Pulmonale Hypertonie: Therapieoptionen für PETN 16. Expertentreffen Pentaerithrityltetranitrat (PETN) 17. Oktober 2009 Dom-Gymnasium Magdeburg Pulmonale Hypertonie: Therapieoptionen für PETN Stephan Rosenkranz Klinik III für Innere Medizin Zentrum für Molekulare Medizin (ZMMK) Herzzentrum der Universität zu Köln stephan.rosenkranz@uk-koeln.de

Financial shares and options: Disclosures Honoraria for Lectures, Advisory Board Activities, Participation in Clinical Trials, Research Funding : Actavis Actelion BayerSchering Encysive/Pfizer GSK Lilly United Therapeutics Financial shares and options: None

Pathophysiologische Interaktion zwischen Herz und Lunge PAPsyst > 35-40 mmHg PAPmean > 25 mmHg Pulmonale Strombahn LV RV Koronarkreislauf Systemkreislauf

Pathophysiologische Interaktion zwischen Herz und Lunge DILATATION RV bei normalem PVR fast verzichtbar für kardiale Funktion Starr I et al, Am Heart J 1943; 26: 291-301

Pathophysiologische Interaktion zwischen Herz und Lunge Nachlast Pulmonale Strombahn LV RV Koronarkreislauf Systemkreislauf

Rechtsherzkatheter PCWP PAP

Definition Pulmonale Hypertonie Rechtsherzkatheter Definition Pulmonale Hypertonie PAPm > 25 mmHg PAH: PCWP < 15 mmHg PCWP PAP

Formen der Pulmonalen Hypertonie postkapillär präkapillär PAP Rechtsherzbelastung Cor pulmonale Tod Linkssherzinsuffizienz LVEDP , PCP

Pulmonal arterielle Hypertonie: Moderne Therapieoptionen

Kombinations-Therapie bei PAH: ETRA PDE5i Prostanoide Barst-RJ, et al., JACC 2009; 54(Suppl. S): S78-S84 Galiè-N et al., Eur Heart J 2009 (in press)

Combination Treatment in PAH: Benefits and Costs 30-50 m 10-20 m 5-15 m PDE5i ETRA Prostanoid € 13.200 € 26.400 € 39.600 € 38.400 ~ € 65.000 Improvement of 6MWD: 45-85 m € 143.000 Survival?

Modifizierte Klassifikation der pulmonalen Hypertonie (Dana Point, 2009) 1. Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) 1.1 Idiopathisch (IPAH) 1.2 Hereditär (HPAH) – BMPR2, ALK1 1.3 Medikamenten- / Drogen-induziert 1.4 Assoziiert mit (APAH): (a) Kollagenose (b) HIV-Infektion (c) Portale Hypertension (d) Kongenitale Vitien mit Li-Re-Shunt (e) Schistosomiasis (f) Hämolytische Anämie 1.5 Persistierende PH des Neugeborenen 1´. Pulmonale venookklusive Erkrankung (PVOD) und pulmonale kapilläre Hämangiomatose (PCH) 3. PH bei Lungenerkrankungen/Hypoxie 3.1 Chronisch obstruktive Lungenerkrankung 3.2 Interstitielle Lungenerkrankung 3.3 Andere Lungenerkrankungen mit gemischtem restriktivem und obstruktivem Muster 3.4 Schlafapnoe-Syndrom (SAS) 3.5 Erkrankungen mit alveolärer Hypoventilation 3.6 Chronischer Aufenthalt in Höhenlagen 3.6 Bronchopulmonale Dysplasie (BPD) 3.7 Pulmonale Entwicklungsstörungen 4. Chronisch-thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) 5. PH bei unklarer/multifaktorieller Ursache 5.1 Hämatologische Erkrankungen 5.2 Systemerkrankungen 5.3 Metabolische Erkrankungen 5.3 Kongenitale Vitien (andere als Li-Re-Shunt) 5.4 Sonstige 2. PH bei Linksherzerkrankungen 2.1 Systolische Herzinsuffizienz 2.2 Diastolische Herzinsuffizienz 2.3 Linksseitige Herzklappenerkrankungen Simonneau-G et al.; JACC 2009; 54(Suppl. S): S43-S54 4th World Symposium PAH; Dana Point, CA Feb 11-14, 2008

