Management von Adnextumoren Univ. Prof. Dr. Dr. h.c. Heinz Kölbl Universitätsklinik für Geburtshilfe und Frauenkrankheiten Johannes-Gutenberg-Universität Mainz/Deutschland Er 1

Disclosures International Advisory Board Astellas International Advisory Board Pfizer Forschungskooperationen mit: Female Pelvic Health and Urology AMS Astellas 2

Zentrale Frage - Entität Funktionelle Befunde: Follikel, Follikelcysten Ovar nach Stimulation Corpus luteum, Corpus luteum Cysten Polycystisches Ovar Endometriose Paraovarialcysten, Paratubarzysten (Post)Entzündliche Veränderungen Hydrosalpinx Tuboovarialabszess Adnexkonglomerattumor, Pseudoperitonealcysten, Adhäsionen Extrauteringravidität

Zentrale Frage - Entität Benigne Neoplasien Dermoidcysten Ovarialfibrome Seröse Cystadenome Mucinöse Cystadenome Maligne Neoplasien Ovarialmetastasen (Magen, Darm, Mamma, Pankreas) Tumoren andere Organe Myome Lymphom Seltene Ursachen

Ovarialbefunde - Management Solide Tumoren Fibrom, Teratom, Brenner-Tumor Malignome Operative Abklärung

Ovarialbefunde - Management einfache Cyste 98% nicht neoplastisch 53%-89% spontane Rückbildung postmenopausal: 0,5% maligne bei < 5cm , 2% bei 5-10cm  40-50 % Spontanremissionen insb. frühe PMB  10% Spontanremission > 60 Jahre komplexe Cysten prämenopausal 33% benigne NPL, 17% maligne NPL von 250 Befunden 55% Spontanremission 45% Persistenz davon 8% Malginome

Ovarialbefunde - Management Laparoskopie Unerwartete intracystische „papilläre“ Auflagerungen ca. 5% der Fälle davon 15% „Borderline“karzinom Marana et al. 2005 667 prämenopausale Patientinnen 1,2% unerwartete Karzinome Möglichst rasche definitive Operation (1 Woche)

Ovarialbefunde - Management V.a. funktionellen Befund Engmaschige Verlaufkontrolle ggf. Tumormarker V.a. Neoplasie, persistierende RF (außer Paraovarialcyste, Hydrosalpinx, Pseudocysten) Operative Abklärung

Ovarialbefunde - Management 32 Jahre, KW, Ovarialcysten bds. CA 125 139 U/ml US linkes Ovar cystisch-solider Tumor 5cm, NPL nicht auszuschließen

Ovarialbefunde - Management Endometriose ARSM IV, Endometriosecyste rechts links Dermoid Histologie rechtes Ovar Endometriose linkes Ovar Dermoidcyste mit einem 8mm großen papillärem Schilddrüsenkarzinom

Ovarialkarzinom - Früherkennung Keine Frühsymptome Spätsymptome: Aszites, Gewichtsabnahme, unspezifische Abdominalbeschwerden Keine effektive Screeningmaßnahme: Vaginalsonographie und CA 125 wenig effektiv als Screeningmethode ggf. in Risikokollektiven (postmenopausal Adnextastbefund und CA 125 erhöht: Ovarialkarzinom)

Operation Optimales Debulking Wichtigster Prognosefaktor = Operateur

Ovarialkarzinom Operationsschnitte zum Staging und Tumorresektion Längsschnitt-LAP Spülcytologie / Ascites Inspektion und Palpation ges. Abdomen Multiple Biopsien (Peritoneum) bei v.a. Verwachsungsstellen entsprechend Metastasierungswegen Adnexektomie bds. (hohes Absetzen) Hysterektomie (mind. Piver II) Großes / kleines Netz Appendektomie Pelvine Lymphonodektomie bds. Paraaortale Lymphonodektomie

