Behandlungsergebnisse Toronto 1924-1942 Hodgkin`s disease has been generally accepted as a most unpredictable disease. The tremendous variety of sites of involvement, clinical symptoms, and pathological pictures combine to produce a tangled mesh of factors which are very confusing.

Mortalität durch Hodgkin Lymphome 1935 - 2000 DeVita NEJM 348:2375, 2003

Radiotherapie bei malignen Lymphomen Hodgkin Lymphom Stadieneinteilung und Therapie Therapiefolgen und Nachsorge Non-Hodgkin-Lymphome Indolente Lymphome Aggressive Lymphome Extranodale Lymphome

Patientenbeispiel Anamnese: Pat. 23 J, w. Schmerzlose LK-Schwellung re. Hals Gewichtsverlust 3/63 kg, Abgeschlagenheit Befund: Verschieblicher LK re. Hals (2,5 cm), Wenig verschieblicher LK re. Axillär (3 cm), fixierter LK (3 cm) re. Supraclavicularregion. DD: Infektiös: Infektiöse Mononukleose, CMV, Toxoplasmose, Katzenkratzkrankheit, Tbc Entzündlich: Sarkoidose Neoplastisch: Hodgkin-Lymphom, NHL, Mammakarzinom, Bronchialkarzinom, GIT Malignome

Hodgkin Lymphom - Leitsymptome Schmerzlose LK-Schwellung Fieber > 38º C Nachtschweiß Gewichtsverlust > 10% Generalisierter Pruritus, Alkoholschmerz Mediastinale Raumforderung Jede perisitierende LK- Schwellung über > 6 Wochen muß abgeklärt werden B Symptomatik Alter Inzidenz 25 - 30 5,5 / 100 000 75 - 80

Hodgkin Lymphom - Staging Rö. Thorax CT Hals-Thorax-Abdomen-Becken BB Anämie, Leukozytose, Lymphopenie BSG (>/< 50 mm/h) AP (Knochen- oder Leberbefall) Albumin Cu im Serum LDH ß2- Mikroglobulin LK-Biopsie KM-Punktion (bei B-Sympt./Infradiaphragm. Befall) PET Gallium-Szintigramm Lymphangiografie Kaplan, 1966

Stadieneinteilung nach Ann-Arbor Stadium Definition I Nodaler Befall in einer einzigen Region (I,N) oder Vorliegen eines einzigen lokalisierten extranodalen Herdes (I,E). II Nodaler Befall (II,N) und/oder lokalisierte extranodale Herde (II,E) in zwei oder mehreren Regionen auf einer Seite des Zwerchfells. III Nodaler Befall (III,N) und/oder lokalisierte extranodale Herde (III,E) auf beiden Seiten des Zwerchfells IV Disseminierter Befall eines oder mehrerer extralymphatischer Organe mit oder ohne Beteiligung von Lymphknoten Lymphat. Gewebe: Lymphknoten, Milz, Thymus, Waldeyer'scher Rachenring Organsymbole: N = Lymphknoten, H = Leber, S = Milz, L = Lunge, M = Knochenmark, O = Knochen, D = Haut, P = Pleura

WHO Klassifikation Risikofaktoren Noduläres Lymphozytenreiches Lymphom Klassisches Hodgkin Lymphom Lymphozytenreiches klassisches HL Nodulär Sklerosierendes HL Mischtyp Lymphozytenarmes HL Risikofaktoren Großer Mediastinaltumor (> 1/3 des Thoraxdurchmessers) Extranodalbefall BSG-Erhöhung (> 50 mm/h; > 30mm/h bei B-Sympt) > 3 befallene LK Areale

Patientenbeispiel Stad IIA ohne Risikofaktoren Histologie: Nodulär Sklerosierendes Lymphom Therapieoptionen: Extended Field Bestrahlung Chemotherapie + Involved Field Bestrahlung Heilungsrate: ca. 95 %

Hodgkin-Lymphom: Ausbreitung Kontinuierliche Ausbreitung 90% 80% cervikaler Befall 50% mediastinaler Befall 35% abdomineller Befall Milzbefall ist prädiktiv für disseminierten Organbefall Def. Extranonaler Befall: Organbefall in Nachbarschaft eines befallenen LK-Areals