Modifizierte Klassifikation der pulmonalen Hypertonie (Dana Point, 2009) 1. Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) 1.1 Idiopathisch (IPAH) 1.2 Hereditär (HPAH) – BMPR2, ALK1 1.3 Medikamenten- / Drogen-induziert 1.4 Assoziiert mit (APAH): (a) Kollagenose (b) HIV-Infektion (c) Portale Hypertension (d) Kongenitale Vitien mit Li-Re-Shunt (e) Schistosomiasis (f) Hämolytische Anämie 1.5 Persistierende PH des Neugeborenen 1´. Pulmonale venookklusive Erkrankung (PVOD) und pulmonale kapilläre Hämangiomatose (PCH) 3. PH bei Lungenerkrankungen/Hypoxie 3.1 Chronisch obstruktive Lungenerkrankung 3.2 Interstitielle Lungenerkrankung 3.3 Andere Lungenerkrankungen mit gemischtem restriktivem und obstruktivem Muster 3.4 Schlafapnoe-Syndrom (SAS) 3.5 Erkrankungen mit alveolärer Hypoventilation 3.6 Chronischer Aufenthalt in Höhenlagen 3.6 Bronchopulmonale Dysplasie (BPD) 3.7 Pulmonale Entwicklungsstörungen 4. Chronisch-thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) 5. PH bei unklarer/multifaktorieller Ursache 5.1 Hämatologische Erkrankungen 5.2 Systemerkrankungen 5.3 Metabolische Erkrankungen 5.3 Kongenitale Vitien (andere als Li-Re-Shunt) 5.4 Sonstige 2. PH bei Linksherzerkrankungen 2.1 Systolische Herzinsuffizienz 2.2 Diastolische Herzinsuffizienz 2.3 Linksseitige Herzklappenerkrankungen Simonneau-G et al.; JACC 2009; 54(Suppl. S): S43-S54 4th World Symposium PAH; Dana Point, CA Feb 11-14, 2008

Epidemiologie der PH und der Linksherzinsuffizienz Pulmonal arterielle Hypertonie: Deutschland Prävalenz PAH: 15-50 / Mio. Einwohner ~ 4000 Prävalenz IPAH: 6-12 / Mio. Einwohner ~ 1000 Systolische Herzinsuffizienz: DCM: 360 / Mio. Einwohner ~ 50.000 ICM: 3000-4500 / Mio. Einwohner ~ 250.000-450.000 Diastolische Herzinsuffizienz: Prävalenz unklar – hohe Dunkelziffer ??? ca. 50% aller Patienten mit Herzinsuffizienz

25.8 % Results of the APROS-diadys Study LV Diastolic Dysfunction in Elderly Hypertensives: Results of the APROS-diadys Study 2545 Patienten > 65 Jahre mit arterieller Hypertonie ohne systolische HI (LVEF > 45 %) ECHO Prävalenz der diastolischen Herzinsuffizienz 25.8 % Zanchetti A et al, J Hypertens, 2007

Epidemiologie der PH bei systolischer und diastolischer Linksherzinsuffizienz Allgemeinbevölkerung (>45 Jahre; n=1417) 2.04% PASP ≥ 40; 0.07% PASP ≥ 60 assoziiert mit Alter, PVH (LAvol; E/E’) Systolische Herzinsuffizienz (EF<40%; n=1462) 55% PASP ≥ 40; 16% PASP ≥ 60 assoziiert mit PVH (LAvol; E/E’) und MI, nicht mit EF Diastolische Herzinsuffizienz (EF>50%, n=240) 68% PASP ≥ 40; 20% PASP ≥ 60 assoziiert mit PVH (LAvol; E/E’) Maggie Redfield, Majo Clinic, 2008

Epidemiologie der PAH und der PH bei Linksherzinsuffizienz (SHF / DHF)