Lymphonodektomie beim frühen Ovarialkarzinom Pelvine Lymphonodektomie beidseits Paraaortale Lymphonodektomie (bds. der Aorta/V. Cava bis Höhe Vv. renales) Lymphknotenbefall im Stadium T1: 15-25 % (13-38 %) Im Stadium T2: 40-50 % Ab Stadium T3: 50-75 % Paraaortal häufiger befallen (75 %) als pelvin (15 %), ausschließlich kontralateral 11 % Burghardt et al. Gyn Oncol 1991 Morice et al J Am Coll Surg, 2003 Negishi et al Gynecol Oncol 2004

Lymphonodektomie Intraperitoneal komplette Tumorresektion: Systematische pelvine und paraaortale Lymphonodektomie bis zur Vena renalis zur Herstellung von „makroskopisch R0“. häufigster Befall oberhalb der A. mesenterica inf. bei FIGO IIIC/IV: 66% befallen, nur 19% palpatorisch auffällig. Intraperitoneal postoperativer Tumorrest > 0 mm: Gezielte Resektion auffälliger Lymphknoten zur Tumorreduktion auf entsprechenden Tumorrestdurchmesser 55% der befallenen LK sind < 10 mm,d.h. unauffällig ! Beim Ovarialkarzinom mit postoperativen Tumorrest < 1 cm ist durch die Lymphonodektomie ein Vorteil für das progressionsfreie Überleben zu erreichen, ein Vorteil für das Gesamtüberleben ist bisher nicht in prospektiv randomisierten Studien gezeigt Isonishi Gynecol Oncol 2004; 93:647. Benedetti Panici JNCI 2005; 97; 560 Crawford, ASCO Proc, 2005, #5003 LoE II, GoR A

Bedeutung des OP-Erfolgs für die Prognose Der postoperative Tumorrest ist nach dem Stadium der stärkste, unabhängige Prognosefaktor.

Komplikationen „radikale Operation“ Oberbauch Deutlich erhöhte Morbidität und Mortalität Bluttransfusion 2,5-fach erhöht Thoraxdrainage 5/41 vs. 0/66 Sepsis 5/41 vs. 1/66 Sepsis Re-Laparotomie 5/41 vs. 1/66 Re-Intubation 5/41 vs. 0/66 Mortalität (Tag 0 – 60) 5/41 vs. 3/66 Splenektomie/Pankreaswresektion/Cholecystektomie besonders hohes Risiko

5-Jahres Überleben Deutschland (Saarland) 1988-1992 1998-2002 Ösophagus 8% 22% Colon-Ca 51% 60% Rektum 46% 58% Ovar 34% 42% Prostata 70% 85% Niere 57% 67% Brenner et al. Dt. Ärzteblatt 2005

5-Jahresüberleben (international) FIGO Stadien 5 Jahres Gesamtüberleben (%) Ia 89,3 Ib 64,8 Ic 78,2 IIa 79,2 IIb 64,3 IIIa 49,2 IIIb 40,8 IIIc 28,9 IV 13,4 Gesamt 46,4 N=4116; aus 32 Ländern Heintz et al. 2003 FIGO Report

Ovarialkarzinom Rezidivtherapie Trotz „state of the Art“ Primärtherapie erleidet die Mehrzahl der Patientinnen ein Rezidiv Bis heute keine Heilung möglich Rezidivtherapie bedeutet in erster Linie Palliation

5 % recurrence within 60-20 months Overall and progression-free survival in advanced ovarian cancer FIGO IIB-IV OS 3,126 pts. / 1,837 events PFS 3,126 pts. / 2,375 events 5-YSR 39% 21.1% recurrence within 6-12 m 9.4% recurrence within 6 m 46,9% recurrence within 12-60 months 5 % recurrence within 60-20 months months du Bois et al, Cancer 15: 1234-1244, 2009 22

~3/4 aller Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom rezidivieren

Also machen wir engmaschige Tumormarkerkontrolle…

Kann eine erneute Operation im Rezidivfall sinnvoll sein?