Hodgkin Lymphom – alleinige Radiotherapie Frühe Stadien Involved Field Extended Field Total Nodale Bestr. Mantel Paraaortal Becken Extended Field Bestrahlung 30 Gy Involved Field Bestrahlung 40 Gy Chemother. + Involved Field-Bestrahlung 30 Gy

Hodgkin Lymphom - Risikoadaptierte Therapie CS I Nodulär Lymphozytenreich RT 30 Gy IF Alleinige RT 30 Gy EF ; 40 Gy IF Geringes Risiko CS I / IIA 2 x ABVD + IF 20 – 30 Gy Mittleres Risiko Risikofaktoren (RF) Großer Mediastinaltumor Extranodalbefall BSG-Erhöhung (> 50 mm/h) > 3 befallene LK Areale CS I / IIA + RF CS IIB - RF 4 x ABVD + IF 20 – 30 Gy Hohes Risiko CS IIB + RF III, IV 8 x BEACOP IF 30 Gy bei Restlymphom

Mantelfeld Simulation Simulationsaufnahme mit gegossenen Blöcken Verfifikationsaufnahme

Hodgkin – Lymphom Ergebnisse Niediges Risiko Subtotale Lymphat. RT ± Doxorubicin, Vinblastin Rezidivfreies Überleben  80 %vs.  95 % Gesamtes ÜberlebenÜL  95 % CMT RT Press et al. JCO 19: 4238, 2001

Hodgkin – Lymphom: Ergebnisse Mittleres Risiko: HD 8 Hohes Risiko: HD 9 Ges. ÜL  90 % Ges. ÜL  88 – 91 % Engert et al. JCO 19: 3601, 2003 Diehl et al. NEJM 348: 2386-95; 2003

Hodgkin Lymphom Nachsorge Anamnese + Klin. Untersuchung (69 % der Rez.) Rö-Thorax 23 % der Rez. BSG, BB, AP, LDH TSH, T4 nach Mediastinalbestrahlung Biopsie bei V.a. LK-Rezidiv Torrey et al JCO 15: 1123-30, 1997 Restlymphome nach nodulärer Sklerose im Verlauf beurteilen

Todesursachen nach der Behandlung von Hodgkin Lymphomen Andere Todesursachen Hodgkin Lymphom Sekundäre Malignome Cardiovaskuläre Erkrankungen Aleman et al. JCO 21: 3431, 2003

Spätfolgen der Therapie Fertilitätsstörungen Sek. Malignome MDS, Leukämien Mammakarzinome Bronchialkarzinome Cardiovaskuläre Schäden Karies, Mundtrockenheit Pneumonitis Pericarditis Hypothyreose Lhermitt´sches Syndrom Herpes Zoster

Radiotherapie bei malignen Lymphomen Hodgkin Lymphom Stadieneinteilung und Therapie Therapiefolgen und Nachsorge Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) Indolente Lymphome Aggressive Lymphome Extranodale Lymphome

NHL Altersverteilung

NHL - Ausbreitungscharakteristik M. Hodgkin Kontinuierliche Ausbreitung Meist Nodaler Befall Therapie nach Ann- Arbor Stadium und Risikofaktoren NHL Diskontinuierlicher Befall Häufiger Extranodalbefall Therapie nach Histologie und Risikofaktoren

NHL Histologie WHO-Klassifikation

Strahlentherapie der NHL Indolente Lymphome Follikuläre Lymphome G1,2 Aggressive Lymphome Extranodale Lymphome MALT-Lymphome Cutane Lymphome Vom Extended Field zum Involved Field ± Chemotherapie

Alleinige Radiotherapie bei Follikulären Lymphomen IF 40 Gy EF 30 Gy Follikuläre Lymphome (G1,G2) Stad. I, II, III (< 4 Areale): Kurative Therapie Alleinige Radiotherapie Extended Field, Total Nodal Involved Field

