Hepatale Nebenwirkungen kutaner Therapien Harald Hofer Klinik für Innere Medizin III Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie Medizinische Universität Wien

Drug induced liver injury (DILI) Def.: Medikamentös induzierte dosisabhängige-, oder idiosynkratische Lebererkrankung1 Klinik Labor Histologie Müdigkeit OB-Beschwerden Ikterus, Pruritus Aszites, Ödeme Enzephalopathie Transaminasen Cholestase Lebersynthese Virushepatitis, AIH, PBC PSC, HH, M.Wilson Nekrosen Steatose, Cholestase Fibrose, Zirrhose Eosinophilie Interfacehepatitis 1CIOMS/RUCAM Score, Andrade et al., WJG, 2007, Lucena et al., FundClinPharm, 2008

ALT>2xULN ALT/ALP Ratio>5 Formen der Hepatotoxizität - “Drug signature” Hepatozellulläres Muster ALT>2xULN ALT/ALP Ratio>5 Nekrosen (zentrilobulär, Zone 3)

ALT>2xULN ALT/ALP Ratio>5 Formen der Hepatotoxizität - “Drug signature” Hepatozellulläres Muster ALT>2xULN ALT/ALP Ratio>5 Steatose (makro-., mikrovesikulär)

ALT>2xULN ALT/ALP Ratio>5 Formen der Hepatotoxizität - “Drug signature” Hepatozelluläres Muster ALT>2xULN ALT/ALP Ratio>5 Lymphoplasmazell. Infiltrat, Interfacehepatitis

ALT>2xULN ALT/ALP Ratio>5 Formen der Hepatotoxizität - “Drug signature” Hepatozelluläres Muster ALT>2xULN ALT/ALP Ratio>5 Medikament Histologie Methotrexat Steatose, Fibrose, Cirrhose Minozyklin Steatose, Hepatitis, AIH Terbinafin Cholest. Hepatitis 10% Mortalität in Kombination mit Ikterus (“Hy´s rule”)1,2,3 1Zimmerman H. Liver, 1999, 2Andrade et al., Gastroenterology 2005, 3Lucena et al., Hepatology 2006

ALT>2xULN ALT/ALP Ratio>5 ALP>2xULN ALT/ALP Ratio<2 Formen der Hepatotoxizität - “Drug signature” Hepatozelluläres Muster ALT>2xULN ALT/ALP Ratio>5 Cholestatisches Muster ALP>2xULN ALT/ALP Ratio<2 Klinische Subtypen: - “blande” kanalikuläre Cholestase - entzündliche Cholestase “cholestatische Hepatitis” Ikterus, Juckreiz, Oberbauchschmerz, Fieber

ALT>2xULN ALT/ALP Ratio>5 ALP>2xULN ALT/ALP Ratio<2 Formen der Hepatotoxizität - “Signature” Hepatozelluläres Muster ALT>2xULN ALT/ALP Ratio>5 Cholestatisches Muster ALP>2xULN ALT/ALP Ratio<2 Duktopenie Vanishing bile duct syndrome

ALT>2xULN ALT/ALP Ratio>5 ALP>2xULN ALT/ALP Ratio<2 Formen der Hepatotoxizität - “Drug signature” Hepatozelluläres Muster ALT>2xULN ALT/ALP Ratio>5 Cholestatisches Muster ALP>2xULN ALT/ALP Ratio<2 Medikament Histologie Anabole Steroide Cholestase, VBDS Amoxicillin/Clavulansäure Cholest. Hepatitis, VBDS Makrolide Cholest. Hepatitis

ALT>2xULN ALT/ALP Ratio>5 ALP>2xULN ALT/ALP Ratio<2 Formen der Hepatotoxizität - “Drug signature” Hepatozelluläres Muster ALT>2xULN ALT/ALP Ratio>5 Cholestatisches Muster ALP>2xULN ALT/ALP Ratio<2 Akutes Leberversagen Ammoniak ↑ Normotest ↓

Formen der Hepatotoxizität - “Drug signature” Hepatozelluläres Muster Leber-zirrhose Fibrose Cholestatisches Muster Akutes Leberversagen

