Anwendungsgebiete für Gerinnungsfaktor-Konzentrate A. Univ. Prof. Dr Anwendungsgebiete für Gerinnungsfaktor-Konzentrate A.Univ.Prof.Dr. Paul KNÖBL Universitätsklinik f. Innere Medizin 1 Abteilung f. Hämatologie und Hämostaseologie Allgemeines Krankenhaus der Stadt Wien Tel. 01 – 40400 – 4410 E-Mail: Paul.Knoebl@univie.ac.at

HÄMOSTATISCH WIRKSAME BLUTKOMPONENTEN FFP (fresh frozen plasma) virusinaktiviertes Poolplasma (z.B. Octaplas®) Quarantänegelagertes Einzelspenderplasma (Quarantan®) PLASMA- PRÄPARATIONEN Prothrombinkomplex - Konzentrate aktivierte Prothrombinkomplex - Konzentrate Faktor VIII - Konzentrate Faktor IX - Konzentrate (Faktor VII – Konzentrate) Faktor VIIa - Konzentrat Faktor XIII - Konzentrate Fibrinogen - Konzentrate GERINNUNGSFAKTOR- KONZENTRATE Antithrombin - Konzentrate Protein C - Konzentrat aktiviertes Protein C Konzentrat INHIBITOR- KONZENTRATE ANDERE Immunglobulin – Konzentrate Fibrinkleber Univ.Klinik f. Innere Medizin 1, Wien A.Univ.Prof.Dr.Paul KNÖBL, 3/2003

HÄMOSTATISCH WIRKSAME BLUTKOMPONENTEN: PLASMA FFP (fresh frozen plasma) (z.B. Quarantan®) Einzelspender Gerinnungsfaktor-Aktivität: 0,7-1,0 U/ml virusinaktiviertes Poolplasma (z.B. Octaplas®) aus Spenderpool Gerinnungsfaktor-Aktivität: 0,5-0,6 U/ml Plasmapräparationen enthalten alle Plasmaproteine in physiologischer Zusammensetzung (prokoagulatorische Faktoren, Inhibitoren, andere Plasmaproteine). Proteingehalt: ca. 5 g / 100 ml INDIKATIONEN: Massivblutungen / Polytransfusionen Lebererkrankungen F V, F XI, F XIII Mangel thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) Verbrauchskoagulopathie Überdosierung von oralen Antikoagulantien Univ.Klinik f. Innere Medizin 1, Wien A.Univ.Prof.Dr.Paul KNÖBL, 3/2003

RISIKEN VON PLASMAPRÄPARATIONEN INFEKTIONSRISIKO IMMUNOLOGISCHES RISIKO SONSTIGES Hepatitis B 1:50.000 (FFP) Hepatitis C 1:5.000 - 1:20.000 (FFP) HIV >1:600.000 (FFP) Parvovirus B19 Hepatitis A Prionen ?? Alloimmunisierung (HLA-Antikörper) Immunmodulation Anaphylaxie Transfusionslunge bei Verwechslung: blutgruppenungleiche Transfusion Citrat-Toxizität Volumen-Belastung Univ.Klinik f. Innere Medizin 1, Wien A.Univ.Prof.Dr.Paul KNÖBL, 3/2003

HÄMOSTATISCH WIRKSAME BLUTKOMPONENTEN: GERINNUNGSFAKTOR - KONZENTRATE Faktorkonzentrate enthalten einen einzelnen (bzw. einige wenige) Gerinnungsfaktoren in hoher Konzentration (spez. Aktivität ca. 50 E/ml) VORTEILE: standardisierte Aktivität geringes Volumen exakt dosierbar standardisierte Produktion virusinaktiviert NACHTEILE: aufwendige Herstellung aus Poolplasma bzw. rekombinant teuer Virussicherheit ? immunogen (Fremdproteine bei rekombinanten Produkten ?) "Anheizen" von prokoagulatorischen Prozessen Univ.Klinik f. Innere Medizin 1, Wien A.Univ.Prof.Dr.Paul KNÖBL, 3/2003

