Endokrinologie Teil IV (NNR-Hormone)

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1 Endokrinologie Teil IV (NNR-Hormone)
Christian Grimm, PhD Pharmakologie f. Naturwissenschaften & Center for Integrated Protein Science Munich (CIPSM) 1

2 Hormone der Nebennierenrinde
Die Nebennieren sitzen beidseitig den Nieren auf. Sie bestehen aus einer Rinde und dem Mark.

3 Hormone der Nebennierenrinde
Mineralocortikoide: (Aldosteron) Regulieren Salz und H2O Haushalt

4 Hormone der Nebennierenrinde
Mineralocortikoide: (Aldosteron) Regulieren Salz und H2O Haushalt Glukocortikoide: (Cortisol) Stesshormone: mobilisieren Energie bei Belastung

5 Hormone der Nebennierenrinde
Mineralocortikoide: (Aldosteron) Regulieren Salz und H2O Haushalt Glukocortikoide: (Cortisol) Stesshormone: mobilisieren Energie bei Belastung Androgene: (DHEA, Androstendion) Vorläufer von Sexualhormonen

6 Hormone der Nebennierenrinde
Mineralocortikoide: (Aldosteron) Regulieren Salz und H2O Haushalt Glukocortikoide: (Cortisol) Stesshormone: mobilisieren Energie bei Belastung Androgene: (DHEA, Androstendion) Vorläufer von Sexualhormonen Kathecholamine: (Adrenalin, NA) Steigern Blutdruck und Herzfrequenz

7 Hormone der Nebennierenrinde
1. Glukokortikoide Bereitstellung von Energie (Glukose, Fettsäuren) in Belastungssituationen (körperlicher und psychischer Stress), Lipolyse (z.B. Muskelgewebe), Gluconeogenese (Leber) entzündungshemmend, immunsuppresiv (unterdrücken die körpereigene Abwehr) beeinflussen den Wasser- und Elektrolyt- sowie den Eiweißhaushalt (Protein-katabolismus erhöht) Die wichtigsten Glukokortikoide sind Cortisol, Cortison und Corticosteron 2. Mineralokortikoide beeinflussen die Nierenfunktion und regulieren den Elektrolythaushalt (Natrium- und Kaliumspiegel) im Blut Regulation des Blutvolumens und des Blutdrucks Die wichtigsten Mineralokortikoide sind Aldosteron und Desoxycorticosteron werden nicht durch Hypothalamus/Hypophyse reguliert, sondern durch das RAA-System; Natrium- und Kaliumspiegel im Blut beeinflussen Aldosteron Konz. 3. Androgene (Dehydroepiandrosteron (DHEA), Androstendion)

8 Steroidbiosynthese

9 Steroidhormone Cyclopentano- perhydro- phenanthren

10 Steroidhormone

11 Gluko- corticoide Wirkung Mineralo- Cortisol 1 Corticosteron 0.3 15 11-Deoxy- corticosteron - 100 Aldosteron >1000

12 Regulation der Glukokortikoidsekretion

13 Regulation der Glukokortikoidsekretion

14 Regulation der Glukokortikoidsekretion

15 Proopiomelanocortin (POMC)
Adenohypophyse (HVL): ACTH b-Lipotropin g-Lipotropin b-Endorphin ... b-Lipotropin: 90 Aminosäuren langes Polypeptid, das aus dem C-Terminusfragment von POMC gebildet wird stimuliert Melanozyten, Melanin zu produzieren kann selber zu kleineren Peptiden gespalten werden; beim Menschen in das g-Lipotropin, α-MSH, b-MSH, g-MSH, α-Endorphin, b-Endorphin, g-Endorphin und in das met-Enkephalin

16 Regulation der Glukokortikoidsekretion

17 Cortisol Regulation des Kohlenhydrat-, Fett- und Protein-Stoffwechsels
entzündungshemmende und immun-suppressive Wirkung (z.B. bei Morbus Crohn) Wirkungen auf Skelettmuskulatur und Wachstum mineralocorticoide Wirkung: Natrium-retention/Niere