Modifizierte Klassifikation der pulmonalen Hypertonie (Dana Point, 2009) 1. Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) 1.1 Idiopathisch (IPAH) 1.2 Hereditär (HPAH) – BMPR2, ALK1 1.3 Medikamenten- / Drogen-induziert 1.4 Assoziiert mit (APAH): (a) Kollagenose (b) HIV-Infektion (c) Portale Hypertension (d) Kongenitale Vitien mit Li-Re-Shunt (e) Schistosomiasis (f) Hämolytische Anämie 1.5 Persistierende PH des Neugeborenen 1´. Pulmonale venookklusive Erkrankung (PVOD) und pulmonale kapilläre Hämangiomatose (PCH) 3. PH bei Lungenerkrankungen/Hypoxie 3.1 Chronisch obstruktive Lungenerkrankung 3.2 Interstitielle Lungenerkrankung 3.3 Andere Lungenerkrankungen mit gemischtem restriktivem und obstruktivem Muster 3.4 Schlafapnoe-Syndrom (SAS) 3.5 Erkrankungen mit alveolärer Hypoventilation 3.6 Chronischer Aufenthalt in Höhenlagen 3.6 Bronchopulmonale Dysplasie (BPD) 3.7 Pulmonale Entwicklungsstörungen 4. Chronisch-thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) 5. PH bei unklarer/multifaktorieller Ursache 5.1 Hämatologische Erkrankungen 5.2 Systemerkrankungen 5.3 Metabolische Erkrankungen 5.3 Kongenitale Vitien (andere als Li-Re-Shunt) 5.4 Sonstige 2. PH bei Linksherzerkrankungen 2.1 Systolische Herzinsuffizienz 2.2 Diastolische Herzinsuffizienz 2.3 Linksseitige Herzklappenerkrankungen Simonneau-G et al.; JACC 2009; 54(Suppl. S): S43-S54 4th World Symposium PAH; Dana Point, CA Feb 11-14, 2008

Stadiengerechte Therapie der HI nach den Leitlinien

Systolische HI: Standard-Therapie Medikamentöse Therapie: ACE-Hemmer / AT1R-Blocker / Beta-Blocker Diuretika Digitalis Aldosteron-Antagonisten Interventionelle / chirurgische Therapie: CRT (kann PH reduzieren, aber PH ↓Effektivität) QRS > 120 ms (50% SHF) LVAD (Bridge-to-Transplant) HTX (limitiert) Herzinsuffizienztherapie verbessert PH Aber: PH häufig trotz maximaler Therapie

Pulmonale Hämodynamik und Prognose 1134 Pat. mit neu diagnostizierter Kardiomyopathie PAPmean 25±11, PCWP 17±9, PVR 2,2±1,6 Follow-up 4,4 Jahre PH ist bei SHF und DHF mit erhöhter Sterblichkeit assoziiert Diagnostik und Behandlung der PH bei HF erscheint wichtig Cappola TP et al, Circulation 2002; 105:1663-1668

Prognoserelevanz der RV-Funktion bei Herzinsuffizienz 205 Pat. Red./norm. RV-EF ICM / N-ICM (80/121) NYHA II/III 140/65 LVEF 29±10% RVEF 38±15% peakVO2 16,2±5,4 ml/kg/min In multivariate Analyse sig. NYHA, %p peak VO2, RVEF n.s.: LVEF, peak VO2 RVEF und event-free survival at 2 years De Groote et al., 1998

CHF PH bei biventrikulärer Herzinsuffizienz: Bedeutung der RV-Funktion? Krankheitsprogression CHF Zeit (Monate bis Jahre)

CHF PH bei biventrikulärer Herzinsuffizienz: Bedeutung der RV-Funktion? Krankheitsprogression Rechtsherz- insuffizienz CHF Zeit (Monate bis Jahre)

CHF PH bei biventrikulärer Herzinsuffizienz: Bedeutung der RV-Funktion? Jugularvenenstauung Periphere Ödeme Ascites Hypoxie Krankheitsprogression Rechtsherz- insuffizienz CHF Zeit (Monate bis Jahre)

