Behandlung der schweren Sepsis und des septischen Schocks Universitätsklinikum Düsseldorf Heinrich Heine Universität Düsseldorf Behandlung der schweren Sepsis und des septischen Schocks Christian Heinrich Medizinische Klinik und Poliklinik B Klinik für Kardiologie, Angiologie und Pneumologie Direktor: Universitätsprofessor Dr. med. B.E. Strauer

Definition und Diagnose Systemische Entzündungsreaktion = SIRS (“systemic inflammatory response syndrome”) 2 oder mehr der folgenden Symptome: Körpertemperatur > 38°C oder < 36°C Herzfrequenz > 90 / min Atemfrequenz > 20 / min Hyperventilation (PaCO2 < 32 mmHg) Leukozytenzahl > 12000 /µl oder < 4000 / µl Unreife neutrophile Granulozyten > 10% Ursachen: Infektion, intestinale Endotoxine, Ischämie, Polytrauma, schädigende Substanzen, Pankreatitis, Schock, Verbrennung Consensus Conference on Sepsis and Organ Failure des American College of Chest Physicians und der Society of Critical Care Medicine (ACCP/SCCM)

Definition und Diagnose MODS („multiple organ dysfunction syndrome“) Definition: Auftreten von Funktionsstörungen in mehr als einem lebenswichtigen Organ bei Patienten mit SIRS → i.e. entzündlich vermittelte Schädigung, keine Infektion vonnöten Am häufigsten befallen: Lunge akutes respiratorisches Versagen Niere akute tubuläre Nekrose Kardiovaskuläres System hyperdyname Hypotonie ZNS metabolische Enzephalopathie Weitere Organsysteme: PNS critical-illness-PNP Blutgerinnung DIC GI-Trakt Gastroparese und Ileus Leber akute, nicht infektiöse Hepatitis Nebennieren akute Nebenniereninsuffizienz Skelettmuskel Rhabdomyolyse Mortalität ~ Anzahl der versagenden Organe ≥ 4 → 80 % Consensus Conference on Sepsis and Organ Failure des American College of Chest Physicians und der Society of Critical Care Medicine (ACCP/SCCM)

Definition und Diagnose Sepsis: Infektion als Ursache des SIRS Schwere Sepsis: Sepsis, begleitet von der Dysfunktion eines oder mehrer lebenswichtiger Organe Zeichen der Hypoperfusion Laktatazidose Oligurie < 30 ml/h Akute Verwirrtheit und Bewusstseinsstörungen ohne andere Ursache Septischer Schock: Schwere Sepsis mit Hypotension, gegenüber Volumengabe refraktär Definition Systolischer RR < 90 mmHg RR-Abfall von > 40 mmHg vom Ausgangswert ohne andere Ursache Consensus Conference on Sepsis and Organ Failure des American College of Chest Physicians und der Society of Critical Care Medicine (ACCP/SCCM)

Pathogenese Distributive Schockform DD: Anaphylaxie, Medikamentenüberdosierung, neurogener Schock, Addison Krise, Sepsis Ursache: Ausgeprägte periphere Vasodilatation Reduzierte Gewebeperfusion durch abnormale Shunts trotz normalem oder erhöhter kardialer Auswurfleistung Durch Entzündungsmediatoren verursachter „metabolische Blockade“ auf Gewebsebene → mangelnde Ausnutzung von Nährstoffen und Sauerstoff → Laktatakkumulation (gestörter Pyruvatmetabolismus (Hemmung des Enzyms Laktatdehydrogenase durch Endotoxine verhindert die mytochondriale Pyruvataufnahme) u./o. O2-defizitäre Energieversorgung)

Pathogenese Nosokomiale Septikämie bei kritisch kranken Patienten Erreger Häufigkeit in % Häufigste Quelle Gramnegative enterale Keime 38 Pneumonie (Klebsiellen-Enterobacter spp, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli) Koagulasenegative Staphylokokken 18 Gefäßkatheter Staphylococcus aureus 11 Pneumonie Enterokokken 10 Pneumonie Streptokokken 7 unbekannt Anaerobier 5 Pneumonie Candida spp 5 Gefäßkatheter Andere 6 viele Ausgangspunkte Quelle: Pittel D, Tarara D, Wenzel RP. Nosocomial bloodstream infection in critically ill patients. JAMA 1994; 271: 1598-1601

