Heinz Koelbl Medikamentöse Therapie der Harninkontinenz der Frau Univ.-Klinik für Geburtshilfe.

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1 Heinz Koelbl koelbl@frauen.klinik.uni-mainz.de www.klinik.uni-mainz.de/frauen Medikamentöse Therapie der Harninkontinenz der Frau Univ.-Klinik für Geburtshilfe und Frauenheilkrankheiten Johannes-Gutenberg-Universität Mainz

2 H. Kölbl 2005 International Continence Society (ICS) Definitionen n Harndrang (Urgency) ist das plötzlich auftretende zwingende Gefühl Urin zu lassen, welches praktisch nicht aufschiebbar ist n Erhöhte Miktionsfrequenz heißt, dass die Patienten müssen während des Tages häufiger Urin lassen (gleichbedeutend mit Polyurie) n Nykturie bedeutet, dass die Patienten nachts ein- oder mehrere Male aufstehen muss, um Wasser zu lassen Abrams P, et al. Neurourol Urodyn 2002;21:167-178

3 H. Kölbl 2005 ICS Definitionen Inkontinenz n Dranginkontinenz ist gekennzeichnet durch unfreiwilligen Urinverlust verbunden mit akutem Harndrang oder unmittelbar davor autretendem Harndrang. n Mischinkontinenz ist ein unfreiwilliger Harnverlust, der einerseits mit akutem Harndrang verbunden ist, aber auch bei körperlicher Anstrengung wie vor allem Heben von schweren Gegenständen, Husten und Niesen auftritt. n Stressinkontinenz bedeutet unfreiwilligen Urinverlust bei körperlicher Anstrengung oder Anspannung, wie z.B. Niesen und Husten. Abrams P, et al. Neurourol Urodyn. 2002;21:167-178

4 H. Kölbl 2005 Rationale für die Selektion der M 3 - Rezeptoren und Aussparung von non-M 3 -Rezeptoren n Spezifisches Ziel: Blasensymptome n Minimierung der Nebenwirkungen –Minimierung des trockenen Mundes, Erhalt der befeuchtenden Sekretionen –Minimierung des verschwommen Sehens –Vermeidung zentral kognitiver Nebenwirkungen durch M 1 -Rezeptorantagonismus –Minimalisierung kardialer Nebenwirkungen durch M 2 -Rezeptorantagonismus

5 H. Kölbl 2005 Medikamente zur Behandlung der Dranginkontinenz

6 H. Kölbl 2005 Pharmakologische Möglichkeiten n Antimuscarinische Medikamente –Oxybutynin IR, ER –Transdermales Oxybutynin –Tolterodin IR, ER –Trospium –Solifenacin –Propiverin –Darifenacin n Andere Medikamente –Flavoxat –Imipramin –Oestrogene

7 H. Kölbl 2005 Meta-Analyse Herbison et al. (BMJ 2003) n Analyse von 32 Studien mit Anticholinergika n Im Vergleich zu Placebo hatten Patienten, die mit Anticholinergika behandelt worden waren –3,5 mal weniger Inkontinenzepisoden pro Woche als unter Placebo –3,5 mal weniger Miktionen pro Woche –2,5 mal häufiger einen trockenen Mund –Keinen Unterschied bezüglich eines Studienabbruches wegen Nebenwirkungen Herbison P, et al. BMJ 2003;326:841-4

8 H. Kölbl 2005 Mixed anticholinergic action Oxybutynin-IR (immediate release) Ditropan o, Dridase o Mittel der Wahl für OAB-Behandlung der letzen 3 Jahrzehnte Tertiäres Amin mit kombinierter Aktivität M2 und M3 Rezeptor 3 x 2.5 – 5 mg / d Bis 80% Therapieabbruch wegen Nebenwirkungen Mundtrockenheit, Akkumodation, ZNS Oxybutynin-ER (extended release) Zulassung 2004 Verbessertes NW-Profil Einmal-Gabe 5 - 10 mg, bis 30 mg pro Tag steigerbar OROS Delivery System PropiverinhydrochloridMictonetten o, Mictonorm o 2 – 3 x 15 mg / d Madersbacher et al 1999: n=366 Propiverine 3x15mg vs. Oxybutynin 2x5mg vs. Placebo : gleiche Effektivität Mundtrockenheit: Propiverine 25.6% vs. Oxybutynin 39.1% Medikamente zur Behandlung der Dranginkontinenz

9 H. Kölbl 2005 Antimuskarine Wirkung Propanthelinbromid Quarternäres Amin, keine spezifische Rezeptoraffinität 3 - 4 x 2.5 – 7,5 mg / d erhebliche NW-Rate wegen fehlender Uroselektivität Tolterodine-IR (immediate release) Detrusitol o potenter Muskarinantagonist mit besserer Uroselektivität 2 x 1 - 2 mg / d Tolterodine-ER (extended release) Detrusitol retard o 2 – 4 mg täglich 18% weniger Inkontinenzepisoden bei ER vs. IR Gebesserte Mundtrockenheit von 23%, bei ER nur 1.8% schwere Fälle TrospiumchloridSpasmex o, SpasmoUrgenin o, Spasmo-lyt o Quarternäres Aminderivat mit Spezifität zu M3-Rezeptor keine hepat. Metabolisierung: 80% in Blase, keine ZNS-Effekte AUA 2003: n=523 Trospium 1x20mg, sign. Abnahme Inkontinenzepisoden NW: Mundtrockenheit 21.9%, Constipation 9.5% Trospium mit FDA Zulassung für OAB seit April 2003 Medikamente zur Behandlung der Dranginkontinenz

