Nitrattherapie und Nitratresistenz – Implikationen für Diabetes mellitus und KHK Prof. Dr. Andreas Daiber Oktober 2010 Johannes Gutenberg-University Mainz Medical Center - 2nd Medical Clinics Laboratory of Molecular Cardiology

Inhalt Diabetes und KHK Nitrattherapie und Nitratresistenz Gemeinsamkeiten Diabetes, KHK und Nitrattoleranz Mögliche Vorteile einer PETN Therapie

Diabetes mellitus und KHK

Ätiologie Typ 1= Abs. Insulinmangel Immunologisch vermittelt Idiopathisch Typ 2 = Insulinresistenz und relativer Mangel Metabolisches Syndrom (Dyslipidämie: HDL<35 mg/dl, TGL>150 mg/dl; Hypertonie: SBP>140 mmHg; Mikroalbuminurie: >20 mg/min) Andere Typen Genetische Defekt Betazellfunktion: MODY 1-6 Mitochondriale DNS Genetische Defekt der Insulinwirkung Exokriner Pankreas Endokrinopathien Medikamenten/ Chemikalien Infektionen Gestationsdiabetes

Prävalenz

Metabolisches Syndrom - Komorbidität

Metabolisches Syndrom - Komorbidität Das Herzinfarkrisiko eines Diabetikers ist 4- bis 6-fach höher als bei einem Gesunden Alle 19 min erleidet ein Diabetiker in Deutschland einen Herzanfall

Nitrattherapie und Nitratresistenz

Nitratresistenz und Diabetes Diabetologia. 1994 Jan;37(1):115-7. Primary nitrate tolerance in diabetes mellitus. McVeigh G, Brennan G, Hayes R, Johnston D. Diabetologia. 1992 Aug;35(8):771-6. Impaired endothelium-dependent and independent vasodilation in patients with type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus. McVeigh GE, Brennan GM, Johnston GD, McDermott BJ, McGrath LT, Henry WR, Andrews JW, Hayes JR. Diabetes Obes Metab. 2002 Sep;4(5):336-41. Early vascular abnormalities and de novo nitrate tolerance in diabetes mellitus. McVeigh GE, Morgan DR, Allen P, Trimble M, Hamilton P, Dixon LJ, Silke B, Hayes JR.

Nitratresistenz und KHK Heart. 1998 Aug;80(2):141-5. Abnormal vascular responses in human chronic cardiac failure are both endothelium dependent and endothelium independent. Maguire SM, Nugent AG, McGurk C, Johnston GD, Nicholls DP. Am J Cardiol. 1991 Nov 15;68(13):1400-2. Hemodynamic resistance to intravenous nitroglycerin in severe congestive heart failure and restored response after diuresis. Varriale P, David WJ, Chryssos BE. Circulation. 1993 Jul;88(1):55-61. Impaired acetylcholine-mediated vasodilation in patients with congestive heart failure. Role of endothelium-derived vasodilating and vasoconstricting factors. Katz SD, Schwarz M, Yuen J, LeJemtel TH.

Nitratresistenz, Diabetes und KHK Nitrate tolerance and the links with endothelial dysfunction and oxidative stress. Fayers et al., Br J Clin Pharmacol. 2003 Ulster says 'NO'; explosion, resistance and tolerance - Nitric oxide and the actions of organic nitrates. Johnston et al., The Ulster Medical Journal 1998 11

Gegenüberstellung Phatomech. bei Diabetes / KHK versus Nitrattoleranz

Hyperglykämie und oxidativer Stress Pop-Busui et al., Diabetes Metab. Res. Rev. 2006

Hyperglykämie und oxidativer Stress Pop-Busui et al., Diabetes Metab. Res. Rev. 2006

Diabetes mellitus und Nitrattoleranz Protein Tyrosinnitrierung Control Tolerant Typ I 3-NT PGIS Merged

Diabetes mellitus und Nitrattoleranz Oxidativer Stress Schulz et al., Circulation 2002 Am J Hypertens. 2005 Jun;18(6):839-43. Increased superoxide production in hypertensive patients with diabetes mellitus: role of nitric oxide synthase. Dixon LJ, Hughes SM, Rooney K, Madden A, Devine A, Leahey W, Henry W, Johnston GD, McVeigh GE.