Medikamentöse Therapie bei Herzerkrankungen Wirksam bei Linksherzerkrankungen Nicht wirksam bei PAH / Rechtsherzerkrankungen ACE-Hemmer ß-Blocker Kalzium-Antagonisten Statine ACE-Hemmer ß-Blocker Kalzium-Antagonisten Statine

Medikamentöse Therapie bei Herzerkrankungen Wirksam bei PAH / Rechtsherzerkrankungen Nicht wirksam bei Linksherzerkrankungen Prostazykline Endothelin-Rezeptor- Antagonisten (ERAs) PDE5-Inhibitoren Prostazykline Endothelin-Rezeptor- Antagonisten (ERAs) PDE5-Inhibitoren (?)

Formen der Pulmonalen Hypertonie postkapillär präkapillär PAP Rechtsherzbelastung Cor pulmonale Tod Linkssherzinsuffizienz LVEDP , PCP

Rechtsherzkatheter PCWP PAP

Rechtsherzkatheter TPG PCWP PAP

PAH/PH bei Linksherzerkrankungen: Transpulmonaler Gradient (TPG) PVH P(A)H / LHI PAH PCWP PAP PCWP PAP PCWP PAP 20 41/17/31 26 74/40/54 11 96/30/53 TPG 11 TPG 28 TPG 42

PH bei Linksherzinsuffizienz: Pathophysiologie Erhöhter LVEDP / LAP: Sekundäre Erhöhung des PAP mit normalem TPG (PAPm-PCWP) Darüber variable reaktive Komponente Konzept passive vs. reaktive Erhöhung des PAP 60 30 TPG (PAP-PCWP) PAP 40 20 20 10 10 20 30 40 10 20 30 PCWP LAP

PH bei Linksherzinsuffizienz 379 CHF-Patienten (LVEF< 35 %, DCM & ICM, ohne Inotropika, optimierte konservative Therapie) PH (mPAP > 20 mmHg) bei 62 % aller Patienten nachweisbar TPG > 12 mmHg PAPm > 20 mmHg Ghio et al.; JACC 2001; 37: 183-188

Pathogenese der Pulmonalen Hypertonie Genetischer Hintergrund „Trigger“ Risikofaktoren Begleiterkrankungen „Modifier Genes“ Gefäßschädigung Gefäßumbau Pulmonale Hypertonie

Pulmonal arteriellen Hypertonie Pathogenese der Pulmonal arteriellen Hypertonie Pathogenese der PAH Vasokonstriktion Gefäß-Remodeling

Ansätze derzeitiger Therapien Pathophysiologie der pulmonal arteriellen Hypertonie: Ansätze derzeitiger Therapien Humbert-M et al., N. Engl. J. Med. 2004; 351: 1425-1436

PH-Therapien bei Herzinsuffizienz Calcium-Antagonisten SHF – Kein Benefit DHF – Potentieller Nutzen – “Need for RCT” PDE 5-Inhibitoren Kleine RCT und tierexperimentelle Daten – wirksam ? Potentieller Nutzen bei SHF und DHF – “Need for RCT” RELAX Trial läuft (Sildenafil) Endothelin-Rezeptor-Antagonisten SHF – Kein Nutzen in mehreren Studien Möglicher Benefit bei DHF – “Need for RCT” Sitaxsentan – DHF Trial läuft Epoprostenol SHF – Übersterblichkeit !! (FIRST Trial) DHF – Keine Daten

Ansätze derzeitiger Therapien Pathophysiologie der pulmonal arteriellen Hypertonie: Ansätze derzeitiger Therapien Humbert-M et al., N. Engl. J. Med. 2004; 351: 1425-1436

Ansätze derzeitiger Therapien Pathophysiologie der pulmonal arteriellen Hypertonie: Ansätze derzeitiger Therapien PDE5i Humbert-M et al., N. Engl. J. Med. 2004; 351: 1425-1436