Mindest- konzentration GERINNUNGSFAKTOREN HALTBARKEIT UND FÜR DIE HÄMOSTASE NOTWENDIGE MINDESTKONZENTRATIONEN Faktor Fibrinogen Prothrombin V VII VIII IX X XI XII XIII AT Mindest- konzentration 70 - 100 mg/dl 20 - 40 % 15 - 25 % 5 - 10 % 25 - 30 % 10 - 20 % 10 % 0 % 2 - 3 % 75 % ? biol. Halbwertszeit 3 - 5 d 3 d 12 - 36 h 4 - 6 h 11 - 14 h 24 - 32 h 1 - 4 d 2 - 3 d 40 - 50 h 6 - 10 d 18 - 30 h Substitution Fibrinogen-Konz. Prothrombinkomplex FFP F VII Konz, PPSB F VIII-Konz. F IX-Konz. nicht notwendig FFP, F XIII-Konz. AT -Konz. Univ.Klinik f. Innere Medizin 1, Wien A.Univ.Prof.Dr.Paul KNÖBL, 3/2003

PROTHROMBINKOMPLEX – KONZENTRATE (PPSB): PRÄPARATE UND INHALTSTOFFE Prothrombin (F II), Proconvertin (F VII), Stuart-Prower-Faktor (F X), F IX (von Hämophilie B) PPSB = PROTHROMPLEX S-TIM4® (Baxter) PROTHROMPLEX Total S-TIM4® BERIPLEX P/N® (Aventis Behring) PREIS (1000E): F II, IX, X Heparin F II, VII, IX, X Heparin, Antithrombin F II, VII, IX, X, Protein C 363 – 796 € Univ.Klinik f. Innere Medizin 1, Wien A.Univ.Prof.Dr.Paul KNÖBL, 3/2003

PROTHROMBINKOMPLEX – KONZENTRATE (PPSB): INDIKATIONEN Angeborener F II, (VII) od. X Mangel Erworbene Gerinnungsstörungen: schwere Lebererkrankungen - CAVE: diss.intravas.Gerinnung Ösophagusvarizenblutungen Überdosierung von Vitamin K Antagonisten Notfallsituationen und dringende Operationen während oraler Antikoagulantienbehandlung Lebensbedrohliche Blutungen und Notfall-Operationen bei Vitamin-K-Mangelzuständen (Verschlußikterus, Gallenwegs- und Pankreas-Erkrankungen, Diarrhöen, Antibiotikatherapie). Univ.Klinik f. Innere Medizin 1, Wien A.Univ.Prof.Dr.Paul KNÖBL, 3/2003

PROTHROMBINKOMPLEX – KONZENTRATE (PPSB): DOSIERUNG Dosis = Körpergewicht x gewünscher PTZ-Anstieg Intervall: 1-2 x / d (nach PTZ-Kontrolle) bei isoliertem F VII Mangel 4 x / d Ziel PTZ Dauer kleinere Blutungen 30 % 1 Tag größere Blutungen Zahnextraktionen, kleinere Operationen 30 – 50 % 3 – 4 Tage lebensbedrohliche Blutungen große Operationen Frakturen gastrointestinale Blutungen 50 – 80 % > 7 Tage Univ.Klinik f. Innere Medizin 1, Wien A.Univ.Prof.Dr.Paul KNÖBL, 3/2003

PROTHROMBINKOMPLEX – KONZENTRATE (PPSB): KONTRAINDIKATIONEN UND WARNHINWEISE können potentiell systemische Gerinnungsaktivierung auslösen oder verstärken Vorsicht bei Thromboseneigung, frischem Myocardinfarkt, Angina pectoris eventuell Kombination mit Heparin / Antithrombin-Konz. Disseminierte intravasale Gerinnung / Verbrauchskoagulopathie - erst nach Antithrombin-Substitution Heparininduzierte Thrombopenie Typ II bekannte Allergien auf Bestandteile Univ.Klinik f. Innere Medizin 1, Wien A.Univ.Prof.Dr.Paul KNÖBL, 3/2003

FAKTOR VIII - KONZENTRATE: PRÄPARATE UND HERSTELLER REKOMBINANT PREIS (1000 E): PLASMATISCH HELIXATE NexGen® (Bayer) HELIXATE® (Bayer) KOGENATE® (Bayer) RECOMBINATE® (Baxter) REFACTO® (Genetics Institute) 1083 – 1208 € BERIATE® (Aventis Behring) HAEMATE P® (Aventis Behring) HAEMOCTIN SDH® (Biotest) IMMUNATE® (Baxter) MONOCLATE® (Aventis Behring) OCTANATE® (Octapharma) 1013 – 1111 € Univ.Klinik f. Innere Medizin 1, Wien A.Univ.Prof.Dr.Paul KNÖBL, 3/2003