Cyp450 Reaktive Metaboliten Mitochondriale Defekte Pathogenese Inflammation Fibrogenese Activated Myofibroblast Medikament ECM Apoptose Nekrose Hepatic Stellate Cell Liver Cirrhosis Cyp450 Reaktive Metaboliten Glutathion Depletion Oxidativer Stress Protein Addukte Mitochondriale Defekte Aktivierung

Hepatotoxizität kutaner Therapien Systemische Kortikosteroide - Reaktivierung einer Hepatitis B möglich1 - Erhöhung der Viruslast/Fibroseprogression bei Hepatitis C Methotrexat - Akutes Leberversagen beschrieben - Akute Exazerbation einer Hepatitis B möglich (Absetzen2) - Fibroseprogression/Zirrhoseentwicklung (Kumulativdosis) Risikofaktoren - Alkohol, präexistente Lebererkrankung, Komedikation, DM - Chronische Niereninsuffizienz (Dosisanpassung), - MTHFR-SNP (C677T)3,4 1Yang et., Br J Dermatol 2007,2Ito et al. A&R, 2001, 3Bangert et al., Derm Ther, 2007, 4Lucena et al., F&CP, 2008

13/49 hepatale Mortalität in Verbindung mit MTX-Therapie : 7 Akutes Leberversagen (Alkohol) 2 Hepatorenales Syndrom 4 Folge der Leberbiopsie

Hepatotoxizität kutaner Therapien Minozyklin - Akutes Leberversagen beschrieben1,2,3 - 2 Typen der Hepatotoxizität => idiosynkratische Reaktion => Minozykline-induzierte Autoimmunphänomene4 (trigger, epitope spreading, alternativ. Ag Präsentation) - Autoimmunhepatitis (Typ 1) - Therapeutische Konsequenz Ansprechen auf Prednisolon möglich 1Malcolm et al, AGJ 1996, 2Min et al. Pharmacotherapy 1992, 3Boudreaux et al., Trans Proc, 1993, 4Bhat et al., J Clin Gastro, 1998,

AIH diagnostic criteria Autoantibodies* ANA or SMA >1:80 or LKM>1:40 or SLA pos. ANA or SMA >1:40 +2 +1 IgG-quant. >1,1xULN >xULN <ULN Histology typical compatibel atypical +0 Absence of viral Hepatitis Pretreatment Score >6: Probable AIH >7: Definite AIH *Sum is limited to 2 points Hennes et al., Hepatology in press

Hepatotoxizität kutaner Therapien Retinoide - 20-30% passagere, milde Elevation der LFP1 ~1% akute Hepatitis2 Amoxicillin/Clavulansäure3 - Inzidenz: 3-17/1000004, (14% DILI registry)3 - 6%-36% hepatozelluläres Muster (Alter, Therapiedauer)3 - Therapiebeginn bis Ikterus (mean 16 Tage) - 50% lange Latenz (15 [2-55] Tage nach Absetzen) - Normalisierung der LFP nach 11.5 Wochen5 - 2.9 % Tod/OLT (akutes/subakutes Leberversagen)3,5 - HLA DRB*1501 – Assoziation6 1Ellis et al., J Am Acad Dermatol, 1987,2Stern et al., J Am Acad Dermatol 1995, 3Lucena et al., Hepatology 2006, 4Garcia-Rodriguez et al., Arch Intern Med, 1996, 5Fontana et al., Dig Dis Sci, 2005, 6Hautekeete et al., Gastroenterology 1999

Zusammenfassung Vor Therapie mit potentiell hepatotoxischem Medikament - Präexistente Lebererkrankung? (HBsAg Carrier) - Genetische Prädisposition (Familienanamnese) - Komedikation – Interaktionen - Alkohol Erhöhung der LFP unter Therapie - Ausschluss von interkurrenten Lebererkrankungen - Latenzzeit bis Auftreten – Signature (ALF) - Autoimmunität ausschließen (Minozyklin) Therapeutische Optionen - Dechallenge, No Rechallenge in severe Cases !! - N-Acetylcystein/Glukokortikoide?/UDCA? - OLT/MARS?