Sildenafil Improves Exercise Hemodynamics and Oxygen Uptake in Patients With Systolic HF and PH Akuteffekte 50 mg Sildenafil (n=13) Sildenafil 3 x 50 mg über 3 Monate Lewis-GD et al., Circulation 2007; 116: 1555-1562

Sildenafil Improves Exercise Hemodynamics and Oxygen Uptake in Patients With Systolic HF Peak VO2 (mlO2/kg/min) Guazzi-M et al., JACC 2007; 50: 2136-2144

Ansätze derzeitiger Therapien Pathophysiologie der pulmonal arteriellen Hypertonie: Ansätze derzeitiger Therapien Nitrate Humbert-M et al., N. Engl. J. Med. 2004; 351: 1425-1436

Nitrate bei Herzinsuffizienz und pulmonaler Hypertonie 100 Pulmonal arterieller Druck (PAP) 80 60 PAP (mmHg) 40 20 Nitrattherapie Elkayam-U et al. Circulation 1999; 99: 2652-2657

Nitrate bei Herzinsuffizienz und pulmonaler Hypertonie 100 Pulmonal arterieller Druck (PAP) 80 60 PAP (mmHg) 40 20 Nitrattherapie Problem: Toleranzentwicklung Elkayam-U et al. Circulation 1999; 99: 2652-2657

Nitrattherapie der pulmonalen Hypertonie: Pilotuntersuchung mit PETN Effekte von PETN bei 13 Patienten mit stabiler, symptomatischer Herzinsuffizienz (NYHA II / III) und pulmonaler Hypertonie Diagnose der pulmonalen Hypertonie mittels Echokardiographie Def. PH: Vmax >2,5 m/s (dPmax >25 mmHg) PETN (Pentalong®) 2 x 50 mg / Tag Mittlere Therapiedauer: 6 Tage (akute / chronische Therapie) ECHO ECHO ECHO Baseline 72 Std. 8 Tage PETN Schneider CA, Erdmann E. In: Mutschler E, Erdmann E, Stalleiken D (Hrsg.): Pentaerithrityltetranitrat – Vasoselektivität und therapeutische Perspektiven

Nitrattherapie der pulmonalen Hypertonie: Pilotuntersuchung mit PETN akut (< 72 Std., Median 2 Tage) chronisch (> 72 Std., Median 9 Tage) 100 vor PETN unter PETN 80 60 Delta Pmax (mmHg) 40 20 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Schneider CA, Erdmann E. In: Mutschler E, Erdmann E, Stalleiken D (Hrsg.): Pentaerithrityltetranitrat – Vasoselektivität und therapeutische Perspektiven

Nitrattherapie der pulmonalen Hypertonie: Pilotuntersuchung mit PETN Alle Patienten (n = 13) Nur ≥ 3 Tage (n = 10) 100 100 p < 0.003 p < 0.007 80 80 60 60 Delta Pmax (mmHg) Delta Pmax (mmHg) 40 40 20 20 51 ± 18 mmHg 39 ± 13 mmHg 54 ± 17 mmHg 41 ± 13 mmHg Baseline PETN Baseline PETN Schneider CA, Erdmann E. In: Mutschler E, Erdmann E, Stalleiken D (Hrsg.): Pentaerithrityltetranitrat – Vasoselektivität und therapeutische Perspektiven

Transthorakale Echokardiographie CW-Doppler: Messung des systolischen PA-Druckes TK-Reflux-Geschwindigkeit dP = 4 x vmax2 Transtrikuspidaler Gradient + RAP Systolischer PA-Druck CW-Doppler Größte Sensitivität und Spezifität von allen nicht-invasiven Methoden Olschewski H et al., Leitlinien der DGK/DGP, Basic Res Cardiol 2007

