Diagnostik in der Urogynäkologie Konservative Therapie – European Training Center Diagnostik in der Urogynäkologie Konservative Therapie – ein Update H. Kölbl Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Johannes Gutenberg Universität Mainz

Basisdiagnostik Stufe I allgemeine Anamnese gyn. und urologische Anamnese gegenwärtige Beschwerden: Hauptsymptome, Leidensdruck Allgemeine und gynäkologische Untersuchung mit einfachen Funktionstests Urinuntersuchung, Restharnbestimmung Orientierende Sonographie (abdominal, vaginal, ggf. Introitus- bzw. Perineal-US)

Wann, Wie und Wo tritt eine Inkontinenz auf? Anamnese Präzise Erfragung typischer Symptome/Beschwerden zu urethrovesikaler, vulvovaginaler und anorektaler Funktionsstörungen Wann, Wie und Wo tritt eine Inkontinenz auf? Erfragung Trink- und Miktionsgewohnheiten Nykturie, Blasenentleerung, Harnstrahlcharakter Stuhlgang, Obstipation, Stuhlregulierung, Inkontinenz GV, Dyspareunie, trockene Scheide Vorangegangene Operationen, Therapien Geburtshilfliche Anamnese

Hilfsmittel: Aktive Gesprächsführung „Brücken bauen“ Anamnese Hilfsmittel: Aktive Gesprächsführung „Brücken bauen“ Keine Tabus bei Gespräch (Sexualanamnese) Einsatz von Fragebögen Unterscheidung Inkontinenztypen Lebensbefindlichkeit Miktionskalender!!!

Ziel: Erfassung der Hauptbeschwerden und des Leidensdruckes Anamnese Ziel: Erfassung der Hauptbeschwerden und des Leidensdruckes In 80% kann Art der Harninkontinenz ermittelt werden Wichtig: Erkennung von komplexen Störungen Planung einer weiteren abgestuften Therapie Drang Belastung

Anamnese Miktionstagebuch Urinanalyse

Körperliche Untersuchung Klinische Untersuchung Körperliche Untersuchung Gynäkologische Untersuchung getrennte Spekula Untersuchung aller 3 Kompartimente Untersuchung mit gefüllter Blase Ggf. Untersuchung im Stehen Provokationstest Bei Genitalprolaps Provokation unter Reposition

Klinische Untersuchung

Beckenboden-Muskulatur Klinische Untersuchung Oxford-Score 0 Ø Zucken schwach mäßig gut kräftig Beckenboden-Muskulatur Oxford-Score http://www.med.usyd.edu.au H.P.Dietz

Klinische Untersuchung Oxford-Score 0 Ø Zucken schwach mäßig gut kräftig Elektrostimulation Grundlage: externe Stimulation motorischer Endplatten über Nervenfasern Muskelkontraktion

Trophik des Vaginalepithels Klinische Untersuchung Trophik des Vaginalepithels Hormonmangel gefährdet Therapie-Erfolg

Erweiterte Diagnostik II Urodynamik Uroflowmetrie Zystometrie, Urethradruckprofil EMG, NLG Videourodynamik Druck-Fluß-Studien Bildgebende Diagnostik (US, Rö) oberer Harntrakt unterer Harntrakt Stresstest, Repositionstest Zystoskopie

Röntgendiagnostik in der Urogynäkologie Ausscheidungsurographie Zystographie Urethrographie Vaginographie Kolpourethrozystographie Miktionszystourethrographie Doppelballonurethrographie

Sonographische Darstellung von Blase und Urethra Jörg Wahren: Atlas des weibl. Beckens 1998

Vergleich Sonographie und Radiologie Vorteile Sonographie keine Strahlen kein Katheter oder Docht kein potentiell allergenes Kontrastmittel bessere Verfügbarkeit geringe Invasivität hohe Akzeptanz (Pat., Arzt) inneres Genitale beurteilbar kurzfristige Therapiekontrolle visuelles Biofeedback geringerer apparativer Aufwand

Schema Perinealsonographie (sagittal) ß Harnblase Ostium urethrae internus Dorsal Ventral Dy H Scanner Zentrale Symphysenachse . Dx

Schema Introitussonographie (sagittal) ß Harnblase Symphysen- schall- schatten Ostium urethrae int. ß D H Horizontale Scanner Dorsal Ventral

OAB bei Blasenwandhypertrophie Blasenwanddicke > 5mm Detrusorinstabilität Khullar et al. Br. J Obst Gyn 1996

Differentialdiagnostik Qualitätssicherung Urodynamik Diagnostik Differentialdiagnostik Qualitätssicherung Ursachenerkennung nach frustranen Behandlungen Forensik z.Zt. neue Entwicklungen mit weniger Invasivität