Endotheliale Dysfunktion in Patienten mit Diabetes Typ II Diabetic Control ○ Saline ●BH4 ▲ Saline+L-NMMA BH4+L-NMMA Heitzer et al., Diabetologia 2000

Endotheliale Dysfunktion in Patienten nach Nitrattherapie Schulz et al., Circulation 2002 Thum et al. and Bauersachs, Antioxid. Redox Signal. 2010 GTN Thomas et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2007 ISMN

Endotheliale Dysfunktion und oxidativer Stress in Patienten mit Diabetes Typ II Heitzer et al., Free Radic. Biol. Med. 2001

Nitrattoleranz und Antioxidanzien 20

Metabolisches Syndrom - Effekte einer AT1-Rezeptor-Blocker Therapie

Metabolisches Syndrom - Effekte einer AT1-Rezeptor-Blocker Therapie

Diabetes und Aktivierung des RAAS Systems

Nitrattoleranz und Aktivierung des RAAS Systems Knorr et al., Daiber und Münzel, in preparation

Nitrattoleranz und Aktivierung des RAAS Systems Knorr et al., Daiber und Münzel, in preparation

Nitrattoleranz und Aktivierung des RAAS Systems Knorr et al., Daiber und Münzel, in preparation

Nitrattoleranz und therapeutische Ansätze Daiber, Gori und Münzel, Pharmazie in unserer Zeit 2010

Nitrattoleranz, Diabetes und KHK weisen ein ähnliches Profil bzgl Nitrattoleranz, Diabetes und KHK weisen ein ähnliches Profil bzgl. ihrer Pathomechansimen auf

Picano Studie – Nitrate, Daibetes und DNA Schäden Andreassi et al. und Picano, J. Mol. Med. 2005 29

Picano Studie – Nitrate, Daibetes und DNA Schäden Andreassi et al. und Picano, J. Mol. Med. 2005 30

Nitrattoleranz, Hyperlipidämie und Protein-Tyrosinnitrierung Warnholtz et al. und Münzel, JACC 2002 31

Nitrattoleranz, Hyperlipidämie und Protein-Tyrosinnitrierung Warnholtz et al. und Münzel, JACC 2002 32

Mögliche Vorteile einer PETN Therapie

ALDH-2 Aktivität in weißen Blutzellen - PETN bewirkt keine Inaktivierung Wenzel et al. und Daiber, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009

Vergleich von PETN mit ISMN bei experimenteller Hypertonie?

PETN (15 mg/kg/d s. c. ) aber nicht ISMN (75 mg/kg/d s. c PETN (15 mg/kg/d s.c.) aber nicht ISMN (75 mg/kg/d s.c.) vermittelte Protektion in der arteriellen Hypertonie Schuhmacher et al. und Daiber, Hypertension 2010

PETN vermittelte Protektion in der arteriellen Hypertonie ist Hämoxygenase-1 vermittelt Schuhmacher et al. und Daiber, Hypertension 2010

Vergleich von PETN mit ISMN bei experimentellem Diabetes mellitus Typ 1?