PAPsyst RAP Accuracy of Doppler Echocardiography in the Hemodynamic Assessment of PH Doppler-Echokardiographie vs. Rechtsherzkatheter PAPsyst RAP CONFLICT OF INTEREST Erläuterung: Ein Interessenkonflikt besteht immer dann, wenn ein Vorsitzender oder Referent finanzielle oder persönliche Beziehungen zu Dritten hat, deren Interessen positiv oder negativ betroffen sein könnten. Dies wären u. a. finanzielle Verbindungen zu Unternehmen, deren Produkte im Vortrag unmittelbar oder mittelbar berührt sind. Folgende Sachverhalte sollen angezeigt werden: - Vortragshonorare - honorierte Advisory Board Aktivitäten - Teilnahme an klinischen Studien - Forschungsunterstützung - Firmenanteile als Aktien, etc.   in 50% Abweichungen des PAPsyst um > 10 mmHg Fisher-MR et al; Am J Respir Crit Care Med 2009; 179: 615-621

Akuteffekte von PETN (80 mg) auf die pulmonale Hämodynamik bei pulmonal venöser Hypertonie PAP: Relative Veränderungen nach PETN Effekte von PETN auf den PAPsyst (% Baseline) Effekte von PETN auf den PAPmean (% Baseline) 120 120 100 100 PAPsyst (% Baseline) PAPmean (% Baseline) 80 80 60 60 2 4 6 2 4 6 Zeit nach PETN-Gabe (h) Zeit nach PETN-Gabe (h) Rosenkranz-S, Erdmann-E (unpublished data)

Akuteffekte von PETN (80 mg) auf die pulmonale Hämodynamik bei pulmonal venöser Hypertonie Durchschnittswerte PA-Druck vor und nach PETN-Gabe (4-5 h) Absolutwerte Relative Veränderung PAPsyst PAPmean PAPsyst PAPmean 80 105 70 100 60 95 50 PA-Druck (mmHg) 40 PA-Druck (% change) 90 30 85 20 80 10 Baseline PETN 4-5 h Baseline PETN 4-5 h Baseline PETN 4-5 h Baseline PETN 4-5 h Rosenkranz-S, Erdmann-E (unpublished data)

Akuteffekte von PETN (80 mg) auf die pulmonale Hämodynamik bei pulmonal venöser Hypertonie Herz-Zeit-Volumen (HZV), l/min vor und nach PETN-Gabe (4-5h) 3,5 3,4 3,3 HZV (Liter/min) 3,2 3,1 3 Baseline PETN 4-5 h Rosenkranz-S, Erdmann-E (unpublished data)

Formen der Pulmonalen Hypertonie postkapillär präkapillär PAP Rechtsherzbelastung Cor pulmonale Tod Linkssherzinsuffizienz LVEDP , PCP

PH bei biventrikulärer Herzinsuffizienz CAESAR-Studie PH bei biventrikulärer Herzinsuffizienz „ClinicAl Efficacy Study of Pentalong for PulmonAry Hypertension in HeaRt Failure“ CAESAR

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Diagnostik der Pulmonalen Hypertonie Klinik: Leitsymptom Dyspnoe Echokardiographie (TTE): RV-Größe/Funktion, TK-Insuffizienz PAPs, (PAPm), Tei-Index 6-min-Gehstrecke: Hinsichtlich Schweregrad, Therapiekontrolle und Prognose verlässlicher Parameter nicht-invasiv Klinische Klassifikation: WHO / NYHA (Rechts)-Herzkatheter: PAPs, PAPm, PCP, PVR, Herzindex, etc. Pharmakologische Testung: O2, NO, Iloprost, Prostanoide, Adenosin invasiv BNP Echo 6-min-Gehstrecke Laborchemische Tests: BNP, Troponin T Ausschluß relevanter Grunderkrankungen: Kollagenosen, chron. LE, HIV, kongenitale Vitien

70-jährige Patientin Herzinsuffizienz NYHA IV DCM, LVEF 20%, pulmonale Hypertonie Befunde NTproBNP initial: 15345 ng/l Echo: PAPsyst. 50 mmHg, EF 20 %, TAPSE 8 mm Invasive Diagnostik vom 02.01.2008 Wedge Druck 35 mmHg PAPmean 55 mmHg, PAPsyst 78 mmHg TPG 20 mmHg