Zystoskopie – Historischer Hintergrund Bozzini „Lichtleiter“ 1805 Desormeaux „Endoscope“ 1853 Bruck (Diaphanoskopie) 1867 Nitze „Kystoskop“ 1877 Linsensystem Lichtquelle in der Blase Storz „Kaltlicht“ 1962

Material/ Instrumentarium Urethra Blase

Anwendung Indikation Kontraindikation Drangbeschwerden akuter HWI Rezidiv-Inkontinenz rezidivierende HWI V.a. Blasen-Fistel V.a. Condylome Ausschluss Ca-Infiltration TVT-Kontrolle Hämaturie Kontraindikation akuter HWI (Gerinnungsstörung)

Aufklärung ambulanter Eingriff! diagnostisch: ohne Narkose i.a. ohne Analgesie Komplikationen Dysurie Bakteriurie (2-7%) Blutung narbige Striktur Perforation/ Via falsa

So viel Diagnostik wie nötig, so wenig Diagnostik wie möglich!! Take home message Für die Einleitung einer konservativen Therapie ist die Basisdiagnostik bei einer klaren Indikationsstellung vollkommen ausreichend!! Erweiterte Diagnostik nur erforderlich bei: unklaren Fällen, Z.n. frustraner konservativer Therapie, vor operativer Intervention So viel Diagnostik wie nötig, so wenig Diagnostik wie möglich!!

Erfolg der Inkontinenzbehandlung hängt von einer individuellen subtilen und komplexen Diagnostik ab !

Pharmakologische Behandlung der Inkontinenz Belastungsinkontinenz Oestrogen Duloxetine Overactive Bladder Anticholinergika Botolinum toxin

3rd International Consultation on Incontinence (ICI) „Estrogen alone not an efficacious treatment for stress incontinence, but appears useful for the often associated symptoms of urgency and frequency.“  Grade C recommendation (optional)

Duloxetine First medication approved for stress incontinence (EU) Centrally active agent Selective Serotonin + Norepinephrine Reuptake Inhibitor (SSNRI)

Duloxetine Norton et al. Duloxetine vs. placebo in the treatment of stress incontinence. Am J Obstet Gynecol 2002;187:40 Dmoschowski et al. Duloxetine vs. placebo for the treatment of North American women with stress incontinence. J Urol 2003;170:1259. Van Kerrebroeck et al. Duloxetine vs. placebo in the treatment of European and Canadian women with stress incontinence. Br J Obstet Gynaecol 2004;111:249 Millard et al. Duloxetine vs. placebo in the treatment of stress incontinence: a four-continent randomized trial. BJU Int 2004;93:311. Cardozo et al. Pharmacological treatment of women awaiting surgery for stress incontinence. Am J Obstet Gynecol 2004;104:511

Pharmacological Treatment of Women Awaiting Surgery for Stress Incontinence 109 women scheduled for surgery Duloxetine vs. placebo, RCT Significant improvements IEF (-60% vs. -27%) QoL Pads (-35% vs. -5%) 20% no longer interested in surgery Cardozo et al. Am J Ob Gyn 2004;104:511

Duloxetine: Side Effects Inzidenz Abgebrochen Übelkeit 23-28%* 3-6% Müdigkeit 10-15% 1-3% Schlafstörungen 13-14% 1-2% Trockener Mund 12-19% <1% Obstipation 10-14% Schwindel 8-12% 2-4% Kopfschmerz 7-15% *Plazebo, 2-7% Kein Effekt auf Blutdruck, Puls, EKG