Pathogenese Septischer Schock Infektion unterschiedlicher Lokalisation → Einschwemmung von Mikroorganismen u./o. Toxinen in die Blutbahn Strukturkomponenten, Exotoxine (TSST-1, Toxin A), Endotoxine → Aktivierung einer systemischen Entzündungsreaktion Cytokine (Interleukine, TNF), PAF, Arachnidonsäuremetaboliten Aktivierung von humoralen Abwehrmechanismen (Komplement, Kinine) Aktivierung der Gerinnung → Effekt der Mediatoren Herz: Dilatation, Depression der Kontraktilität → Auswurfleistung ↓ Gefäße Vasodilatation, Vasokonstriktion, Maldistribution des Blutflusses, Endotheldysfunktion → PVR ↓↓ → Perfusionsversagen → MODS → MOV → Exitus

Therapie der Sepsis Erstversorgung / „Resuscitation“-Behandlung Antimikrobielle Therapie Herdsanierung Supportive Maßnahmen Spezielle Sepsis-Therapie Quelle: Dellinger P, et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Intensiv Care Med 2004; 30: 536-555

Erstversorgung / „Resuscitation“-Behandlung Beginn bei Patienten mit Hypotonie / Hyperlaktämie ohne Verzögerung mit Volumengabe Behandlungsziel ZVD 8-12 mmHg (beatmete Patienten: 12-15 mmHg) MAD ≥ 65 mmHg Diurese ≥ 0,5 ml / kg x h Zentralvenöse o. gemischt-venöse O2-Sättigung ≥ 70% → Monitoring: Abfall der Herzfrequenz, Laktat unzuverlässig → Reduktion der 28-Tage-Mortalität Quelle: Rivers E, Nguyen B, Havstad S et al. 2001. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 345: 1368-1377

Erstversorgung / „Resuscitation“-Behandlung Falls das Ziel „SvO2 o. ScvO2 ≥ 70%“ durch Anhebung des ZVD auf 8-12 mmHg nicht zu erreichen ist Gabe von Erythrozytenkonzentraten mit einem Ziel-Hkt ≥ 30% u./o. Dobutamin (max. 20 µg / kg x min) → Verbesserung der Überlebensrate Quelle: Rivers E, Nguyen B, Havstad S et al. 2001. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 345: 1368-1377

Antimikrobielle Therapie Beginn innerhalb einer Stunde nach Diagnose einer schweren Sepsis nach Abnahme von Kulturen (Blutkulturen, Urin, Wundabstriche, Trachealsekrete, Liquor etc.) Initial empirische Antibiose Ein o. mehrere Antibiotika Aktivität gegen den wahrscheinlich pathogenen Keim Penetration in die vermutete Sepsisquelle Berücksichtung der Resistenzlage vor Ort und im Krankenhaus → schlechtere Überlebensrate bei Patienten ohne schnelle, adäquate Therapie gegen den auslösende Keim Quelle: Dellinger P, et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Intensiv Care Med 2004; 30: 536-555

Antimikrobielle Therapie Reevaluierung der Antibiose nach 48-72 h Nach Erhalt des pathogenen Keimes Reduktion der Zahl und der Breite der Antibiose nach Resistogramm, Dauer 7-10 Tage → kein Hinweis, daß eine Kombinationstherapie effektiver als eine Monotherapie ist → Verminderte Wahrscheinlichkeit der Superinfektion mit pathogenen u./o. resistenten Keimen (Candida spp, Clostridium difficile, Vancomycin-resistenter Enterococcus faecium) → Reduktion der Kosten Quelle: Dellinger P, et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Intensiv Care Med 2004; 30: 536-555

