Die unbekannte Funktion der Nebenniere sichert dieses Organ vor lästigen Nachfragen in der Heilwissenschaft ! Lehrbuch der Anatomie von Hyrtl, Wien 1889

Regulationsstörungen der Nebennierenrindenfunktion 1) Morbus Addison Normal Hypo-thalamus Hypo-thalamus HY Bronzehaut Muskelschwund, Kachexie Herzfrequenz  Blutdruck  Temperatur  Anämie u.v.a Addison'sche Krise: leichte körperliche Anstrengung löst schockartigen Zustand aus Ausfall von Gluco- und Mineralocorticoiden CRF corticotropin releasing factor CRF  HY Hypophyse Cortisol ACTH Adrenocorticotropes Hormon ACTH  primäre Nebennierenrinden-insuffizienz Nebenniere Cortisol 

Regulationsstörungen der Nebennierenrindenfunktion 2) Morbus Cushing Normal gerötetes Vollmondgesicht Stammfettsucht Blutüberfüllung (Plethora) Striae rubrae Blutdruck  Leistungsschwäche endogenes Psychosyndrom Osteoporose Diabetes mellitus Impotenz Oligo-/Amenorrhoe Kinder: Wachstumsstörung Eosinopenie Hypo-thalamus Hypo-thalamus CRF CRF  HY HY Cortisol ACTH  ACTH bilaterale Hyperplasie der Nebennierenrinde Nebenniere Cortisol : vermag Hypersekretion von CRF und ACTH nicht zu verhindern

Regulationsstörungen der Nebennierenrindenfunktion 3) Primäres Cushingsyndrom Normal Hypo-thalamus Hypo-thalamus CRF CRF  HY HY Cortisol ACTH  ACTH Nebennierenrinden-tumor Nebenniere Cortisol 

Regulationsstörungen der Nebennierenrindenfunktion 4) Sekundäres Cushingsyndrom Normal Hypo-thalamus Hypo-thalamus CRF CRF  HY HY Cortisol ACTH  ACTH ACTH produzierender Tumor Nebenniere Cortisol 

Exogene Corticoid-zufuhr Regulationsstörungen der Nebennierenrindenfunktion 5) Iatrogener Cushing Normal Hypo-thalamus Hypo-thalamus Exogene Corticoid-zufuhr CRF  CRF HY HY Cortisol ACTH ACTH  sekundäre Nebennierenrinden-insuffizienz Nebenniere Cortisol 

Regulationsstörungen der Nebennierenrindenfunktion 6) Adrenogenitales Syndrom Normal Hypo-thalamus Hypo-thalamus CRF CRF  HY HY Cortisol ACTH  ACTH Kongenitale adrenale Hyperplasie Nebenniere Cortisol  Androgene

Nebennierenrindenhormone glucocorticoide Wirkung Aldosteron Corticosteron Cortisol Cortison mineralocorticoide Wirkung

Wirkungen pharmakologischer Cortisoldosen mineralocorticoide Wirkung unphysiologisch hohe Konzentration glucocorticoide Wirkung Diabetes mellitus Hypertonie Cortisol Na+ H2O Glucose Niere Gluconeogenese Leber Aminosäuren Proteinabbau K+ Muskel-schwäche Gewebeatrophie Knochen-schwund Haut- verdünnung Wachstumshemmung

Rolle der 11ß-Hydroxysteroiddehydrogenasen 11ß-HSD1 11ß-HSD1 NADP NADPH Cortisol Cortison 11ß-Oxoreductase

Rolle der 11ß-Hydroxysteroiddehydrogenasen 11ß-HSD2 11ß-HSD2 NAD NADH Cortisol Cortison

Schutz der Zellen des distalen Tubulus und des Sammel-rohrs vor der mineralocorticoiden Wirkung von Cortisol Rolle der 11ß-HSD2 Blut Cytosol Cortison 11ß-HSD2 Mineralocorticoid- Rezeptor Aldosteron Cortisol Bei pharmakologischer Dosis reicht die Aktivität der 11ß-HSD2 nicht aus !