DESKTOP I 267 Patientinnen mit Ovarialkarzinomrezidiv R0 Resektion mit längerem Überleben (45,2 vs. 19,7 Monate; HR 3,71) Prädiktiv für R0 Resektion: ECOG 0 kein Resttumor nach Primäroperation oder FIGO I/II Aszites <500 ml Mit diesen Faktoren kann R0 Resektion in 79% vorhergesagt werden Harter et al, Ann Surg Oncol 13, 2006

DESKTOP I Harter et al, Ann Surg Oncol 13, 2006

DESKTOP I Peritonealkarzinose In DESKTOP I Überleben bei Vorliegen von Peritonealkarzinose schlechter Dies gilt nicht mehr, wenn eine R0 Resektion erzielt werden kann (möglich in 27% mit Peritonealkarzinose) Harter et al, Ann Surg Oncol 16, 2009

AGO-OVAR OP.2 (AGO DESKTOP OVAR II) Validation of a score of predictive factors for complete resection in platinum-sensitive recurrent ovarian cancer A project of the AGO Kommission OVAR AGO Study Group Ovarian Cancer (AGO-OVAR) Nordostdeutsche Gesellschaft f. Gyn. Onkologie (NOGGO) Arbeitsgemeinschaft Gyn. Onkologie Austria (AGO-Austria) Multicenter Italian Trials in Ovarian Cancer (MITO) Philipp Harter, J. Sehouli, A. Reuss, A. Hasenburg, G. Scambia, D. Cibula, S. Mahner, I. Vergote, A. Reinthaller, A. Burges, L. Hanker, M. Pölcher, C. Kurzeder, U. Canzler, KU Petry, A. Obermair, E. Petru, B. Schmalfeldt, D. Lorusso, A. du Bois An open-label prospective multicenter-trial

AGO DESKTOP OVAR II: CONCLUSIONS The DESKTOP II trial has shown that a surgical multicentre study within the GCIG is feasible and could answer complex questions in an appropriate interval 44% of all patients with platinum sensitive relapse underwent surgery for ROC in specialized centres (clinical reality or assignment of pre-selected pts?) The AGO-Score is a useful and reliable tool to predict complete resection in at least 2 out of 3 patients First score succesfully validated in surgery for ovarian cancer The comorbidity is comparable to surgery in primary ovarian cancer Outcome in the score negative subgroup will be further analysed

Die Standards kurz zusammengefasst

Zusammenfassung Gynäkologisches Karzinom mit der höchsten Letalität Der wichtigste erste therapeutische Schritt ist die optimale zytoreduktive Operation durch einen erfahrenen gynäkologischen Onkologen Carbo/Taxol ist immer noch der Standard in der 1st-line Therapie des Ovarialkarzinoms FIGO II-IV i.P. CHT – HD-CHT – Erhaltungstherapie in Studien Biologicals and molekulare Therapien in der Erprobung

CHEMOTHERAPIE DES REFRAKTÄREN OVARIALKARZINOMREZIDIVS

Behandlung des Rezidivs Systemische Therapie des platinsensiblen Rezidivs Platin sensibles Rezidiv (> 6 Monate) Die platinhaltige Kombinationstherapie ist der Platinmonotherapie überlegen. Carboplatin / Paclitaxel ist effektiv. Carboplatin / Gemcitabin ist effektiv. Carboplatin / Peg.lip.Doxorubicin ist effektiv. Die geeignete Platinkombination sollte auch unter Berücksichtigung des Nebenwirkungsprofils gewählt werden. Bei Kontraindikation gegen platinhaltige Therapien ist bei einem rezidivfreien Intervall von 6-12 Monaten pegyliertes liposomales Doxorubicin ggf. in Kombination mit Trabectidin effektiv. 37

Rezidivchirurgie beim Ovarialkarzinom Statements 2009 Der Stellenwert der Rezidivchirurgie beim Ovarialkarzinom lässt sich nicht durch prospektive Studiendaten mit hohem Evidenzniveau belegen, retrospektive Daten sprechen für den klinischen Nutzen bei selektionierten Patientinnenkollektiven. Bei der Rezidiv-OP ist stets die komplette Tumorresektion anzustreben. Ein positiver AGO-Score (Komplettresektion bei Primär-OP, guter AZ (ECOG 0), Aszites < 500 ml) kann helfen, geeignete Patientinnen für eine erfolgreiche Rezidivoperation auszuwählen bei platinsensiblem Erstrezidiv.