10 H. Kölbl 2005 Effektivität und Tolerabilität Oxybutynin-ER vs Tolterodine-ER 2 bessere Ergebnisse mit Oxy ER bei vergleichbarer Tolerabilität Oxybutynin-TDS vs Tolterodine-ER 1 vergleichbare Effektivität und Verträglichkeit Trospium (TCL) vs Oxybutynin-IR 3 Effektivität vergleichbar, TCL besser verträglich Trospium (TCL) vs Tolterodine-IR 4 vergleichbare Effektivität und Verträglichkeit 1.Dmochowski et al. Urol. 2003; 62: 237-242. 2.Diokno et al. Mayo Clin Proc. 2003, 78: 687-695. 3.Hofner et al. Abstract Neuro Urodyn. 2000; 19: 487-488. 4.Junemann et al. Abstract Neuro Urodyn. 2000; 19: 488-490 Medikamente zur Behandlung der Dranginkontinenz

11 H. Kölbl 2005 Alternative Applikationssysteme Oxybutynin transdermal system Minimale Serumspiegel des aktiven Metaboliten, Dmochowski et al. 2002: phase III clinical trial: keine sign. Unterschiede der NW: Oxy-TDS vs. Placebo Davila et al. 2001: Mundtrockenheit Oxy-TDS 38% vs. Oxy-IR 94% typischen NW für Oxy-TDS: Juckreiz und Erythem (Th.Abbruch 10%) patch mit Abgabe 3.9 mg Oxy pro Tag, Patchwechsel aller 3,5 Tage Intravaginale Anticholinergika trials für Nutzung flexibler Pessare ( wie Estring) Intravesicale Anticholinergika Senkung des first pass Effect, im Moment wenig Daten benötigt SElbstkatheterisierung 3 – 4 / d Oxybutynin Blasenpumpe Abgabe von Oxy mit konstanter Rate über 30 Tage direkt in Blase Devise wird in Blase appliziert, Entfernung durch Zystoskopie erste Ergebnisse bei Chemotherapie bei Blasen-Ca. Medikamente zur Behandlung der Dranginkontinenz

12 H. Kölbl 2005 FlavoxateSpasuret 200 o kalziumantagonistische und lokal anästhetische Wirkung Randomisierte Plazebokontrollierte Studien zeigten kein Benefit zu Placebo  -Adrenerge Antagonisten blockt sympathische Aktion am  -adrenergen Rezeptor Relaxation Blasenhals und proximale Urethra Kein klinischer Einsatz wg hohen NW  -Adrenerge Agonisten ünterstützt Relaxation des Blasenmuskels traditionelle Med. (Clenbuterol, Salbutamol) mit mäßigem Erfolg  3- ARs Agonisten mit hoher Affinität, Studien laufen Kalziumantagonisten Systemtherapie ist kein geeigneter Weg für OAB-Behandlung Ggf. intravesikale Therapie Antidepressiva Imipramine, Tofranil o  -adrenerge und anticholinerge Mechanismen, Dosis 10-50 mg 3xd günstiger Effekt bei Behandlung der Enuresis nocturna (Sedation) NW: posturale Hypotension und Sedierung alter Patientinnen Medikamente zur Behandlung der Dranginkontinenz

13 H. Kölbl 2005 Östrogen bei der Behandlung der überaktiven Blase Wirksamkeit 101 ± 150 116 ± 106 50 ± 68 63 ± 88 Harnverlust (ml) 9 ± 6 8 ± 5 9 ± 5 Willkürl. nächtliche Miktionen/Woche 50 ± 14 53 ± 13 49 ± 15 51 ± 17 Willkürliche Tages- Miktionen/Woche 10 ± 10 13 ± 10 13 ± 14 16 ± 12 Anzahl der Inkontinenz- episoden/Woche Nach Behandlung Vor Behandlung Nach Behandlung Vor Behandlung Behandlungsgruppe (n=39) Placebogruppe (n=44) Fantl JA, et al. Obstet gynecol 1996;88(5):745-9

14 H. Kölbl 2005 Where to Place the Patch n Applikation am Abdomen, Hüfte, Gesäß —Absorption ist aequivalent n TDS an sauberer, trockener, glatter Stelle applizieren n TDS nicht an Stellen, die mit Ölen, Lotionen, Puder vorbehandelt sind n Neue Stelle bei jeder Applikation n Vermeidung der Applikation an gleicher Stelle innerhalb von 7 Tagen