Möglichkeiten bei entzündlichen Erkrankungen „Lungenfibrosen“ 07. Mai 2015 Möglichkeiten bei entzündlichen Erkrankungen Petra Otto SAIS Sprechstunde autoimmune Systemerkrankungen Rheumatologie, Departement Innere Medizin Kantonsspital St. Gallen petra.otto@kssg.ch

Idiopathic Interstitial Pneumonias (IIP) Classification 2013 Major IP IPF NSIP RB-ILD DIP COP AIP Rare IP Idiopathic lymphoid Interstitial Pneumonia (LIP) Idiopathic pleuroparenchymal Pneumonia (PPFE) Unclassfiable IP Oft mit rheumatologischen Erkrankungen assoziiert (Histologische Overlap-Muster) ATS/ERS update of the international multidiscipinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias A J Respir Crit Care Med 188:733-748, 2013

ATS/ERS Klassifikation 2002 ATS/ERS international multidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias A J Respir Crit Care Med 165:277-304, 2002

Interstitial Lung Disease (ILD) 25% aller an ILD Verstorbenen hatten eine entzündlich rheumatische Erkrankung (Autopsie) Prävalenz % Arthritis Rheumatoide Arthritis 40 M. Bechterew 2 (-70) Kollagenosen Systemische Sklerose 40-80 Mischkollagenose 20-60 Sjögren Syndrom 20-25 Poly/Dermatomyositis 20-50 Systemischer Lupus erythematodes 5 (-70) Vaskulitiden GPA (M. Wegener) 75 Mikroskopische Polyangiitis 50 Churg Strauss Syndrom 10 Freemer MM, King TE Jr., in: Schwarz MM, King TE “ILD”; 553-98; 2003 Castelino FV et al. Arthritis Research & Therapy 12:213, 2010

Wann ist die IIP wirklich ideopathisch? Boston/USA: ILD-clinic 2008 Pat. mit Vordiagnose IIP wurden multidisziplinär untersucht (Pneumologie, Rheumatologie, Radiologie, Pathologie)  43 % erhielten eine neue Diagnose: statt IIP CDT-ILD  bei 50 % Therapieänderungen (Immunsuppression) N=28 Castellino FV et al. Abstract 637 ACR Annual meeting San Francisco, CA, 2008

St. Gallen/CH: ILD-Board seit 2006 Pneumologie, Rheumatologie, Radiologie, Pathologie  Diskussion, Diagnose, Procedere N=28 Für das ILD-Board St. Gallen: Brutsche M, Otto P, Kluckert T, Rodriguez R, 2015 ;-)

ILD Rheumatoide Arthritis Prävalenz bis 10-40% diffus fibrosierende Alveolitis, meist NSIP oder UIP v.a. Männer im 6. Lebensjahrzehnt Signifikant grössere Mortalität (2,6 vs 9,9 Jahre) Bongartz T et al. Arthritis Rheum 62:1583-91, 2010

ILD Sjögren-Syndrom oft asymptomatisch positive SSB/Ro-AK: ILD häufiger und früher Ito et al 2005 (Kyoto, Japan) 33 Patienten mit pSS Lungenbiopsie (2 Autopsien)  NSIP n=20 (61%)  diffuse Bronchiolitis n=4  non Hodgkin lymphoma (Malt) n=4  amyloidosis n=5  LIP n=0 Parke AL 2008 Rheum Dis Clin N Am 34: 907-920, Ito I et al. 2005 Am J Respir Crit Care Med 171: 632 Davidson DK 2000 Ann Rheum Dis 59: 709-12

ILD Systemische Sklerose GI: Gastrointestinal; PAH: Pulmonary arterial hypertension PF: Pulmonary fibrosis SRC: Scleroderma renal crisis Steen VD, et al. Ann Rheum Dis 66;940–944;2007

ILD Systemische Sklerose ILD ist die Hauptmortalität EULAR-Kohorte (n=3656)  53% bei diffuser SSc  35% bei limitierter SSc hohe Assoziation mit Scl-70 (DNA topoisomerase 1) AK NSIP häufiger als UIP Park JH et al. Am J Respir Crit Care Med 175;298-304;2007, Schnabel A. Reuter M. Z Rheumatol 68;650 57;2009, Goh NSL et al. Arthritis Rheum 56;2005-12;2007, Tyndall AJ et al. Ann Rheum Dis 69:1809-15, 2010, Castelino FV et al. Arthritis Research & Therapy 12:213, 2010, Walker UA et al. Ann Rheum Dis 66:754-63, 2007