FAKTOR VIII - KONZENTRATE: INDIKATIONEN UND DOSIERUNG ZUGELASSENE INDIKATIONEN DOSIERUNG ZIELSPIEGEL (F VIII:C Talspiegel) Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (Haemate® u. Immunate® auch für vonWillebrand Syndrom) Dosis: Körpergewicht x gewünschter F VIII Anstieg x 0,5 Intervall: alle 8 – 12 h leichte Blutungen 30 % große Blutungen, Operationen 50 % lebensbedrohliche Blutungen 80 % Univ.Klinik f. Innere Medizin 1, Wien A.Univ.Prof.Dr.Paul KNÖBL, 3/2003

FAKTOR VIII - KONZENTRATE: BEMERKUNGEN Bei unzureichenden F VIII Spiegeln können auch nach einigen Tagen noch starke Blutungen auftreten. daher: FRÜHZEITIGE KONSEQUENTE SUBSTITUTION SPART KONZENTRATE UND SENKT DIE GESAMTKOSTEN !! THERAPIEFÜHRUNG NACH F VIII WERTEN SICHERT AUSREICHENDE DOSIERUNG UND VERMEIDET UNNÖTIGE (TEUERE) ÜBERDOSIERUNG Univ.Klinik f. Innere Medizin 1, Wien A.Univ.Prof.Dr.Paul KNÖBL, 3/2003

FAKTOR IX - KONZENTRATE: PRÄPARATE UND HERSTELLER REKOMBINANT PLASMATISCH PREIS (1000 E): BENEFIX® (Bayer) BETAFACT® (Lab.francais du fract.et biotechnologies) FAKTOR IX P „Behring“® (Aventis Behring) IMMUNINE® (Baxter) NONAFACT® (SANQUIN CLB) OCTANINE® (Octapharma) 1028 – 1353 € Univ.Klinik f. Innere Medizin 1, Wien A.Univ.Prof.Dr.Paul KNÖBL, 3/2003

FAKTOR IX – KONZENTRATE: INDIKATIONEN UND DOSIERUNG ZUGELASSENE INDIKATIONEN DOSIERUNG ZIELSPIEGEL (F IX:C Talspiegel) Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie B Dosis: Körpergewicht x gewünschter F IX Anstieg Intervall: alle 24 h leichte Blutungen 30 % große Blutungen, Operationen 50 % lebensbedrohliche Blutungen 80 % Univ.Klinik f. Innere Medizin 1, Wien A.Univ.Prof.Dr.Paul KNÖBL, 3/2003

FAKTOR VIIa – KONZENTRAT: PRÄPARAT UND HERSTELLER Novoseven® (Novo) PREIS rekombinanter aktivierter F VII (rhuFVIIa) 1,2 mg = 60.000 IE bewirkt effektive Hämostase direkt über F X, umgeht F VIII und IX 60.000 IE = 1086 € Univ.Klinik f. Innere Medizin 1, Wien A.Univ.Prof.Dr.Paul KNÖBL, 3/2003

FAKTOR VIIa – KONZENTRATE: INDIKATIONEN ZUGELASSENE INDIKATIONEN Blutungen und chirurgische Eingriffe bei Patienten mit angeborener Hämophilie und erworbenen Hemmkörpern gegen Blutgerinnungsfaktor VIII oder IX. Blutungen und chirurgische Eingriffe bei Patienten mit erworbenen Antikörpern gegen Blutgerinnungsfaktor VIII oder IX („erworbene Hämophilie“). Blutstillung bei lebensbedrohlichen Blutungen (Verletzungen, Polytrauma, Blutungen anderer Ursachen) MÖGLICHE WEITERE ANWENDUNGSGEBIETE WARNHINWEIS Intravasale Koagulation mit thromboembolischen Ereignissen möglich (selten!) Univ.Klinik f. Innere Medizin 1, Wien A.Univ.Prof.Dr.Paul KNÖBL, 3/2003

