Präsentation). *NE, nicht ermittelt; RAS-WT, WT KRAS & NRAS Exons 2/3/4

61 181-Studie (RAS-WT) PFS nach ETS (≥ 30 %) in Woche 8
Panitumumab + FOLFIRI (n = 208) FOLFIRI alleine (n = 213) Tumorschrumpfung in Woche 8, % < 30 ≥ 30 n (%) 114 (63) 67 (37) 168 (93) 12 (7) Medianes PFS, Monate (95 % KI) 6,9 (5,4–8,0) 8,6 (7,3–11,3) 5,5 (3,9–6,7) 8,0 (3,5–NB) HR (95 % KI) p-Wert 0,66 (0,47–0,93) 0,0182 0,51 (0,24–1,08) 0,0797 Mehr Patienten in der Gruppe mit Panitumumab + FOLFIRI vs FOLFIRI hatten eine Tumorschrumpfung ≥30 % in Woche 8 (37 % vs 7 %; Differenz: 30 % [95 % KI: 22, 38 %]) Eine Tumorschrumpfung ≥30 % in Woche 8 schien mit einem längeren mittleren PFS in beiden Behandlungsgruppen assoziiert zu sein vs <30 % Tumorschrumpfung Ein zahlenmäßig längeres mittleres PFS zeigte sich in der Gruppe mit Panitumumab + FOLFIRI vs FOLFIRI, unabhängig vom Status der Tumorschrumpfung in Woche 8 Ähnliche PFS-Ergebnisse zeigten sich, wenn von Patienten mit fehlenden Baseline-Daten oder Messungen in Woche 8 angenommen wurde, dass sie keine Tumorschrumpfung ≥30 % in Woche 8 aufwiesen (Daten werden nicht gezeigt) Peeters M, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv186–iv187:Abstract 546P (und Poster). NB, nicht beurteilbar.

62 STEPP: Studie zum prophylaktischen Hautmanagement
6 Wochen, Beginn Tag -1 F o l l o w u p Prophylaktische Haut-Behandlung Metastasiertes CRC (n=95) R Evaluation des Tumor- ansprechens n = 48 1:1 Reaktive Haut-Behandlung Q8W oder Q9W n = 47 Zeitraum zur Bewertung der Hautreaktionen QW von Woche 1-7 Regime zur prophylaktischen Hautbehandlung Häufigkeit Feuchtigkeitscreme täglich Topisches Steroid (1% Hydrocortison) Doxycyclin (100 mg) 2 x täglich Sonnenschutz (LSF ≥15) Vor Verlassen des Hauses Studienziel: Bewertung der Unterschiede zur Inzidenz spezifischer ≥Grad 2 Hautreaktionen bei prophylaktischer und reaktiver Hautbehandlung während eines 6-wöchigen Zeitraums Studien-Endpunkte: Hautreaktionen, Sicherheit, Wirksamkeit, Lebensqualität (QoL) The phase 2 open-label STEPP trial was designed to evaluate the difference in incidence rates of ≥ grade 2 skin toxicities among metastatic colorectal cancer patients treated with panitumumab (6 mg/kg) Q2W plus FOLFIRI or panitumumab (9 mg/kg) Q3W plus irinotecan. The primary objective evaluates the incidence of ≥grade 2 skin toxicity of interest between patients in the pre-emptive and reactive skin treatment arms during the 6-week skin treatment period. Specific skin toxicities of interest per protocol included pruritus, acneifom dermatitis, skin desquamation, exfoliative dermatitis, paronychia, nail disorder, skin fissures, skin laceration, pruritic rash, pustular rash, skin infection, skin ulceration, and local infection. Secondary objectives included safety and efficacy by skin treatment and KRAS status, patient-reported quality of life (QoL). Evaluation of tumour response (RECIST) by blinded central review at weeks 9 and 13, and then every 8 weeks for patients on FOLFIRI (Q8W) or at weeks 10, 14, 22 and then every 9 weeks for irinotecan CT (Q9W). Prophylactic skin treatment regimen was administered during weeks 1 to 6 (beginning on day -1, the day before the first administration of panitumumab): Skin moisturizer – apply to face, hands, feet, neck, back, and chest daily in the morning upon rising Sunscreen [(PABA free, Sun Protection Factor (SPF) ≥15, UVA/UVB protection)] – apply to exposed skin areas before going outdoors Topical steroid (1% hydrocortisone cream) – apply to face, hands, feet, neck, back, and chest at bedtime Doxycycline 100 mg BID Reactive skin treatment was administered anytime during weeks 1-6 based on investigator assessment of skin toxicity. From week 7 and thereafter, investigators had the option to continue patients on the assigned skin treatment regimen. Eligibility included measurable disease per modified RECIST criteria, unresectable disease at time of randomisation, failure of first-line treatment containing fluoropyrimidine and oxaliplatin-based chemotherapy with or without bevacizumab, and no prior treatment with irinotecan. CL: confidence limits Reference Lacouture ME, et al. J Clin Oncol 2010; 28: Lacouture ME. et al. J Clin Oncol 2010; 28: ClinicalTrials.gov identifier: NCT 62