Stadiengerechte Therapie der HI nach den Leitlinien NYHA I NYHA II NYHA III NYHA VI Transplantation Digitalis Aldosteronantagonisten Diuretika Betablocker ACE-Hemmer, bei Unverträglichkeit AT-Antagonisten Nicht-medikamentöse Therapie

Stadiengerechte Therapie der HI nach den Leitlinien NYHA I NYHA II NYHA III NYHA VI Transplantation Digitalis Digimerck 0,07 mg Aldosteronantagonisten Spironolacton 25 mg Diuretika Torasemid 10 mg Betablocker Metoprololsuccinat 47,5 mg ACE-Hemmer, bei Unverträglichkeit AT-Antagonisten Valsartan 80 mg Nicht-medikamentöse Therapie

70-jährige Patientin Herzinsuffizienz NYHA IV DCM, LVEF 20%, pulmonale Hypertonie Befunde NTproBNP initial: 15345 ng/l Echo: PAPsyst. 50 mmHg, EF 20 %, TAPSE 8 mm Invasive Diagnostik vom 02.01.2008 Wedge Druck 35 mmHg PAPmean 55 mmHg, PAPsyst 78 mmHg TPG 20 mmHg

Sildenafil Improves Exercise Hemodynamics and Oxygen Uptake in Patients With Systolic HF Sildenafil 6MWD (m) NTproBNP (ng/ml) TAPSE (mm) 500 20000 25 400 20 300 15 10000 200 10 100 5 2000 1 2 3 4 5 Monate

70-jährige Patientin Herzinsuffizienz NYHA IV DCM, LVEF 20%, pulmonale Hypertonie zusätzlich Sildenafil 3 x 20 mg Befunde PCWP 35 -> 20 PAPm 55 -> 31 NTproBNP initial: 15345 ng/l Echo: PAPsyst. 50 mmHg, EF 20 %, TAPSE 8 mm Invasive Diagnostik vom 02.01.2008 Wedge Druck 35 mmHg PAPmean 55 mmHg, PAPsyst 78 mmHg TPG 20 mmHg TPG 20 -> 11

How to Diagnose Diastolic Heart Failure (HFNEF) 1 2 3 Paulus et al., ESC Consensus Statement, Eur Heart J 2007

Diastolische HI: Standard-Therapie Guidelines nur Expertenmeinung 1990 2005 Diuretika X RR-Reduktion Revaskularisation BB/ACE/ARB/CAA (?)  HF bei AA/VHF Chatterjee K: Western Journal of Medicine: 1990 ACC/AHA HF Guidelines, Circulation, 2005

Randomisierte Studien bei diastolischer HI Dig Trial (↔ Mortalität, ↔ CV Hosp) CHARM (ARB) (↔ CV Mortalität, ↔ HF Hosp) PEP-CHF (ACE) (Trend ↓ Mortalität / HF Hosp)(XO) SENIORS (BB: ↓ Mortalität / HF Hosp) (wenig DHF Pt.) VALIDD (ARB) ↔ Diastolische Dysfunction I-PRESERVE (ARB, läuft) TOPCAT (MR-Antag, läuft) RELAX (Sildenafil, läuft) Sitaxsentan (ERA, läuft) AGE “crosslink breaker” (läuft) RESET (VH-Stimulation bei chronotroper Inkompetenz bei DHF)

Pulmonal arteriellen Hypertonie Pathogenese der Pulmonal arteriellen Hypertonie Existing Data Support PDE-5 inhibitors Good to go vs Do more trials? Does the agent have to help the LV as well? Who and when should we treat? RELAX (DHF) (PEP = Δ VO2 at 24 weeks) DHF Trail and SHF Trial vs SENIORS Approach All pts still symptomatic vs only with PH (Prevent PH vs Treat PH) What should we treat with? Long acting vs Short acting DOSE (Sildenafil 20 tid vs up-titrate) Nitrate approach? (acute effects ≈ chronic effects) ? Any hope for ETA or Prostacyclin or other agents