FAKTOR VIIa – KONZENTRATE: DOSIERUNG Initialdosis: 4.500 IE (90 μg) pro kg Körpergewicht Bolus iv. danach 3.000 – 6.000 IE (60 – 120 μg) / kg alle 2 – 3 Stunden, je nach Situation Intervallverlängerung auf 4, 6, 8, od. 12 Stunden. auch als Heimtherapie möglich (3 Einzeldosen) Therapiedauer abhängig von individueller Situation 1. Therapietag (70 kg) = 30.000 - 68.000 € Univ.Klinik f. Innere Medizin 1, Wien A.Univ.Prof.Dr.Paul KNÖBL, 3/2003

AKTIVIERTES PROTHROMBINKOMPLEX – KONZENTRAT: PRÄPARAT UND HERSTELLER FEIBA S-TIM 4® (Baxter) PREIS Factor Eight Inhibitor Bypassing Activity enthält aktivierten Faktor VII und die Gerinnungsfaktoren II, IX und X in vorwiegend nicht aktivierter Form sowie F VIII C: Ag bis zu 0,1 E. pro 1 E. Feiba. wird aus gepooltem, humanem Plasma hergestellt. 1000 E = 1351 € Univ.Klinik f. Innere Medizin 1, Wien A.Univ.Prof.Dr.Paul KNÖBL, 3/2003

AKTIVIERTES PROTHROMBINKOMPLEX – KONZENTRAT: INDIKATIONEN UND DOSIERUNG ZUGELASSENE INDIKATIONEN KONTRAINDIKATIONEN DOSIERUNG Prophylaxe und Therapie von Blutungen bei angeborenem oder erworbenem Hemmkörper gegen Gerinnungsfaktor VIII bzw. IX. disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC). Myokardinfarkt, akute Thrombose und/oder Embolie. kleinere Blutungen: 50 U / kg alle 12 h lebensbedrohliche Blutungen: 100 U / kg alle 8 h 1 Therapietag (70 kg): 9.500 – 28.400 € Univ.Klinik f. Innere Medizin 1, Wien A.Univ.Prof.Dr.Paul KNÖBL, 3/2003

FIBRINOGEN – KONZENTRATE: PRÄPARATE UND HERSTELLER FIBRINOGEN human "Immuno"® (Baxter) HAEMOCOMPLETTAN P® (Aventis Behring) PREIS plasmatisches humanes Fibrinogen 1000 mg ~ 330 € Univ.Klinik f. Innere Medizin 1, Wien A.Univ.Prof.Dr.Paul KNÖBL, 3/2003

FIBRINOGEN – KONZENTRATE: INDIKATIONEN kongenitale Hypo-, Dys- und Afibrinogenämie erworbene Hypofibrinogenämie: Synthesestörungen bei Leberparenchymschäden Cortisontherapie gesteigerter intravasalen Verbrauchs bei disseminierter intravaskulärer Gerinnung Hyperfibrinolyse Defibrinierungssyndrome geburtshilfliche Komplikationen Hämolyse nach Fehltransfusionen und Intoxikationen alle Schockformen Verletzungen, operative Eingriffe Tumoren an der Lunge, Pankreas, Uterus und Prostata akute Leukämien Leberzirrhose Univ.Klinik f. Innere Medizin 1, Wien A.Univ.Prof.Dr.Paul KNÖBL, 3/2003

FIBRINOGEN – KONZENTRATE: DOSIERUNG Dosis: je nach klinischer Situation 2 – 4 g iv. alle 12 – 24 h Fibrinogen – Zielwert ohne Blutungen: > 80 mg/dl bei leichten Blutungen: > 100 mg/dl bei lebensbedrohlichen Blutungen: >150 mg/dl HINWEIS: prokoagulatorische Komplikationen sehr selten. Univ.Klinik f. Innere Medizin 1, Wien A.Univ.Prof.Dr.Paul KNÖBL, 3/2003