Bump R, et al. Neurourol Urodyn 2005:582 SBBR-Studie Dosierung zu Beginn Duloxetin 2x40 mg/d N=136 1x40 mg/d N=127 2x20 mg/d N=133 Placebo N=120 Übelkeit 29.4% 25.2% 16.5% 5.8% Schwindelgefühl 10.3% 7.9% 3.0% 0.8% Abbruch aufgrund von AE 16.2% 11.8% 7.5% Für manche Patienten kann eine Startdosis von zweimal täglich 20 mg für 2 Wochen vorteilhaft sein, bevor auf die empfohlene Vollwirkdosis von zweimal täglich 40 mg erhöht wird. Kernaussage: Der Prozentsatz der initial gemeldeten Symptome Übelkeit und Schwindel ist dosisabhängig bleibt auch nach der Erhöhung der Dosierung auf die Vollwirkdisis 2x40 mg auf dem ursprünglichen Niveau Für manche Patienten kann eine Startdosis von zweimal täglich 20 mg für 2 Wochen vorteilhaft sein, bevor auf die empfohlene Vollwirkdosis von zweimal täglich 40 mg erhöht wird. Zusatzinformationen: In einer 8-wöchigen Studie wurden 516 Frauen mit SUI-Symptomen auf: Duloxetin 2x 40 mg (8 Wochen), Duloxetin 1x 40 mg (2 Wochen) gefolgt von 2x 40 mg (6 Wochen) Duloxetin 2x 20 mg (2 Wochen) gefolgt von 2x 40 mg (6 Wochen) sowie Placebo randomisiert. Es zeigte sich, dass der Beginn mit einer Dosierung von 2x 20 mg/d und einer Steigerung der Dosierung auf 2x 40 mg/d nach zwei Wochen die geringsten Nebenwirkungen zur Folge hatte (Übelkeit und Schwindelgefühl) sowie hiermit verbundene Behandlungsabbrüche. Somit kann empfohlen werden, dass Patientinnen ihre Behandlung mit einer Dosierung von zweimal täglich 20 mg für eine Zeit von 2 Wochen beginnen und diese anschließend auf die empfohlene Dosierung von zweimal täglich 40 mg erhöhen können. Indem der Patient darüber unterrichtet wird, dass mögliche Übelkeit bereits zu Beginn derBehandlung eintreten kann, aber nicht zunimmt, sondern mit der Zeit nachlässt, erhöht sich die Chance für eine erfolgreiche Fortsetzung der Duloxetin-Behandlung. Literatur: Bump R, et al. Neurourol Urodyn 2005:582 (abs.116); Summary of Product Characteristics Diese Dosisanpassung kann das Risiko von Übelkeit und Schwindel verringern, allerdings nicht völlig eliminieren. Es sind jedoch nur begrenzt Daten verfügbar, die die Wirksamkeit von Yentreve 20 mg zweimal täglich belegen. Bump R, et al. Neurourol Urodyn 2005:582

Dosierungsempfehlung Yentreve Startdosis: 2 Wochen 2x 20 mg Zieldosis: 2x 40 mg zur Erzielung der vollen Wirksamkeit Kernaussage: Die empfohlene Dosis von Duloxetin zur Behandlung der Belastungsinkontinenz (Yentreve®) beträgt aufgrund der neuesten Studienerkentnisse (SBBR-Studie) zu Beginn 2x20 mg täglich (für 2 Wochen), danach 2x40 mg täglich zur Erzielung der vollen Wirksamkeit. Nach 2-4 Wochen sollte die Behandlung der Patientinnen bezüglich Nutzen und Verträglichkeit überprüft werden. Zusatzinformationen: Manche Patientinnen können von einer Startdosis von zweimal täglich 20 mg in den ersten zwei Behandlungswochen profitieren, bevor auf die Zieldosis von zweimal täglich 40 mg erhöht wird. Ein solches Auftitrieren kann das Risiko von früh auftretenden unerwünschten Ereignissen, insbesondere Übelkeit und Schwindel, zwar nicht eliminieren, aber reduzieren. Literatur: Fachinformation Yentreve, Stand September 2005 Bump et al., ICS 2005

Duloxetine Absolute KI Besondere Vorsicht … CYP1A2 Hemmer: z.B. Ciprofloxacin Besondere Vorsicht Andere Antidepressiva Nierenerkrankung Epilepsie Manie, manisch-depressive Psychose … Suizidalität

Pharmacologic Therapy of Incontinence Stress incontinence Estrogen Adrenergic agents Duloxetine Overactive bladder Anticholinergics Botolinum toxin

Estrogens for OAB Oestrogen can improve or cure incontinence, and this is more likely with urge incontinence. Reasonable to assume that estrogen can benefit for irritative symptoms – and that this is due to reversal of atrophy rather than direct action on the LUT. Moehrer et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003

Pharmacologic Therapy of Incontinence Stress incontinence Estrogen Adrenergic agents Duloxetine Overactive bladder Anticholinergics Botolinum toxin

Pharmacologic Therapy of Overactive Bladder Anticholinergics Trospium chloride Inkontan, Spasmolyt, et al. Oxybutinin Ditropan®, Kentera® et al. Tolterodine (Detrol®, Detrusitol®) Solifenacin (Vesicare®) Ouslander J. N Engl J Med 2004;350:786-799

Level 1 evidence, Grade A recommendation Drugs for OAB Level 1 evidence, Grade A recommendation Darifenacin Desmopressin* Oxybutinin Solifenacin Tolterodine Trospium *nocturia

Anticholinergic Drugs vs. Placebo for OAB Syndrome in Adults (Review) 61 trials, 11,956 adults 21 with industry support Statistically significant improvement in symptoms -5 trips to toilet and -4 leakage episodes/week Cure or improvement, 41% (placebo) vs. 56% (drug) Modest improvement in QOL Dry mouth common Nabi et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006