ILD Systemischer Lupus erythematodes okkulte diffuse parenychmatöse Veränderungen in 30 % (HR-CT) bis 70% (Autopsie) 3 - 8 % entwickeln eine klin. Relevante ILD Ansteigend mit Krankheitsdauer: 8% nach 12 Jahren Am häufigsten bei Pat. > 50 Jahre (18%) „Akute Lupus Pneumonitis“ Diffuse alveoläre Hämorrhagie, aber selten histologisch wie AIP 2 % aller SLE-Pat., 50 % Mortalität Hernandez-Cruz B et al. Clin Exp Rheumatol 19;395-401;2001 D’Curz D et al.: in Wallace DJ, Hahn BH;663-699;2007, Jacobson S et al. Clin Rheumatol 17;487-83;1998

ILD Myositis Klinisch manifeste ILD bei 20-50%  meist NSIP / fibrosierende Alveolitis (UIP?) organisierende Pneumonie (OP)  schlechte Prognose bei OP mit fibrosierender Alveolitis im CT ILD ist die häufigste Todesursache Myositis mit ILD: meist Antisynthetase-Syndrome Trias: Myositis, ILD, Arthritis + aminoacyl-tRNA Synthetase AK (z.B. anti-Jo-1) Histo: NSIP und/oder OP (38%) Douglas WW et al. Am J Respir Crit Care Med 164;1182-85;2001, du Bois RM, Wells AU, in Hochberg M et al. Rheumatology: 315-23;2003, Schnabel A. Reuter M. Z Rheumatol 68;650-57;2009, Koreeda Y et al. Intern Med 49;361-69;2010

ILD Vaskulitis V.a.bei ANCA-assoziierten Kleingefässvaskulitiden (M. Wegener, mikroskopische Polyangiitis, Churg-Strauss-Syndrom) Selten bei Vaskulitiden der mittleren oder grossen Gefässe (hier eher Stenosen o. Embolien) Meist diffuse alveoläre Hämorrhagie (AIP), Alveolitis, Capillaritis 3 % entwickeln eine ILD (klinisch oder HR-CT) Ansteigend mit Krankheitsdauer: 8% nach 12 Jahren Am häufigsten bei Pat. > 50 Jahre (18%) Hernandez-Cruz B et al. Clin Exp Rheumatol 19;395-401;2001 D’Curz D et al.: in Wallace DJ, Hahn BH;663-699;2007, Jacobson S et al. Clin Rheumatol 17;487-83;1998

Screening für den Pneumologen ILD-Erstdiagnose Screening für den Pneumologen ANA, SS-A-AK, SS-B-AK Rheumafaktoren, CCP-AK Minimal-»Rheuma»-Anamnese grosszügige rheumatologische Vorstellung

Therapie - Was ist anders als bei IPF? Vorerkrankte Patienten, häufig mit Multiorganmanifestation Meist laufende Immunsuppression und dennoch Entwicklung einer Pneumopathie: hohes Aggressionspotential! Ansprechen auf immunsuppressive Therapie

Therapiestrategie Remissionsinduktion - hochdosierte Steroide - forcierte Immunsuppression - langsam progrediente Verläufe: mildere Immunsuppression Remissionserhaltung - niedrigdosierte Steroide - Immunsuppression

Glukokortikosteroide anti-inflammatorisch, schnell wirksam Beginn i.d. Regel i.v. 250 – 500 mg über 3-5 Tage Anschliessend p.o. 1 mg/kg CAVE: Engmaschige BZ-Kontrolle Hyperlipidämie / Hypertonie Osteoporose  Vit. D3/Calcium, Osteodensitometrie

Tatsächlich aber ist die Therapie mit Steroiden aus der Therapie nicht wegzudenken.

Cyclophosphamid Benefit in den meisten Studien und Fallsammlungen (Symptomatik, LUFU, BAL, Radiologie, Überleben) Bei RA, Kollagenosen, Vaskulitiden Castelino FV et al. Arthritis Research & Therapy 12:213, 2010

Cyclophosphamid Regelmässige BB-Kontrollen, insb. Lymphozten bei Lymphozyten < 0,5 G/l  Bactrim – Prophylaxe bei jungen Patienten nur bei dringender Indikation - persistierende Amenorrhoe 20 –40 % - Oligo-/Aspermie  vorherige gynäkologische/urologische Vorstellung (Oozyten-/Spermienasservation, Gn-RH-Analoga?)