FAKTOR XIII – KONZENTRAT: PRÄPARAT, INDIKATIONEN FIBROGAMMIN P® INDIKATIONEN PREIS (1000E): (Aventis Behring) angeborener F XIII Mangel erworbener Faktor-XIII-Mangel (z.B. bei akuten Leukosen, Lebererkrankungen, Verbrauchskoagulopathie) Förderung der Wundheilung. Förderung der Knochenbruchheilung KLINISCH IRRELEVANT, da isolierter F XIII Mangel extrem selten und FFP genauso gut wirksam ist. F XIII:C von 2-3 % reichen für Hämostase. sehr lange Halbwertszeit 425 € Univ.Klinik f. Innere Medizin 1, Wien A.Univ.Prof.Dr.Paul KNÖBL, 3/2003

FAKTOR XIII – KONZENTRAT: DOSIERUNG Prophylaxe von Blutungen bei angeb. F XIII Mangel: 10 E/kg in Abständen von 4 Wochen vor operativen Eingriffen und bei Blutungen: 30 bis 40 E/kg Bolus (prä-OP), dann 10-20 E/kg/d Förderung der Wundheilung 8 – 20 E/kg/d Förderung der Knochenbruchheilung 15 – 20 E/kg/d für 10 bis 14 Tage Univ.Klinik f. Innere Medizin 1, Wien A.Univ.Prof.Dr.Paul KNÖBL, 3/2003

FAKTOR VII – KONZENTRAT: Faktor VII Konzentrat S-TIM 4® (Baxter) INDIKATIONEN DOSIERUNG PREIS (1000 E): plasmatischer humaner F VII (Zymogen) Prophylaxe und Therapie von Blutungen, bedingt oder mitbedingt durch Faktor VII-Mangel. 10 – 20 U / kg alle 6 h 686 € Univ.Klinik f. Innere Medizin 1, Wien A.Univ.Prof.Dr.Paul KNÖBL, 3/2003

ANTITHROMBIN – KONZENTRATE: PRÄPARATE UND HERSTELLER ATENATIV® (Biovitrum / Baxter) KYBERNIN® (Aventis – Behring) THROMBHIBIN® (Baxter) PREIS (1000 E): humanes plasmatisches Antithrombin 538 – 718 € Univ.Klinik f. Innere Medizin 1, Wien A.Univ.Prof.Dr.Paul KNÖBL, 3/2003

ANTITHROMBIN – KONZENTRATE: INDIKATIONEN ZUGELASSENE INDIKATIONEN NICHT INDIZIERT FÜR Angeborener Antithrombinmangel: Prophylaxe und Therapie von thromboembolischen Ereignissen (v.a. bei Operationen, Schwangerschaft, Immobilisation, etc.) Erworbener Antithrombinmangel: disseminierte intravasale Gerinnung / Verbrauchskoagulopathie Leberzirrhose Nephrotisches Syndrom ? Routinesubstitution bei niedrigen AT-Spiegeln, z.B. bei chirurgischen od. intensivmedizinischen Patienten Therapie der Sepsis KYBERSEPT-STUDIE (JAMA 286:1869; 2001): kein Überlebensvorteil ! Univ.Klinik f. Innere Medizin 1, Wien A.Univ.Prof.Dr.Paul KNÖBL, 3/2003

ANTITHROMBIN – KONZENTRATE: DOSIERUNG Dosis = Körpergewicht x gewünscher AT-Anstieg Intervall: 1-2 x /d Ziel AT-Spiegel: 80% VORSICHT bei gleichzeitiger Heparintherapie: VERSTÄRKT HEPARINWIRKUNG ! engmaschige APTT, TZ, anti-Xa Kontrollen Univ.Klinik f. Innere Medizin 1, Wien A.Univ.Prof.Dr.Paul KNÖBL, 3/2003

AKTIVIERTES PROTEIN C – KONZENTRAT: PRÄPARAT XIGRIS® (Lilly) PREIS (10 mg): aktiviertes rekombinantes humanes Protein C (Drotregocin alpha activated) 822 € Univ.Klinik f. Innere Medizin 1, Wien A.Univ.Prof.Dr.Paul KNÖBL, 3/2003

AKTIVIERTES PROTEIN C – KONZENTRAT: INDIKATION EVIDENZ Behandlung von erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis und Multiorganversagen (zusätzlich zur Standardtherapie) PROWESS – Studie: Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. (N Engl J Med 2001; 344: 699-709) Relative Todesrisikoreduktion: 19,4 % 16 Behandlungen notwendig um 1 zusätzliches Leben zu retten. Univ.Klinik f. Innere Medizin 1, Wien A.Univ.Prof.Dr.Paul KNÖBL, 3/2003