Alleinige Radiotherapie bei Follikulären Lymphomen Autor n Therapie Med. Beob. [Jahre] Rezidivfreies ÜL Gesamtes ÜL 5 J 10 J Stadium I und II Gospodarowicz 1999 595 IF 35 Gy 11 56 % 41 % 81 % 66 % Mauch 2001 177 IF/EF/TNI 35 Gy 8 55 % 44 % 82 % 64 % Stuschke 1997 117 EF 36 Gy 71 % - 89 % Wilder 2001 80 IF/EF 40 Gy 19 63 % 57 % 65 % Stadium III Paryani 1984 48 TLI 40 Gy 10 60 % 40 % 78 % 50 % Murtha 2001 TLI 35-40Gy

Alleinige Radiotherapie bei Follikulären Lymphomen G1,2 CS I, II, limitiertes III Rezidivfreies ÜL Gesamtes ÜL 5 J 10 J 60 % 45 % 80 %

Follikuläre Lymphome Fortgeschrittene Stadien: III+, IV Wait and See Bei Progress: Chemotherapie ± anti CD 20 AK Involved Field RT 40Gy Hochdosistherapie mit TBI + Cy PBSC IFN

Follikuläre Lymphome: Hochdosistherapie Fortgeschrittene Stadien: III+, IV 6 5 4 3 2 1 1,0 ,9 ,8 ,7 ,6 ,5 ,4 ,3 ,2 ,1 0,0 PBSCT (41/167) IFN (84/201) Jahre progressionsfreies Überleben in CR oder PR Unterhalt, pers. Mitteilung 6/2003

International Prognostic Index Kombination mit der Histologie CS II günstig ungünstig Alter < 60 J > 60 J Stadium I/II III/IV Zahl der E-Manif. 0 - 1 > 2 A.Z. ECOG LDH i.S. Normal erhöht CS III CSIV Jahre nach Therapie Shipp et al. N Engl J Med 329: 987-94, 1993

Agressive Lymphome Bedeutung der Chemotherapie für die Heilung Chemother. + RT Alleinige RT Tubiana et al. Int J Rad Oncol Biol Phys, 12, 503-514, 1986

Radiotherapie bei den aggressiven Lymphomen Vom Extended Field zur Chemotherapie + Involved Field

Chemotherapie + Involved Field Miller et al. NEJM 1998; 339: 21-6 Überlebensvorteil durch 3 x CHOP + Involved Field bis zum 7. Jahr Geringere Tox. im Vergl. zu 8 x CHOP

Radiotherapie bei aggressiven Lymphomen Aktuelle Empfehlung Extradodalbefall, Bulky Disease (7,5 cm) Involved Field 36 Gy RT immer nach Chemotherapie Bei älteren Pat. im CS I und Kontraindikationen gegen eine Chemotherapie: Extended Field

Extranodale NHL ZNS Orbita Gastrointestinale Lymphome Hodenlymphome Cutane Lymphome HNO Bereich Schilddrüse Brust Niere Knochen Behandlungskonzepte: Histologie Region Prognoseindex

GIT-Lymphome CS I/II MALT Lymphome, Mantelzell-Lymphome 30 Gy Extended Field + 10 Gy Boost Aggressive Lymphome (zentroblast. immunoblast.) CHOP + Involved Field 40 Gy n = 102 Koch et al. JCO 19: 3874-83; 2001

Mycosis Fungoides – Palliative Therapie Involved Field Bestrahlung 12 – 36 Gy Multiple Überschneidungsareale Kombination mit Bexarotene ? Ganzhautbestrahlung in der Palliativsituation Jones et al. Cancer 1999; 85: 1985-95

Zusammenfassung Hodgkin Lymphom NHL Chemotherapie + Involved Field 30 Gy NHL Indolente Lymphome Involved Field 40 Gy Aggressive Lymphome Chemotherapie + Involved Field Extranodale Lymphome RT unverzichtbar,meist Invoved Field Felder und Dosis speziell

Lymphome - Entwicklungen M. Hodgkin Frühe Stadien: Reduktion der therapieassoziierten Morbidität Fortgeschrittene Stadien, Rezidive: Intensivierung der Systemtherapie, Neue Therapiemodalitäten NHL Neue Therapiemodalitäten Radioimmuntherapie Minitransplantation und Nutzung der GvL Reaktion