Cyclophosphamid i.v. Bolusgabe meist ausreichend  CYCLOPS-Protokoll: 15 mg/kg alle 2 bzw. 3 Wochen  Vaskulitis  NIH-Protokoll: 500-750 mg/qm KO  Kollagenose Oralisierung ist eine therapeutische Eskalation ! Beispiel: Mann, 75 kg, 180 cm 500 mg Cyclophosphamid pro qm Körperoberfläche i.v. = 970 mg monatlich 150 mg /die p.o. = 4500 mg monatlich

Rituximab (Mabthera®) B-Zell-Hemmung (anti-CD20) Zulassung für GPA (M. Wegener) – ILD Remissionsinduktion (4x375 mg/qm KO) und Remissionserhaltung (500 mg alle 6 Monate) whrs. Wirksamkeit bei RA und Kollagenosen gut wirksam bei Sarkoidose Yoo WH. Rheumatol Int. Epub ahead of print. Jan 2010

Mycophenolat Mofetil (Cellcept®) Lymphozytenproliferationshemmung Wirksamkeit bei Sklerodermie, Dermatomyositis, RA, GPA (M. Wegener), mikroskopische Polyangiitis Saketkoo LA et al. Am J Med Sci 337 (5):329-35, 2009 Swigris JJ et al. Chest 130:30-36, 2006, Gerbino AJ et al. Chest 133:455-60, 2008 Rekha V et al. Chest 143 (3): 814-824

Tacrolimus (Prograf®) Calcineurin-/T-Zell-Hemmung Bisher kleine Fallzahlen Mögliche Wirksamkeit bei Dermatomyositis, Polymyositis, Antisynthetase-Syndrome Wilkes MR et al. Arthritis Rheum 52:2438-46, 2005 Hauber HP et al. Z Rheumatol 68:621-629, 2009

Infliximab (Remicade®) TNF-Blockade mögliche Wirksamkeit bei RA, DM, PM, GPA (M. Wegener), mikroskopischer Polyangiitis, Churg-Strauss-Syndrom gut wirksam bei Sarkoidose Cave: ILD unter Infliximab beschrieben Gomez-Puerta JA et al. Chest 136 (4) 1101-11, 2009 Guillevin L. Rheumatology 48 suppl 3:iii54-7, 2009 Rekha V et al. Chest 143 (3): 814-824

Tocilizumab (Actemra®) IL6-Rezeptorblockade mögliche Wirksamkeit bei RA Mohr M et al. Scand J Rheumatol 2011; 40(5) 400-401

Azathioprin wirksam bei milden, langsam progredienten Verläufen oder zur Remissionserhaltung nach Endoxan whrs. bei systemischer Sklerose, Granulomatose mit Poliangiitis (Wegener), Sjögren-Syndrom Berezne A et al. J Rheumatol 35:1064-72, 2008

Endothelin1-Rezeptorantagonist Bosentan (Tracleer®) Endothelin1-Rezeptorantagonist Zulassung für Pulmonal Arterielle Hypertonie BUILD I (n=158): potentielle antifibrotische Wirkung BUILD II und III: kein signifikanter Effekt King TE et al. Am J Respir Crit Car Med 177:75-81, Silver RM et al. Rheumatology (Oxford) 47 (Suppl):25-26, 2008, Seibold JR et al. Arthritis Rheum 62:2101-2108, 2010

Weitere Optionen Stammzelltransplantation Lungentransplantation Au K et al. Curr Rheumatol Rep 11(2) 111-9, 2009 Van Daele PL et al. Arthritis Rheum 58:2549-2552, 2008 Noble PW In ATS Internatinal Conference San Diego, 2009

Sicherheitsmassnahmen Hepatitis / HIV – Screening Biologika: Ausschluss latente TB (Quantiferon-Test, Rö-Thorax) bei möglichen bakt. Infektionen: frühzeitige antibiotische Behandlung

niedrig dosierte Steroide 5-7,5 mg Prednison (Ziel: möglichst 0 mg) Remissionserhaltung niedrig dosierte Steroide 5-7,5 mg Prednison (Ziel: möglichst 0 mg) Azathioprin Methotrexat Cyclosporin, Leflunomid, Mycofenolat Rituximab

Last but not Least ILD ist eine häufige Manifestation bei entzündlich rheumatischen Erkrankungen  LUFU mit CO-Diff. Mind. 1xjährlich oder bei Symptomatik bei jeder ILD-Neudiagnose: auf entzündlich rheumatische Erkrankungen screenen! Häufige Mortalitätsursache Anders als bei idiopathischer Lungenfibrose mehr Benefit durch Immunsuppression Ergebnisse aus Populations-Querschnittststudien und aus klinischen Studien Vorher: Definition von Remission