18 Glukokortikoide Mechanismus der entzündungshemmenden Wirkung:
Hemmung der Prostaglandin-Synthese; Hemmung der COX-2 Induktion; Aktivierung der Transkription von Lipocortin-1, das durch verminderte Freisetzung von AA ebenfalls die Prostaglandin- sowie Leukotriensynthese hemmt Hemmung der Zytokinsynthese: verminderte Synthese von IL-1 und IL-2 (reduzierte Makrophagen- und T-Lymphozytenaktivität)

19 Glukokortikoide - Therapie
Glukokortikoide in der Therapie: Antiphlogistische, antiallergische, immunsuppressive Wirkung! -Hauterkrankungen (Psoriasis, Ekzem, Lupus erythematodes (system. Autoimmun-erkrankung)) -allerg. Rhinokonjunktivitis, Insektenstiche, anaphylaktischer Schock -Rheumatoide Arthritis -Morbus Crohn (chron. entzündl. Darmerkrankung)

20 Glukokortikoide - Therapie
Unerwünschte Wirkungen bei Langzeittherapie: -Gewichtszunahme, Manifestierung eines latenten Diabetes mellitus -Osteoporose, Wachstumshemmung bei Kindern, Muskelatrophie -Endokrines System: Cushing Syndrom -Immunsystem: verzögerte Wundheilungen, Infektionen -GI-Trakt: Magenulkus (1%) -Haut: Striae rubrae, Atrophie, Akne -Auge: Katarakt, Glaukom -Herz-Kreislaufsystem: AHT durch Natrium- Und Wasserretention (bei Wirkstoffen mit mineralokortikoider Wirkung: Cortisol, Prednisolon)

21 Glukokortikoide - Osteoporose
Osteoporose-Prophylaxe bei längerfristiger Glukokortikoid-Therapie Therapie >6 Monate mit mind. 7,5mg Prednisolon-Äquivalent/d Kalzium ( mg/d p.o.) VitaminD3 ( IE/d p.o.) ggf. Einsatz von Bisphosphonaten (Antiserorptiva), z.B. Alendronat, Zoledronat Anm.: 1 IE VitaminD3 = 0,025 µg Vitamin D3 = 65,0 pmol Vitamin D3

22 Glukokortikoide - Wechselwirkungen
Glukokortikoide und WW: -verminderte Wirkung von Antikoagulanzien und oralen Antidiabetika! -nicht-steroidale Antiphlogistika, Salicylsäurederivate: erhöhtes Auftreten von Magen- und Duodenumulzera -Herzglykoside: verstärkte Wirkung durch Kaliumverluste

23 Glukokortikoide und Genregulation
1) Trans-Aktivierung DNA-Bindung-abhängiger Mechanismus Bildung antiinflammatorischer Proteine (IκBα, Lipocortin) 2) Trans-Repression DNA-Bindungs-unabhängiger Mechanismus Hemmung der Bildung proinflammatorischer Proteine ( COX-2, 5-LOX, IL-2) Transkriptionsfaktor (z.B. NFκB) Release factors Release inhibiting factors Transkriptionsrate ↑ Hemmung der Gentranskription

24 Glukokortikoide und Genregulation
Release factors Release inhibiting factors

25 Glukokortikoide und Genregulation
Release factors Release inhibiting factors

26 Cushing Syndrom: Hypercortisolismus

27 Cushing Syndrom: Hypercortisolismus

28 Cushing Syndrom: Hypercortisolismus
Adrenal gland tumor/disease Pituitary gland tumor

29 Cushing Syndrom: Hypercortisolismus
Gerötetes, rundes Gesicht („Vollmondgesicht”) Fettpolster im Nacken („Büffelnacken”) Fettansammlung am Bauch, aber dünne Arme und Beine („Stammfettsucht”) Muskelschwäche und Muskelschwund Bluthochdruck und Zuckerkrankheit Knochenschwund (Osteoporose) Zyklusstörungen bei Frauen, vermehrt männlicher Haarwuchs Rote Hautstreifen, v. a. an Bauch und Armen/Beinen, die Schwangerschafts-streifen ähneln - Psychische Erkrankungen, z. B. Depressionen primäre Nebennierenrindenunterfunktion (Addison-Krankheit)