AKTIVIERTES PROTEIN C – KONZENTRAT: KONTRAINDIKATIONEN aktive innere Blutung intrakranielle pathologischer Veränderungen gleichzeitige Heparintherapie ≥15 E/kg/h bekannte Blutungsneigung schwere chronischer Lebererkrankung Thrombozytenzahl unter 30 G/l erhöhtes Blutungsrisiko, z. B.: größere Operationen in den letzten 12 Stunden postoperative Phase bei Anzeichen einer aktiven Blutung schweres Schädelhirntrauma neurochirurgische Operation intrakranielle arteriovenöse Mißbildungen hämorrhagischer Insult in den letzten 3 Monaten Epiduralkatheter oder Notwendigkeit eines Epiduralkatheters angeborene Blutungsneigung gastrointestinale Blutung in den letzten 6 Wochen Trauma mit erhöhtem Blutungsrisiko Vorsicht bei thrombolytischer Therapie in den letzten 3 Tagen orale Antikoagulanzien in den letzten 7 Tagen Thrombozytenaggregationshemmern in den letzten 7 Tagen ischämischer Insult in den letzten 3 Monaten Univ.Klinik f. Innere Medizin 1, Wien A.Univ.Prof.Dr.Paul KNÖBL, 3/2003

AKTIVIERTES PROTEIN C – KONZENTRAT: DOSIERUNG 24 μg / kg / h kontinuierliche intravenöse Infusion über 96 Stunden (4 Tage) 1 Tag = 3.300 € 4 Tage = 13.200 € Univ.Klinik f. Innere Medizin 1, Wien A.Univ.Prof.Dr.Paul KNÖBL, 3/2003

PROTEIN C – KONZENTRAT: PRÄPARAT CEPROTIN® (Baxter) PREIS (1000 E): plasmatisches humanes Protein C (als Zymogen = nicht aktiviert) 2.834 € Univ.Klinik f. Innere Medizin 1, Wien A.Univ.Prof.Dr.Paul KNÖBL, 3/2003

PROTEIN C – KONZENTRAT: INDIKATIONEN zugelassene INDIKATIONEN mögliche weitere Anwendungsgebiete Angeborener Protein C Mangel: Therapie von Purpura fulminans Cumarin-induzierte Hautnekrose Prophylaxe vor Operation oder invasiver Therapie am Beginn einer Cumarintherapie wenn die Cumarintherapie allein nicht ausreicht wenn eine Cumarintherapie nicht möglich ist Purpura fulminans und Verbrauchskoagulopathie bei bestimmten Sepsisformen (z.B. Meningokokken, Pneumokokken) Univ.Klinik f. Innere Medizin 1, Wien A.Univ.Prof.Dr.Paul KNÖBL, 3/2003

PROTEIN C – KONZENTRAT: DOSIERUNG 60 – 80 E / kg iv. alle 6 Stunden oder: 100 E / kg Bolus, danach 10 E / kg / h Dauerinfusion Steuerung nach Plasma Protein C Aktivität: Ziel ca. 100 % 1 Therapietag (70 kg): 67.000 € Univ.Klinik f. Innere Medizin 1, Wien A.Univ.Prof.Dr.Paul KNÖBL, 3/2003

THERAPIE MIT GERINNUNGSFAKTOR - KONZENTRATEN: ZUSAMMENFASSUNG Faktorkonzentrate sind TEUER Die Anwendung ist nicht ungefährlich: - unerwünschte Gerinnungseffekte - Virusübertragung - Immunogenität DAHER: Anwendung nur nach klarer Indikationsstellung und wissenschaftlicher Evidenz Steuerung der Therapie mit entsprechenden Laborwerten adäquate Dosierung und Therapiedauer Univ.Klinik f. Innere Medizin 1, Wien A.Univ.Prof.Dr.Paul KNÖBL, 3/2003

GERINNUNGSDIENST der Universitätsklinik für Innere Medizin 1, Abteilung für Hämatologie u. Hämostaseologie Allgemeines Krankenhaus der Stadt Wien täglich, rund um die Uhr erreichbar unter 01 – 40400 – 4474