Drei freie rheumatologische Wünsche an die Pneumologie? Inter- und multidisziplinäre Zusammenarbeit (vor allem enge Zusammenarbeit mit Radiologie, Pathologie und Rheumatologie) Bei jeder Erstdiagnose ILD: Mini -Rheuma-Screen  ANA, SS-A und SS-B-AK, Anamnese Bei CTD-NSIP: Immunsuppression starten. Steroid-Monotherapie reicht selten aus. Bei Therapieversagern: Immunsuppression nicht abbrechen, Eskalation erwägen

Kasuistik

10/09:Fieber, Arthralgien, Gewichtsverlust, Dyspnoe NYHA II Fr. H.R. * 1971 10/09:Fieber, Arthralgien, Gewichtsverlust, Dyspnoe NYHA II Hämoglobin 56 g/l, LDH 840 U/l CRP 66 mg/l  Hospitalisation Onkologie

CT-Abdomen: Lymphadenopathie Oberbauch, inguinal, iliacal HR-CT Thorax Fr. H.R. * 1971 Coombs positiv CO-Diffusion 59 % CT-Abdomen: Lymphadenopathie Oberbauch, inguinal, iliacal HR-CT Thorax

homogene ANA 1:640, ds-DNA-AK pos. Hypokomlementämie Fr. H.R. * 1971 homogene ANA 1:640, ds-DNA-AK pos. Hypokomlementämie Hypergammaglobulinämie

Fr. H.R. * 1971 Diagnose: Systemischer Lupus erythematodes mit - pos. ANA und ds-DNA-AK - Coombs-pos. Hämolytische Anämie - Allgemeinsymptomatik - abdominale und mediastinale Lymphadenopathie - Pleuritis - interstitielle Pneumopathie (NSIP

Therapie: Endoxan-Boli (750 mg/qm) Solu-Medrol (500mg) Fr. H.R. * 1971 Therapie: Endoxan-Boli (750 mg/qm) Solu-Medrol (500mg) Prednison 1 mg/kg Plaquenil

SSc ILD ILD ist die Hauptmortalität EULAR-Kohorte (n=3656)  53% bei diffuser SSc  35% bei limitierter SSc diffus fibrosierende Alveolitis hohe Assoziation mit Scl-70 (DNA topoisomerase 1) AK NSIP häufiger als UIP Park JH et al. Am J Respir Crit Care Med 175;298-304;2007, Schnabel A. Reuter M. Z Rheumatol 68;650 57;2009, Goh NSL et al. Arthritis Rheum 56;2005-12;2007, Tyndall AJ et al. Ann Rheum Dis 69:1809-15, 2010, Castelino FV et al. Arthritis Research & Therapy 12:213, 2010, Walker UA et al. Ann Rheum Dis 66:754-63, 2007

SSc Changes in causes of Death SRC: Scleroderma renal crisis PAH: Pulmonary arterial hypertension GI: Gastrointestinal; PF: Pulmonary fibrosis Steen VD, et al. Ann Rheum Dis 66;940–944;2007

Therapiestrategien Remissionsinduktion - Glucokortikoide (meist initial hochdosiert) - sonstige Immunsuppression je nach Schwere (Klinik, LUFU, HR-CT) Remissionserhaltung - niedrigdosiert Steroide (Ziel 0 mg) - mildere Immunsuppression FVC Medsger 2000: 16%

Therapeutische Optionen Cyclophosphamid Mycophenolat Mofetil, Azathioprin, Methotrexat, Cyclosporin, Leflunomid, Tacrolimus Rituximab, (Infliximab) Stammzelltransplantation, Lungentransplantation Cyc: N Eng J Med 2006: n=158, Placebokontrolliert: Verbesserung FVC, DLCO nicht FAST: Arthritis Rheum 2006: n=45, FVC Verbesserung Clin Rheumatol 2006, n=30, Cyc vs Aza: kein LUFU-Einfluss, RSS verbessert Kaum Evidenzen und kontrollierte Studien

Drei freie rheumatologische Wünsche an die Pneumologie? Inter- und multidisziplinäre Zusammenarbeit Bei jeder Erstdiagnose ILD: Mini -Rheuma-Screen  ANA, SS-A und SS-B-AK, Anamnese Bei SSc-NSIP: Immunsuppression starten. Steroid-Monotherapie reicht selten aus. Bei Therapieversagern: Immunsuppression nicht abbrechen, Eskalation erwägen