Genomische und nicht-genomische Mechanismen der zellulären Wirkungen von Glucocorticoiden HSP = heat shock protein

Regulation der Nebennierenrindenfunktion Hypo-thalamus CRF HY Cortisol ACTH Nebenniere

Circadiane Variation der endogenen Cortisolsekretion 25 20 15 10 5 Cortisolkonzentration (µg/dl) Ruhezeit 14°° 18°° 22°° 02°° 06°° 10°° 14°° 18°° Tageszeit (h)

Reduktion der Corticoiddosis bei Hypalbuminämie 30 25 10 15 20 35 Reduktion der Corticoiddosis bei Hypalbuminämie Serumalbumin (g/L) 60% 100 90 80 70 60 50 40 30 Prozent der Normaldosis

Pharmakologische Wirkungen der Glucocorticoide (Übersicht) Glucosestoffwechsel Proteinstoffwechsel Fettstoffwechsel Elektrolytstoffwechsel Calciumstoffwechsel Entzündungshemmung, Immunsuppression Herz/Kreislauf Gehirn Blut/Muskel/Wachstum/Zellteilung

Pharmakologische Wirkungen der Glucocorticoide (1) Gluconeogenese Glucosetoleranz , Insulintoleranz  ... Prädiabetes wird manifest Gluconeogenese  (aus Protein) Glucoseaufnahme in Peripherie  (mehr fürs Gehirn) Glykogenspeicher  Proteinstoffwechsel (Abbau von Proteinen) Fettstoffwechsel lipolytisch und umverteilend (Stammfettsucht) Effekt auf lipolytische Wirkung der Catecholamine

Pharmakologische Wirkungen der Glucocorticoide (2) Elektrolyte Na+- und Wasserretention, K+-Ausscheidung  mineralocorticoide Wirkung bei synthetischen Derivaten geringer Osteoporose Ca++-Resorption im Darm , Ca++-Rückresorption in der Niere  Ca++- und Phosphatausscheidung  Ca++ aus dem Skelett mobilisiert katabole Wirkung: Osteoblasten , Osteoklasten 

Pharmakologische Wirkungen der Glucocorticoide (3) Entzündungshemmung/Immunsuppression früh: Ödem, Kapillardilatation, Fibrin, Leuko's spät: Kapillar- und Fibroblastenproliferation, Kollageneinlagerung Membranstabilisierung bes. der Lysosomen Arachidonsäure , Prostaglandine , Migration von Leukozyten und Mastzellen ins Gewebe 

Aktivierung Hemmung S = Glucocorticoid R = Rezeptor

Pharmakologische Wirkungen der Glucocorticoide (3) Entzündungshemmung/Immunsuppression früh: Ödem, Kapillardilatation, Fibrin, Leuko's spät: Kapillar- und Fibroblastenproliferation, Kollageneinlagerung Membranstabilisierung bes. der Lysosomen Arachidonsäure , Prostaglandine , Migration von Leukozyten und Mastzellen ins Gewebe  Lymphozyten vermehrt in Speicher Keine Hemmung der Antikörpersynthese

Pharmakologische Wirkungen der Glucocorticoide (4) Herz/Kreislauf positiv inotrop Verbesserung der Mikrozirkulation Ansprechbarkeit auf Noradrenalin  ... Anwendung in der Schocktherapie Gehirn Erregbarkeit  Reizschwelle  Stimmung  Rolle bei der Stressbewältigung: Bereitstellung von schnell verfügbarer Energie Wirkung auf den Elektrolythaushalt Kardiovaskuläre Wirkungen ZNS-Wirkungen

Pharmakologische Wirkungen der Glucocorticoide (5) Blutbild Polycythämie bei M. Cushing Erythrocyten , Hämoglobin , Thrombozyten  Muskelatrophie nicht nur durch katabole Wirkung Muskelschwäche bei Mangel Wachstum  Zellteilung  Magenschleimhaut, Haut, Thymus... nicht betroffen: Darmschleimhaut und Knochenmark

