SARS – 1 Jahr danach. An der Schwelle zum 1. Vakzin Axel Rack Pathophysiologie, SS 2004

SARS SARS = Severe Acute Respiratory Syndrome Erreger: SARS Coronavirus (SARS-CoV) Erstes Auftreten in China (Februar 2003) Ausbreitung in China „wenige“ Fälle in anderen Ländern Seit Juni 2003 keine neuen Fälle durch Mensch-Mensch Übertragungen Viele Aspekte von SARS sind noch ungeklärt Keine Medikamente / Impfstoffe Neuausbrüche möglich

Übersicht Übertragungswege Der Erreger: SARS-CoV Krankheitsverlauf Behandlung DNA-Vakzin Zusammenfassung / Diskussion

SARS – Übertragung Ursprung wahrscheinlich durch Tier-zu-Mensch Übertragung eines Coronavirus Ursachen (Lebenswandel in China) Vermutlicher Überträger Paguma larvata Mensch-Mensch Übertragung durch Tröpfcheninfektion ►schnelle Ausbreitung Ansteckung erst nach Auftreten der Symptome möglich

SARS-CoV Gehört zur Familie der Coronaviren Einzelsträngiger RNA+ Virus Genom ~ 29,700 Nukleotide unsegmentiert 5‘ methyliertes Cap 3‘ Poly-A Funktioniert als mRNA

SARS-CoV – Genom

SARS-CoV S protein M protein HE protein N protein RNA genome Quelle: http://www-micro.msb.le.ac.uk/3035/Coronaviruses.html

SARS – Krankheitsverlauf Inkubationszeit ~ 6-10 Tage Grippeähnliche Symptome: Husten, Kopfschmerzen, Atemnot, Fieber, Muskelschmerzen, Übelkeit, Durchfall Variabilität der Symptomatik zwischen Patienten ► Diagnose schwierig (serologische / molekulare Tests)

SARS – Krankheitsverlauf Milderung der Symptome innerhalb 1. Woche Verschlechterung innerhalb 2. Woche nach ca. 2.-3. Wochen können Wasser und Ablagerungen in der Lunge entstehen Möglicher lethaler Ausgang durch Fehlfunktion der Atmung Sterblichkeitsrate (weltweit) ~ 10% Symptomatik, Krankheitsverlauf und Sterblichkeitsrate variieren stark zwischen Patienten

Behandlungsstrategien Momentan noch keine Medikamente / Vakzine gegen SARS verfügbar Behandlung beschränkt auf: Linderung der Symptome Vorgehensweise wie bei viral bedingter Lungenentzündung Eindämmung der Verbreitung von SARS Wichtige Entwicklungsziele: Wirkstoffe (Proteinase) Vakzine

klassische Impfstoffe vs. DNA Vakzine abgeschwächte, inaktivierte Organismen oder Teile dieser Organismen bzw. von ihnen produzierte Giftstoffe DNA Vakzin: Impfstoff sind Plasmide mit Erreger-spezifischem Gen Einbau in Expressionsvektoren mit Promotoren der Impfstoffempfänger Expression des Gens im Wirt ► Immunreaktion Nachteile Geeignete Gene / Genprodukte Genetische Rekombination möglich Vorteile Verringerte Impfrisiken Potente Immunisierung (Langzeitschutz)

SARS-CoV DNA Vakzin Kultivierung des SARS-CoV ist schwierig Kein Langzeitschutz durch klassische Vakzine (abgeschwächte Erreger oder S Glykoprotein, internes Nucleoprotein) Anderer Ansatz über ein DNA-Vakzin (Zhi-yong Yang, Wing-pui Kong et al.) verwendet das Gen für das S Glykoprotein Versuche in Mäusen

SARS-CoV DNA Vakzin

T-Zell Immunantwort wird provoziert! SARS-CoV DNA Vakzin T-Zell Immunantwort wird provoziert!

Humorale Immunantwort wird provoziert! SARS-CoV DNA Vakzin Humorale Immunantwort wird provoziert!

Reduktion der Virusreplikation! SARS-CoV DNA Vakzin Reduktion der Virusreplikation!

SARS-CoV DNA Vakzin Verringerung der Replikation der SARS-CoV in der Lunge Auslösung einer humoralen und T-Zell-Antwort Schützende Immunität durch Antikörper DNA Vakzin scheint zum wirksamen Schutz vor SARS-CoV geeignet Aber: Untersuchungen im Modellorganismus (Maus)

Zusammenfassung Die Rückkehr von SARS ist jederzeit möglich! (Risikofaktoren: Laborarbeiten, Lebenswandel in China) Weltweite Reisemöglichkeiten und nicht eindeutige Symptomatik machen Ausbrüche wahrscheinlich Wirkstoffe bzw. Impfstoffe werden dringend benötigt Das SARS-CoV S Glykoprotein DNA Vakzin vermittelt Impfschutz Die Wirksamkeit im Menschen muss jedoch noch gezeigt werden

Literatur Yang, Z.; Kong, W.; Huang, Y.; Roberts, A.; Murphy, B.R.; Subbarao, K.; Nabel, G.J. A DNA vaccine indeuces SARS coronavirus neutralization and protective immunity in mice. (2004) Nature, 428, 561-564 Rota, P.A. et al. Characterization of a Novel Coronavirus Associated with Secure Acute Respiratory Syndrome. (2003) Science, 300, 1394-1399 Marra, M.A. et al. The Genome Sequence of the SARS-Associated Coronavirus. (2003) Science, 300, 1399-1404