Formen der Linksherzinsuffizienz Systolische Koronare Herzerkrankung Kardiomyopathie (DCM, ICM) Dysfunktion des LV Diastolische Restriktion / Konstriktion Hypertensive Herzerkrankung Diabetische Kardiomyopathie Dysfunktion des LV Klappen- vitien Aortenklappenstenose /-insuffizienz Mitralklappenstenose /-insuffizienz

PDE 5-Inhibitoren: Wirkmechanismus Glatte Gefäßmuskelzellen NO NO Guanylate cyclase Guanylate cyclase GTP cGMP GTP cGMP GMP GMP PDE-5 PDE-5 Inhibition PDE-5 Inhibitoren

PDE 5-Inhibitoren: Wirkmechanismus Glatte Gefäßmuskelzellen Nitrate NO NO Guanylate cyclase Guanylate cyclase GTP cGMP GTP cGMP GMP GMP PDE-5 PDE-5 Inhibition PDE-5 Inhibitoren

Verlaufskontrollen bei PAH: Therapieziele Stabil Prognostische Determinanten Instabil Nein Klinische Zeichen für Rechtsherzversagen Ja Keine oder langsam Progredienz der Erkrankung Rasch Synkopen I, II WHO Funktionelle Klasse IV > 400-500 m* 6 min Gehstrecke < 300 m Peak VO2 > 15 ml/min/kg Spiroergometrie Peak VO2 < 12 ml/min/kg Normal oder nahezu normal BNP/NT-proBNP Plasmaspiegel Stark erhöht und/oder steigend Kein Perikarderguss TAPSE > 2.0 cm Echokardiographische Befunde† Perikarderguss TAPSE < 1.5 cm RAP < 8 mmHg und CI ≥ 2.5 L/min/m2 Hämodynamik RAP > 15 mmHg oder CI ≤ 2.0 L/min/m2 Galiè et al., Eur Heart J 2009 (in press)

Proliferative Gefäßerkrankungen: „Anti-Remodeling“ Strategien Rosenkranz S / Rich S. Pulmonale Hypertonie. In: Harrison´s Principles of Internal Medicine, 17th ed. 2008 Rosenkranz S. Pulmonary hypertension. Clin. Res. Cardiol. 2007; ; Rosenkranz S. DMW 2008

Belastungsinduzierte pulmonale Hypertonie bei Herzinsuffizienz PAP unter Belastung in Relation zu PAP in Ruhe ? Systolische versus diastolische Herzinsuffizienz ? Butler JACC 1999; Tumminello Eur Heart J 2007

Exercise (brisk walking) Hemodynamic Monitoring during Physical Exercise and Sexual Intercourse in Patients with CHF and PH 67-y.o. patient; DHF 53-y.o. patient; ICM; EF 25% Baseline Exercise (brisk walking) 100 20 40 60 80 100 120 140 12:57 PM 12:58 PM 12:59 PM 1:00 PM 1:01 PM 1:02 PM 5 10 15 25 HEART RATE (bpm) ACTIVITY (counts) 80 80 60 60 PAP = 45/20/28 mmHg 40 40 20 40 60 80 100 120 12:57 PM 12:58 PM 12:59 PM 1:00 PM 1:01 PM 1:02 PM RVSP ePADP RVDP 20 20 RAP = 9 mmHg 40 Watt Sexual Intercourse 140 25 100 PAP = 85/40/55 mmHg 120 HEART RATE (bpm) ACTIVITY (counts) 20 100 15 80 10 80 80 60 40 5 20 60 60 11:50 PM 11:52 PM 11:54 PM 11:56 PM 11:58 PM 12:00 AM 12:02 AM 11:50 PM 11:52 PM 11:54 PM 11:56 PM 11:58 PM 12:00 AM 12:02 AM 20 40 60 80 100 120 PRESSURE (mmHg) ePADP RVSP RVDP 40 40 20 20 RAP = 28 mmHg Chronical Device, IHM, Medtronic Inc. Redfield M, Mayo Clinic, 2008 Cremers B et al, Am J Med, 2002