Indikationen für eine pharmakodynamische Glucocorticoidtherapie: Systemische Anwendung Rheumatische und andere entzündliche Gewebserkrankungen Akutes rheumatisches Fieber mit Carditis primär chronische Polyarthritis Polyarthritiden anderer Ätiologie (z.B. Psoriasis-Arthritis, Spondylitis ankylopoetica) Kollagenosen und Vaskulitiden Systemischer Lupus erythematodes Polymyositis / Dermatomyositis Panarteriitis nodosa Arteriitis temporalis Polymyalgia rheumatica Nierenerkrankungen Nephrotisches Syndrom Allergische Erkrankungen Anaphylaktischer Schock Serumkrankheit Status asthmaticus, Asthma bronchiale Urticaria / Quinckesches Ödem Insektenstiche mit Komplikationen allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blut- derivate, Kontrastmittel Lungenerkrankungen toxisches Lungenödem chronisch obstruktive Atemwegserkrankung Asthma bronchiale Sarkoidose u.a. Granulomatosen Blutkrankheiten erworbene hämolytische Anämien idiopathische Thrombocytopenie Tumoren Akute lymphatische Leukämie Maligne Lymphome Ausgedehnte Metastasierungen (u.a. bei Mamma- und Prostatakarzinom) Lebererkrankungen akuter Leberzerfall akute schwere Hepatitis chronisch aggressive Hepatitis Gastrointestinale Erkrankungen einheimische Sprue Morbus Crohn / Colitis ulcerosa Endokrine Erkrankungen subakute Thyreoiditis de Quervain endokrine Orbitopathie Thyreotoxische Krise Neurologische Erkrankungen Hirnödem bei Neoplasien akute Encephalomyelitis Multiple Sklerose Hauterkrankungen Pemphigus vulgaris / Endogene Ekzeme Ekzema vulgare / versch. Erytheme Augenerkrankungen Neuritis nervi optici Ophthalmia sympathica akute Chorioiditis Hypercalcämie Vit.-D-Intoxikation metastasierende Tumoren

Indikationen für eine pharmakodynamische Glucocorticoidtherapie: Lokale Anwendung Hauterkrankungen Psoriasis vulgaris Strahlenerytheme Verätzungen Rosacea Balanitis Vulvitis Hautmanifestationen einiger Kollagenosen Augenerkrankungen allergische Blepharitis Keratitis Konjunktivitis Gelenkerkrankungen (intraartikuläre Injektionen) bei arthritischen Symptomen an einzelnen Gelenken bei den Erkrankungen, die auch eine Indikation für die systemische Therapie darstellen arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkrankungen traumatische Arthritiden

} } } Störung des Regelkreises nach Dauertherapie zu hoch ACTH } normal } Cortisol zu niedrig 2 4 6 8 10 12 Monate nach Absetzen Gefahr der Exazerbation: ausschleichende Therapie voll reversibel, aber oft Monate dauernd

Nebenwirkungen bei Dauertherapie mit Glucocorticoiden Systemische Anwendung Morbus Cushing Diabetes Infektionen Gestörte Wundheilung Ulcera Myopathie Osteoporose Psychische Störungen Katarakt Wachstumshemmung (Kinder) Ekchymosen / Purpurea Lokale Anwendung Steroidakne Hautatrophie Glaukom

Synthetische Präparate haben günstigeres Verhältnis Rezeptorbindungsaffinität (menschliche Lunge) relativ zu Halbwertszeiten: 1-5 Stunden Kurzfristig: egal welches, immer Störung des adrenalen Regelkreises (nur kurz!) Längerfristig: Standard ist Prednisolon, neuere haben keinen Vorteil hinsichtlich der Störung des adrenalen Regelkreises

Therapeutische Prinzipien Systemisch keine Depotpräparate circadiane Therapie 2/3-tel morgens, 1/3-tel abends alternierende Therapie nur jeden zweiten Tag akrophasische Therapie am Morgen zum Zeitpunkt der maximalen Cortisolausschüttung

Akrophasische Therapie im Maximum der Cortisolsekretion HWZ (min) Cortisol 90 0,5 1,0 1,5 2,0 3,0 2,5 Methylprednisolon 150 Konzentration (µmol/L) 100 mg Methylprednisolon Ruhezeit 10°° 14°° 18°° 22°° 02°° 06°° Tageszeit (h)

Therapeutische Prinzipien Systemisch keine Depotpräparate circadiane Therapie 2/3-tel morgens, 1/3-tel abends alternierende Therapie nur jeden zweiten Tag akrophasische Therapie am Morgen zum Zeitpunkt der maximalen Cortisolausschüttung Lokale Anwendung Haut (systemische Wirkung beachten) Auge Aerosol (keine systemische Wirkung bei neueren Präparaten) Gelenk (systemische Wirkung möglich)

Kontraindikationen Osteoporose (am häufigsten) Ulcus Virusinfektionen Myopathie Frühschwangerschaft

Ende