Oxybutynin Transdermal System Occlusive backing film Adhesive/drug matrix layer Release liner Over the last 3 decades, oxybutynin has proven efficacy in treating the symptoms of overactive bladder (OAB). Oxybutynin is an antispasmodic, anticholinergic agent with possibly some local anaesthetic effects. It exhibits anticholinergic activity by inhibiting the binding of acetylcholine to the cholinergic receptors. This results in relaxation of bladder smooth muscle. In patients with conditions characterised by involuntary detrusor contractions, cystometric studies have demonstrated that oxybutynin increases maximum urinary bladder capacity and increases the volume to first detrusor contraction. Oxybutynin thus decreases urinary urgency, and the frequency of incontinence episodes as well as voluntary urination. Until now in European countries the drug is available in an immediate- or extended-release oral form. The new application form is a matrix-type transdermal system (Oxybutynin TDS) composed of three layers: Backing film: thin, flexible; provides occlusivity and physical integrity; protects the adhesion/drug layer. Adhesive/drug layer: acrylic adhesive film containing the drug oxybutynin (36 mg) and the permeation enhancer triacetin. Release liner: two polyester strips that have to be peeled of and discarded by the patient prior to apply the matrix system. Oxybutynin is transported across intact skin into the systemic circulation by passive diffusion across the stratum corneum. The daily dose of oxybutynin released from the 39 cm2 (7.6 x 5.7 cm) patch is 3.9 mg. The entire surface of the patch is active and adhesive. Oxybutynin TDS has to be applied twice-a-week on abdomen, buttocks or hip which show equivalent absorption of the drug. Size: 7,6 x 5,7 cm (39 cm2) Content: 36 mg Oxybutynin, Delivery: 3,9 mg/d Application: Twice weekly on buttocks, hip or abdomen in rotation

Adverse Events OXY-TDS vs Placebo Study Oxybutynin TDS (n=125) (%) Placebo (n=132) (%) 77.5% naive patients Dry mouth Nausea Dysuria Constipation Abnormal vision Dizziness Somnolence Pruritus Erythema 9.6 1.6 2.4 0.8 0.0 4.0 16.8 5.6 8.3 5.3 0.0 3.0 1.5 3.8 0.8 6.1 2.3 Summary of anticholinergic adverse events and application site reactions during the 12-week double-blind treatment period Anticholinergic adverse events reported during the 12-week double-blind treatment period were comparable to placebo. Additionally, there was no apparent significant treatment related adverse effect on residual urine volume, electrocardiograms, cardiovascular events or other safety parameters. The most common treatment related adverse events were application site reaction including erythema and pruritus. Oxybutynin Transdermal System was well tolerated with 86% or more of patients experiencing no or mild erythema at the application site. The rate of application site reactions compares favorably with other studies of transdermal delivery systems. Some studies of hormone replacement transdermal systems have reported a similar incidence of application site reactions while other studies of hormone replacement and fentanyl systems have reported much higher application site reactions (41-53%). Although the most common treatment related adverse event leading to withdrawal from the study was application site reaction, the incidence was 5% or less, which compares favorably with withdrawal rates due to application site reactions for other transdermal systems. Topical corticosteroids or antihistamines were used by only 4.4% of patients in the double-blind period to treat application site adverse events. No detectable AE on CNS, cardiovascular system or residual urine volume. Dmochowski RR, et al. J Urol. 2002;168:580-586.

Die MATRIX Studie Multicenter Assessment of TRansdermal therapy In overactive bladder with OXybutynin TDS (MATRIX) So in order to answer some of the unanswered questions, we devised the MATRIX study. MATRIX stands for: “Multicenter Assessment of TRansdermal therapy In overactive bladder with oXybutynin TDS” Scope of study – large size and inclusive nature – makes it possible to reach more diverse populations than those enrolled in pre-registration trials. Uniqueness of study: Most OAB studies focus on UI episodes, frequency, void volumes, etc. Size and scope of study made it possible to reach more diverse populations than those enrolled in pre-registration trials. Explore effectiveness and tolerability among subgroups (e.g. age, gender, race, medical history and medication history) from patient’s perspective. Largest QoL study to date Sand et al. BJU Vol. 99; (1) 2007; 1-9

Botulinum toxin A for Idiopathic OAB Mahajan & Brubaker, AJOG 2007

Behandlung der weiblichen Harninkontinenz Update 2008 GSI : medikamentös möglich - Nebenwirkung (fade in and out) OAB neue selektive Anticholonergika – hohe Wirkung mit geringerer NW transdermale Applikationen mit anderem NW- Profil