Antimikrobielle Therapie Empfehlungen der Paul-Ehrlich-Gesellschaft zur empirischen Initialtherapie von Infektionen bei Erwachsenen Sepsis mit unbekanntem Infektionsherd Staphylococcus aureus, Streptococcus spp, E. coli, Koagulase-negative Staphylokokken, Enterokokken, Klebsiellen, Pseudomonaden Nosokomial: Tazobact + Ciprobay oder Refobacin Fortum + Ciprobay oder Refobacin Zienam + Ciprobay oder Refobacin Ambulant erworben: Rocephin + Ciprobay oder Refobacin Unacid + Ciprobay oder Refobacin Tazobact + Ciprobay oder Refobacin Fokus Atemwege Streptococcus pneumonia, Haemophilus influenza, Staphylococcus aureus, Enterbacteriaceae, Anaerobier, Pseudomonaden Nosokomial: Fortum + Ciprobay oder Refobacin Tazobact + Ciprobay oder Refobacin Zienam + Refobacin Ambulant erworben: Rocephin o. Fortum + Clarythromycin Tazobac + Clarythromycin Ciprobay Zienam + Clarythromycin Quelle: Bodmann K, Vogel F et al. Antimikrobielle Therapie der Sepsis. Chemotherapie Journal 2001; 10(2): 43-55

Herdsanierung Untersuchung des Patienten auf fokale Infektionen Wahl der Focussanierungsmethode mit der geringsten physiologischen Dysbalance Z.B. perkutane anstatt chirurgische Abszeßdrainage Möglichst rasche Einleitung einer Focusanierung nach deren Identifizierung Entfernung aller intravasaler Katheter, falls potentielle Infektionsquelle Quelle: Dellinger P, et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Intensiv Care Med 2004; 30: 536-555

Supportive Therapie der Sepsis Volumentherapie Differenzierte Katecholamintherapie Beatmungstherapie Nierenersatztherapie Ernährungstherapie, Blutzuckereinstellung Thrombose- und Streßulkusprophylaxe Therapie mit Blutprodukten

Volumentherapie Natürliche oder künstliche Kolloide oder Kristalloide sind als gleichwertig anzusehen Verteilungsvolumen für Kristalloide größer, daher größere Flüssigkeitsmengen notwendig bei vermehrter Ödembildung Dosierung Kristalloide: 500-1000 ml/30 Min Kolloide: 300-500 ml/30 Min Wiederholung in Abhängigkeit vom Ansprechen (Anstieg des Blutdruckes und der Diurese) und der Volumentoleranz (Zeichen der Überwässerung) Das intravasale Volumendefizit variiert zwischen den Patienten Die meisten Patienten befürfen einer aggressiven Volumentheapie in den ersten 24h Das Verhältnis zwischen Ein- und Ausfuhr ist nicht aussagekräftig, um den Flüssigkeitsbedarf abzuschätzen Quelle: Dellinger P, et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Intensiv Care Med 2004; 30: 536-555

Differenzierte Katecholamintherapie Vasopressoren Indikation: durch alleinige Flüssigkeitsgabe kein adäquater Blutdruck oder adäquate Organperfusion zu etablieren Vasopressoren der Wahl (Applikation über ZVK): Noradrenalin (Europa) Anhebung des MAD durch periphere Vasokonstriktion (potenter als Dopamin) Kaum Einfluß auf die HF, geringes Anheben des SV Dopamin (USA) Anhebung des RR und der Auswurfleistung durch HF↑ u. SV↑ Nachteil: proarrhythmisch, Tachykardie Keine Indikation für niedrig dosierte Dopamin-Gabe zur Nephroprotektion Invasive Blutdruckmessung bei vasopressorenpflichtigen Patienten Bei Therapieversagern Zusätzlich Vasopressin: 0,01-0,04 U/min x m2 Bisher keine Anwendung bei CI < 2-2,5 l/min x m2 Vorsicht bei Patienten mit kardialer Dysfunktion Quelle: Dellinger P, et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Intensiv Care Med 2004; 30: 536-555