63 STEPP: Auftreten von Grad ≥ 2 Hautreaktionen
Therapie Prophylaktisch (n = 48) Reaktiv (n = 47) Patienten mit ≥ Grad 2 Hautreaktionen – n (%) 14 (29) 29 (62) Odds Ratio (95%-KI) 0,3 (0,1; 0,6) Grad 2 – n (%) 11 (23) 19 (40) Grad 3 – n (%) 3 (6) 10 (21) Mediane Zeit bis zum ersten Ereignis - Wochen (95%-KI) NR 2,1 (2,1; 6,3) 100 90 80 70 The incidence of specific ≥ grade 2 skin toxicities during the 6-week skin treatment period was reduced by more than 50% in the pre-emptive skin treatment group compared with the reactive skin treatment group. CL: confidence limit NR: not reached 60 Wahrscheinlichkeit (%) 50 40 30 Prophylaktisches Hautmanagement 20 Reaktives Hautmanagement 10 2 4 6 8 Wochen Lacouture ME. et al. J Clin Oncol 2010; 28: 63

64 STEPP: Schlussfolgerung
Die Inzidenz von ≥ Grad 2 Hautreaktionen während des 6- wöchigen Behandlungszeitraums war in der prophylaktisch behandelten Gruppe um mehr als 50% niedriger als in der reaktiv behandelten Gruppe Lacouture ME. et al. J Clin Oncol 2010; 28: Lacouture ME, et al. J Clin Oncol 2010; 28:1351-7

65 Evidenzlage für Panitumumab beim mCRC (ausgewählte Studien)
PEAK3 Erstlinie: FOLFOX + Pmab oder Bev (Phase 2) n = 285 PLANET4 Erstlinie: FOLFOX + Pmab vs FOLFIRI + Pmab (Phase 2 LLD) n = 77 Kombination FOLFIRI/FOLFOX Erstlinientherapie Kombination FOLFOX Erstlinientherapie PRIME2 Erstlinie: FOLFOX + Pmab vs FOLFOX (Phase 3) n = 1.183 314-Studie5 Erstlinie: FOLFIRI + Pmab (Phase 2, einarmig) n = 154 Kombination FOLFIRI Erstlinientherapie Kombination FOLFOX Erstlinientherapie 181-Studie6 Zweitlinie: FOLFIRI + Pmab vs FOLFIRI (Phase 3) n = 1.186 Kombination FOLFIRI Zweitlinientherapie References: Schwartzberg LS, et al. PEAK: A randomized, multicenter phase II study of panitumumab plus modified fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (mFOLFOX6) or bevacizumab plus mFOLFOX6 in patients with previously untreated, unresectable, wild-type KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2014;32:2240−7. Douillard J-Y, et al. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med 2013;369:1023−34. Abad A, et al. RAS analysis of the PLANET study: Phase II trial of panitumumab (Pmab) plus FOLFOX4 or FOLFIRI in subjects with wild-type (WT) KRAS colorectal cancer (CRC) and liver-limited disease (LLD). Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv189 (Poster 551P). Karthaus M, et al. Impact of tumour RAS/BRAF status on efficacy of first-line panitumumab + FOLFIRI in patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4);iv188 (Poster 549P). Peeters M, et al. Updated analysis of KRAS/NRAS and BRAF mutations in study of panitumumab + FOLFIRI for 2nd-line treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 2014;32(Suppl 5):Abstract 3568 (und Poster). Price TJ, Peeters M, Kim TW, et al. Panitumumab versus cetuximab in patients with chemotherapy-refractory wild-type KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer (ASPECCT): a randomised, multicentre, open-label, non-inferiority phase 3 study. Lancet Oncol 2014;15:569−79. Van Cutsem E, et al. Fluorouracil, leucovorin, and irinotecan plus cetuximab treatment and RAS mutations in colorectal cancer. J Clin Oncol 2015;33:692−700. ASPECCT1 Drittlinie: Cmab vs Pmab (Phase 3) n = 999 Biologische Plausibilität Kombination mit FOLFOX 1. Price TJ, et al. Lancet Oncol 2014;15:569−79; 2. Douillard J-Y, et al. N Engl J Med 2013;369:1023−34; 3. Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol 2014;32:2240−7; 4. Abad A, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv189 (Poster 551P); 5. Karthaus M et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4);iv188 (Poster 549P); 6. Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014;32(Suppl 5):Abstract 3568 (und Poster) Kombination mit FOLFIRI