30 Cushing Syndrom: Hypercortisolismus

31 Cushing Syndrom: Hypercortisolismus

32 Cushing Syndrom: Hypercortisolismus

33 Cushing Syndrom: Therapie
• Operative Entfernung von Tumoren oder Strahlentherapie (Adenome der NN oder der Hypophyse) - die Therapie der Wahl bei einer Nebennierenrinden-Hyperplasie ist die Adrenalektomie (chirurgische Entfernung der NN) und eine sich anschließende lebenslange Hormonsubstitution zur Vermeidung der Ausbildung eines Morbus Addison • Medikamentöse Therapie bei fortdauernden Diagnose-Tests oder wenn Ursache noch unklar: Steroidbiosynthesehemmer: Ketoconazol, Metopiron (Hemmung u.a. der 11b- Hydroxylase in der NNR) primäre Nebennierenrindenunterfunktion (Addison-Krankheit)

34 Steroidhormone

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36 Morbus Addison: Hypocortisolismus
- Primäre NNR-Insuffizienz - allgemeine Schwäche und rasche Ermüdbarkeit, Gewichtsverlust, Hypotonie und Kreislauf-beschwerden Erbrechen, Bauchschmerzen, schneller Herzschlag und Herzrhythmusstörungen, Salzhunger Braunfärbung der Haut, die sich besonders ausgeprägt an den Fußsohlen, Handinnenflächen, im Bereich von Narben und an der Mundschleimhaut zeigt (Bronzehaut-Krankheit)

37 Synthese der Proopiomelanocortin (POMC) Peptide
Melanozytenstimulation (b-Lipotropin, α-MSH, b-MSH, g-MSH…) - Durch den niedrigen Cortisolspiegel im Blut wird in der Hypophyse vermehrt ACTH gebildet, welches die Bildung von Cortisol stimulieren soll ACTH entsteht durch Spaltung von Proopiomelanocortin, wobei zusätzlich auch Melanozyten-stimulierendes Hormon entsteht, das die in der Haut vorhandenen Melanozyten zur vermehrten Pigmenteinlagerung anregt Die Haut erscheint dadurch brauner (Bronzekrankheit)

38 Morbus Addison: Hypocortisolismus
Zur Diagnose veranlasst häufig erst die sogenannte Addison-Krise. Die Krise entsteht durch körperliche Belastungen zum Beispiel im Rahmen von Infekten, Durchfallerkrankungen oder bei Unfällen. In diesen Situationen ist der Bedarf an zahlreichen Hormonen im Körper erhöht. Der plötzliche Hormonmangel bei der Addison-Krise führt zu schweren Kreislaufstörungen bis hin zum Schock. Anzeichen dieser Krise sind: - Plötzlicher Blutdruckabfall - Austrocknung (Exsikkose) Bauchschmerzen ähnlich einer Bauchfellentzündung (Pseudoperitonitis) - Harnverhalt - Eventuell Durchfall und Erbrechen - Unterzuckerung (Hypoglykämie) - Azidose - Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma

39 Morbus Addison: Therapie
Lebenslange Substitution von Glukokortikoiden und Mineralkortikoiden. Die Glukokortikoid-Substitution sollte der natürlichen zirkadianen  Rhythmik nachempfunden werden (z.B. 25 mg Hydrocortison morgens, 10 mg mittags). Vermehrter körperlicher Stress erfordert eine vorübergehende Erhöhung der Dosierung. - Bei einer Addisonkrise sollten umgehend hohe Dosen von bis zu 200 mg Hydrocortison pro Tag intravenös  verabreicht werden. - Die Mineralkortikoid-Substitution erfolgt durch morgendliche Gabe des Cortisol-Derivats Fludrocortison, welches die gleiche mineralkortikoide Wirkung wie Aldosteron aufweist.

40 Nebennierenrindenhormone: Aldosteron
Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) RAAS ist ein Regelkreislauf von verschiedenen Hormonen und Enzymen, die im Wesentlichen den Salz- und Wasserhaushalt des Körpers steuern; zusätzl. ist es eines der wichtigsten blutdrucksenkenden Systeme des Körpers Ausführlich bei Kreislauf und Nieren-Physiologie

41 Nebennierenrindenhormone: Androgene
Zona reticularis: Dehydroepiandrosteron Androstendion Zielgewebe: Umwandlung zu Testosteron Estrogen Dihydrotestosteron Ausführlich bei der Physiologie der Sexualhormone, Teil VI