Differenzierte Katecholamintherapie Inotrope Therapie Indikation: trotz adäquater Flüssigkeitssubstitution (adäquater LVEDP) erniedrigter Herzindex Medikament der Wahl: Dobutamin Kombination mit Vasopressoren bei MAD < 65 mmHg Keine Indikation zur Anhebung des Herzindex zur Steigerung des Sauerstoffangebotes (DO2) auf hochnormale Werte Quelle: Dellinger P, et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Intensiv Care Med 2004; 30: 536-555

Supportive Therapie der Sepsis Respiratorische Unterstützung des Patienten mit Sepsis Indikation Progressive Hypoxämie, Hyperkapnie, neurologische Verschlechterung, Versagen der Atemmuskulatur Lungenbeteiligung bei Sepsis häufig Beatmungspflichtigkeit: 85% ARDS-Kriterien: 25-42% akutes Auftreten, bilaterale Infiltrate im Röntgenbild, PaO2/FiO2 ≤ 200, PCWP < 18 mmHg Beatmungskriterien nach den Richtlinien des „Acute respiratory distress syndrome network“ Quelle: The acute respiratory distress syndrome network. 2001. Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 342, No. 18, 1301-1308

Supportive Therapie der Sepsis Nierenersatztherapie Indikation Oligurie/Anurie, Hyperkaliämie, Urämie, Überwässerung CVVH und intermittierende Hämodialyse äquivalent CVVH vorteilhaft bei hämodynamisch instabilen Patienten Keine CVVH zur alleinigen Sepsistherapie Quelle: Dellinger P, et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Intensiv Care Med 2004; 30: 536-555

Ernährungstherapie Keine enterale Ernährungstherapie in der hypodynamen Phase (septischer Schock) Frühzeitiger Beginn der enteralen Ernährung Enterale Immunonutrition bei APACHE > 10 bis <15 Glucosekontrolle Verbesserte Überlebensraten bei einem Blutzuckerwert < 150 mg/dl Optimal: 80-110 mg/dl (erhöhtes Risiko der Hypoglykämie) Quelle: Enterale Ernährung: Intensivmedizin, Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Ernährungsmedizin. Aktuel Ernaehr Med 2003; 28, Supplement 1: 42-50 Van den Berhge G, et al.2001. Intensive insulin therapy in critically ill patients. N Engl J Med 345, 1359-1367

Supportive Therapie der Sepsis Thrombose- und Streßulkusprophylaxe Low-dose Heparin (unfraktioniert oder niedermolekular) Kompressionstrümpfe Therapie mit Blutprodukten Transfusion von Erythrozytenkonzentraten Nach Beseitigung der Gewebe-Minderperfusion, bei Fehlen einer signifikanten KHK oder Blutung → Indikation Hb < 7,0 g/dl, Ziel 7,0-9,0 g/dl Transfusion von Thrombozytenkonzentraten → Thrombos < 5000 / µl: absolute Indikation → 5000-30.000 / µl: bei Vorliegen eines signifikanten Blutungsrisikos → ≥ 50.000 / µl für chirurgische / invasive Prozeduren erforderlich Gabe von Erythropoetin nicht indiziert zur Therapie der sepsisinduzierten Anämie Gabe von FFP zum Ausgleich von laborchemisch faßbaren Gerinnungsstörungen bei Blutung oder vor invasiven Prozeduren Gabe von ATIII nicht indiziert Quelle: Dellinger P, et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Intensiv Care Med 2004; 30: 536-555

Spezielle Sepsis-Therapie Modulation des Gerinnungs-Inflammationssystems Immunglobuline Antithrombin III Aktiviertes Protein C Niedrig dosierte Substitutionstherapie mit Hydrokortison

Immunglobuline Modulation des Gerinnungs-Inflammationssystems Rationale: kausale Beteiligung pro-inflammatorischer Faktoren an der Genese eines septischen Multiorganversagens Methode: Blockade dieser Mediatoren durch spezifische Antikörper Resultat: Eine Reduktion der Sterblichkeit septischer Patienten durch Antizytokin-Therapien konnte bisher in großen klinischen Studien nicht belegt werden