Normalisierung des durch Streptozotocin-induzierten Diabetes mellitus Typ 1 durch Insulin Therapie Oelze and Knorr et al. und Daiber, J. Vasc. Res. im Druck

PETN (15 mg/kg/d p. o. ) aber nicht ISMN (75 mg/kg/d p. o PETN (15 mg/kg/d p.o.) aber nicht ISMN (75 mg/kg/d p.o.) vermittelte Protektion bei experimentellem Diabetes mellitus Typ 1 Schuhmacher and Oelze et al. und Daiber, eingereicht bei Diabetes

PETN aber nicht ISMN unterdrückt oxidativen Stress bei experimentellem Diabetes mellitus Typ 1 Schuhmacher and Oelze et al. und Daiber, eingereicht bei Diabetes

PETN (15 mg/kg/d p. o. ) aber nicht ISMN (75 mg/kg/d p. o PETN (15 mg/kg/d p.o.) aber nicht ISMN (75 mg/kg/d p.o.) vermittelte Protektion bei experimentellem Diabetes mellitus Typ 1 Schuhmacher and Oelze et al. und Daiber, eingereicht bei Diabetes

PETN aber nicht ISMN unterdrückt oxidativen Stress bei experimentellem Diabetes mellitus Typ 1 Schuhmacher and Oelze et al. und Daiber, eingereicht bei Diabetes

Protektion durch die Hämoxygenase-1 Oelze, Schuhmacher und Daiber, Exp. Diabetes Res. im Druck

Jenseits der HO-1?

Protektive Effekte von PETN auf genomischer Ebene gehen über HO-1 hinaus – Vergleich mit GTN * Pautz et al. und Kleinert, Physiological Genomics 2009

Aktivierung der SOD durch PETN (100 mg/kg/d) schützt vor kardiovaskulären Komplikationen in spontan hypertensiven Ratten Dovinová et al., Gen. Physiol. Biophys. 2009 47

Aktivierung der SOD durch PETN (6 oder 60 mg/kg/d) schützt vor kardiovaskulären Komplikationen in atherosklerotischen Mäusen Oppermann et al., J. Cell. Mol. Med. 2009 48

PETN aber nicht ISDN mobilisiert intakte endotheliale Progenitorzellen (EPCs) nach MI Inkorporation Migration Thum et al., ATVB 2007 49

Schutz vor ischämischen Herzschäden nach Mykardinfarkt in Mäusen durch die ALDH-2 Chen et al., Science 2008 50

Schutz vor ischämischen Herzschäden nach Mykardinfarkt in Mäusen durch die ALDH-2 tg Ma et al., Eur. Heart J. 2010 51

Effekt verschiedener Nitrate auf die Aktivität der ALDH-2 Oelze et al., Kleinert und Daiber, eingereicht bei JBC

Zusammenfassung

Take-home message I Parameter Nitrattoleranz Diabetes KHK Endoth. Dysf. Ox. Stress Protein Tyr-NO2 Aktivierung RAAS eNOS Entkopplung EPC Dysf.

Take-home message II PETN ist das einzige Toleranz-freie Nitrat in klinischer Verwendung Bei KHK wurde ein Benefit für PETN Therapie bereits gezeigt (Thum et al. ARS 2010 und Schnorbus et al. CRC 2010)  Ergebnisse der CLEOPATRA Studie Bei Patienten mit PH  CEASAR Studie Es fehlen klinische Daten, die einen Benefit für PETN Therapie in diabetischen Patienten zeigen

Danke für Ihre Aufmerksamkeit ! Prof. Dr. Thomas Münzel Dr. Matthias Oelze Dr. Tommaso Gori Dr. Philip Wenzel Dr. Maike Knorr Dipl. Biol. Swenja Schuhmacher Jörg Schreiner Prof. Hartmut Kleinert Prof. Jochen Lehmann MD Students Johanna Müller, Lena Steinhoff, Moritz Brandt, Swaantje Schuppan, Sebastian Göbel, Joahnnes Debrezion, Jennifer Diaz-Wickramanayake, Falk Mäthner, Sarah Zurmeyer, Marcus Hortmann, Luise Sydow, Jens Kamuf, Christian Hochmuth, B. Opitz, Richard Schell, Sebastian Steven, Tjebo Heeren University Medical Center Mainz of JGU („MAIFOR“ and „Förderfonds“ grants), Boehringer Ingelheim GmbH und Actavis Deutschland GmbH. 56