András Vincze-Nagy, 12.05.2010 Plau am See Prionenerkrankungen András Vincze-Nagy, 12.05.2010 Plau am See

Prion PRoteinaceous InfectiOus ageNt nukleinsäurelose, faltungmodifizierte Proteine in physiologischen und pathogenen Strukturen vorliegend Physiologisch: 43 % Alpha-Helix Pathogen: 30 % Alpha-Helix- 43 % Beta-Faltblatt Umwandlung von physiologischer Prionen in pathogene Prionen möglich.

PrPC – zelluläres Prion Protein im peripheren und zentralen Nervensystem kommt vor allem an der Zelloberfläche vor schützt die Zellen vor zweiwertigen Kupfer-Ionen und freien Radikalen einer der ersten Sensoren in der zellulären Abwehr von reaktivem O2 und freien Radikalen Auswirkungen auf den enzymatischen Abbau von freien Radikalen Fragliche Rolle in Myelinreparaturprozessen in Schwann-Zellen

PrPC

PrPSc – Scrapie Prion Protein wurde zuerst bei an Scrapie erkrankten Tieren gefunden PrPC in Kontakt mit PrPSc nimmt die Form von PrPSc an Große Mengen an PrPSc sind unlöslich Intrazelluläre Ablagerungen in Form von Amyloid Plaques Zelltod  „Löcher im Gehirn“  schwammartige (spongiforme) Struktur

Spongiforme Encephalopathie

Spongiforme Encephalopathie

gesicherte Prionkrankheiten Creutzfeldt-Jakob-Krankheit subakute spongiforme Enzephalopathie Kuru „Zittern“ engl. „Laughing disease“ Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom Mut. PrP-Gen - Codon 102, 105, 117, 198 oder 217 - Chrom. 20 Fatale familiäre Insomnie Mut. PrP-Gen - Codon 178 - Chrom. 20

fragliche Prionkrankheiten Familiäre progressive subkortikale Gliose Prionen? Multiple Sklerose evtl. SVI, genetische Disposition Pick-Atrophie und Alzheimer Krankheit Amyotrophische Lateralsklerose

Creutzfeldt-Jakob-Krankheit Ätiologie Sporadische Form Prionen vCJD – Zusammenhang mit oralen Zufuhr von BSE-infiziertem Rindfleisch Familiäre Häufnung in 15% d.F., Mut. PrP-Gen auf Chrom 20 Iatrogene Übertragung Blut-, Gewebeinokulation, chirurgische Instrumente

Creutzfeldt-Jakob-Krankheit Pathologie PrPC wird durch posttranslationale Prozesse in das proteasenresistente und faltungsmodifizierte PrPSc umgewandelt Histologisch spongiforme Enzephalopathie mit Neuronenuntergang, Gliose und senilen Plaques mäßige Hirnatrophie im Kortex, Striatum, Thalamus, gelegentlich Kleinhirn

Creutzfeldt-Jakob-Krankheit Epidemiologie Prädisp. alter: 50-80 J, Durch 65 J F > M (1,5:1) Inkubationszeit 6 Monate bis 30 Jahre Inzidenz 1/1.000.000/Jahr in Deutschland ca. 100 gesicherte Fälle/Jahr Meldepflichtig!

Creutzfeldt-Jakob-Krankheit Klinisch Prodromalphase Schlafstörungen, Schlaflosigkeit, Appetitlosigkeit, Verwirrtheit, verminderte Leistungsfähigkeit, abnormes Verhalten, evtl. Halluzinationen, Schwindel, Kopfschmerzen Psychoorganische Veränderungen Stimmungschwankungen, Konzentrationsstörung, Demenz, akinetischer Mutismus

Creutzfeldt-Jakob-Krankheit Klinisch Neurologische Funktionsstörungen Kleinhirnsymptome mit Ataxie, extrapyramidal-motorische Störungen mit Ruhetremor, Chorea-artige Hyperkinesen, Paresen, Faszikulationen, Myoklonien, Muskelatrophie, Dysarthrie, Blickparesen, Nystagmus, zerebrale Krampfanfälle, Aphasie, Alexie Koma und Dezerebration  Tod

Creutzfeldt-Jakob-Krankheit Diagnostik Anamnese – familiäre Disposition, frühere neurochirurgische Operationen Neurologische Untersuchung - Greifreflexe von Hand und Mund auslösbar, positive Pyramidenbahnzeichen LP – klarer Liquor, Nachweis von NSE, S1000-beta-Protein, Tau-Protein, 14-3-3-Protein

Creutzfeldt-Jakob-Krankheit Diagnostik CT/MRT - Normalbefund, in Spätstadium Hirnatrophie, Hyperintensität im Bereich der Stammganglien EEG –triphasische spontane Aktivität (periodische Sharp-slow-wave-Komplexe) 1/sec. Gehirnbiopsie, Autopsie – Nachweis des PrPSc im Gehirn

Periodische Sharp-slow-wave-Komplexe

Creutzfeldt-Jakob-Krankheit Therapie keine kausale Therapie Vermeidung sekundärer Komplikationen wie Inaktivitätspneumonie, Harnweginfekte Clonazepam bei starken Myoklonien genetische Beratung bei familiärer CJD Selbsthilfegruppe/Angehörigegruppe

Creutzfeldt-Jakob-Krankheit Prognose infaust schnell fortschreitende Demenz, tödlicher Ausgang nach 0,5-2 Jahren, meist durch Pneumonie, Exsikkose und nicht beherrschbare Hypotonien

Kuru „Zittern“ engl. Lauching disease Ätiologie Prionen, Verwandtschaft mit Creutzfeldt-Jakob-Krankheit wahrscheinlich Pathologie Histologisch – Spongiforme Enzephalopathie

Kuru Epidemiologie endemisches Auftreten im östlichen Hochland von Papua-Neuguinea, früher bis zu 1% der Bewohner betroffen Infektionsmodus – ritueller Bestattungs-Kannibalismus des Stammes der Fore (Essen von Hirngewebe der Verstorbenen) Seit 1957 tritt diese Erkrankung nach Verbot des Kannibalismus praktisch nicht mehr auf Inkubationszeit: 1-20 Jahre

Kuru Klinik Kleinhirnataxie Gangunsicherheit Dysarthrie Paresen Blickparesen (Strabismus) schüttelfrostartiger Tremor

Kuru Therapie keine kausale Therapie bekannt, rascher Tod Prognose sehr schlecht, Erkrankungsdauer mit Tod innerhalb von 6-12 Monaten

Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom zerebellare Symptome mit Ataxie Gangunsicherheit Dysarthrie Nystagmus keine oder erst sehr späte Demenz

Fatale familiäre Insomnie progrediente Schlaflosigkeit und Tagesschläfrigkeit Sympathikusaktivierung mit Hypertoniekrisen Tachykardie Hyperhidrose Tremor, Ataxie, Hyperreflexie, Myoklonien geringe Demenz, Halluzinationen Pathologie – Neuronenverlust in anterioren und mediodorsalen Thalamuskernen

Literatur Neurologie und Psychiatrie für studium und Praxis - Gleixner, Müller, Wirth eMedicine – http://emedicine.medscape.com/ Wikipedia – en.wikipedia.org Neurologie Psychiatrie – J. Klingelhöfer, M. Rentrop