Antithrombin III Modulation des Gerinnungs-Inflammationssystems Rationale: Substitution von Antithrombin III aufgrund seiner antikoagulatorischen und anti-inflammatorischen Eigenschaften Methode: doppelblinde, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie 2.314 Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock entweder 30.000 IU AT III über 4 Tage oder Placebo erhielten Resultat: deutliche Anhebung der AT III-Spiegel in der Verumgruppe kein Unterschied in der 28-Tage-Mortalität zwischen den beiden Gruppen nachweisbar (AT III-Gruppe 38,9% vs. 38,7% in der Placebogruppe) keine Verbesserung der Gesamtsterblichkeit Quelle:Warren B.L., Eid A., Singer P. et al.: High-dose antithrombin III in severe sepsis. A randomized controlled trial. JAMA, 2001; 286: 1869-1878

Aktiviertes Protein C Modulation des Gerinnungs-Inflammationssystems Rationale: gerinnungshemmende, profibrinolytische und anti-inflammatorische Eigenschaften Indikation: Hochrisikopatienten APACHE-Score ≥ 25 Sepsisinduziertes Multiorganversagen Fehlende Kontraindikation: Blutungsrisiko Resultat: Mortalität 30,8% (Placebo) vs. 24,7% (Verum) Quelle: Bernard G R, Vincent J L, Laterre P F et al.: Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N. Engl. J. Med., 2001; 344: 699-709

Low-dose Hydrokortison Frühere Untersuchungen Rationale: anti-inflammatorischen Eigenschaften der Kortikoide hochdosierte Kortikoidtherapie keinen prognostisch günstigen Effekt bei Patienten mit Sepsis Aktuelle Untersuchung: Rationale: partielle oder komplette Nebenniereninsuffizienz → Verwendung von „Streßdosen" von Hydrokortison, i.e. Dosen, wie sie auch physiologischerweise in Streßsituationen von den Nebennieren sezerniert werden randomisierte Multizenterstudie zur Therapie mit Hydrokortison in Kombination mit Fludrokortison für 7 Tage → signifikante Reduktion der Sterblichkeit in der Hydrokortison/ Fludrokortison-Gruppe Quelle: Annane D, Sebille V, Charpentier C et al. 2002. Effect of treatment with low dosis of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 288: 862-871

Low-dose Hydrokortison Dosierung 300 mg Hydrokortison /d (3 Einzeldosen o. kontinuierlich) Dauer: 7 Tage oder länger Optional ACTH-Test zur Identifizierung von Respondern Dosisreduktion nach Abklingen der Schocksymptomatik Ausschleichende Beendigung Zusätzliche Gabe von Fludrocortison (50 µg/d) Keine Indikation Sepsis ohne Schockzustand Ausnahme: Fortführung einer Steroidmedikation im Rahmen einer Grunderkrankung Quelle: Dellinger P, et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Intensiv Care Med 2004; 30: 536-555

Zusammenfassung Definition: Systemische Entzündungsreaktion = SIRS Körpertemperatur > 38°C oder < 36°C Herzfrequenz > 90 / min Atemfrequenz > 20 / min Hyperventilation (PaCO2 < 32 mmHg) Leukozytenzahl > 12000 /µl oder < 4000 / µl Unreife neutrophile Granulozyten > 10% Sepsis: SIRS mit infektiöser Ursache Schwere Sepsis: Sepsis mit MODS Septischer Schock: Schwere Sepsis mit auf Volumentherapie refraktärer Hypotonie

Zusammenfassung Verbesserte Überlebensrate über die einfache supportive Therapie hinaus durch: Resuscitation-Therapie ZVD 8-12 mmHg (beatmete Patienten: 12-15 mmHg) MAD ≥ 65 mmHg Diurese ≥ 0,5 ml / kg x h SvO2 o. ScvO2 ≥ 70%“ Ggf. Erythrozytenkonzentraten mit einem Ziel-Hkt ≥ 30% u./o. Dobutamin Schnelle, adäquate empirische Antibiose Insulin-Therapie Low-dose-Hydrokortison Aktiviertes Protein-C bei Hochrisikopatienten