Spezielle Hämostasediagnostik - Indikationen - Testspektrum - Diagnostische Algorithmen
Hämostasediagnostik: Ansätze präventiv konklusiv „Monitoring“
Konklusive Diagnostik: Ziele - Nachweis/Ausschluss einer Hämostase- störung. - Kausalitätsanalyse: Identifizierung des molekularen Phänotyps/Genotyps. - Bewertung der klinischen Relevanz.
Konklusive Diagnostik: Indikationen - Hämorrhagische Diathesen angeboren erworben - Thromboembolische Erkrankungen akut Thrombophilie - Kombinationserkrankungen DIC/TTP/HUS
HD: Klinischer Phänotyp - Symptomatisch unter Alltagsbedingungen - Spontane Blutungen - Hämatomneigung, etc. - Symptomatisch in Risikosituationen - perioperative Blutungen - periinterventionelle Blutungen - peripartale Blutungen
Eigen- und Familienanamnese - Anzahl und Lokalisation von Blutungen - Anzahl tranfusionspflichtiger Blutungen - Erstmanifestationsalter - Blutungstyp - Erbmodus - Medikamentenanamnese
Anamnese: Beurteilung Pro HD: - Hämatome > 5 cm - Hämatome am Stammbereich - Suggilationen - petechiale Blutungen - Epistaxis nasi, rezidivierend, wechselseitig - nicht operationsadäquate Blutungen - Blutungen > 5 min bei kleineren Verletzungen - intraartikuläre/intramuskuläre Blutungen - gynäkologisch nicht erklärbare Hb-wirksame Menstruationsblutungen
Anamnese: Beurteilung Contra HD: - perimenstruelle Hämatomneigung - Hämatomneigung auf Extremitäten begrenzt - einseitiges Epistaxis nasi
HD: Ursachen - Alle an der Blutstillung beteiligten Komponenten können bei Fehlfunktion eine HD auslösen.
Stufendiagnostik Basisdiagnostik + Aufbaudiagnostik
Basisdiagnostik: Kriterien Die Parameter sollen ... - einen hohen negativen/positiven prädiktiven Wert. - differenzialdiagnostisch richtungs- weisend sein. - zeitnah verfügbar sein. - sollen ein angemessenes Preis-Leistungs- verhältnis aufweisen.
Basisdiagnostik: HD - Thrombozytenzahl (EDTA-/Citratblut) - Peripherer Blutausstrich - In-vitro-Blutungszeit (PFA-100) - Globalteste: aPTT/Quick-Wert Faktor-XIII-Aktivität - von-Willebrand-Faktor Antigen/ Ristocetin-Kofaktor
Cluster: Thrombozytäre HD PFA-100 P P P N/P P Thrombozytenzahl N P P N N Blutausstrich N N P N N aPTT/Quick-Wert N N N P N/P FXIII vWF-Parameter N N N N P N = im Referenzbereich, P = pathologisch
DD: Thrombozytär-bedingte HD - Isolierte Thrombozytopenie Absent radii-Syndrom Amegakaryozytäre Thrombozytopenie KM-Diagnostik - Thrombozytopathie DD orientiert an Blutausstrich
Giant platelet
„Giant platelets“
May-Hegglin-Anomalie
DD: Thrombozytopathie Thrombozyen- größe (MPV) < 6 fl 7 - 11 fl > 15 fl Mikro-Platelets „Giant“-Platelets DD: Storage-Pool- Erkrankungen/ Glanzmann May-Hegglin- Anomalie Wiskott-Aldrich- Syndrom DD: G-Platelets
Cluster: Plasmatische HD PFA-100 P P P N/P P Thrombozytenzahl N P P N N Blutausstrich N N P N N aPTT/Quick-Wert N N N P N/P FXIII vWF-Parameter N N N N P N = im Referenzbereich, P = pathologisch
HD: Differenzialdiagnostik Faktorenmangel Thromboplastinzeit < 70% > 70% APTT APTT normal pathologisch pathologisch normal Einzelanalysen FVII Einzelanalysen Einzelanalysen HMWK Präkallikrein FXII FXI FIX FVIII von Willebrand- Parameter Klinisch relevanter Faktorenmangel ausgeschlossen
HD: Differenzialdiagnostik Faktorenmangel Thromboplastinzeit < 70% > 70% APTT APTT normal pathologisch pathologisch normal Einzelanalysen FVII Einzelanalysen FX FV FII Fibrinogen Einzelanalysen HMWK Präkallikrein FXII FXI FIX FVIII von Willebrand- Parameter Klinisch relevanter Faktorenmangel ausgeschlossen
Cluster: von Willebrands disease PFA-100 P P P N/P P Thrombozytenzahl N P P N N Blutausstrich N N P N N aPTT/Quick-Wert N N N P N/P FXIII vWF-Parameter N N N N P N = im Referenzbereich, P = pathologisch
von Willebrand Faktor (vWF) GP Ib GP Ib GP Ib FVIII FVIIIa FIXa vWF FX Kollagenfibrillen
vWF-Parameter - vWF-Antigen (vWF-Ag) - Ristocetin-Cofaktor (RiCof) - Collagen-Binding-Assay (CBA) - vWF-Multimeranalyse - Faktor-VIII-Aktivität - Faktor-VIII-Binding-Assay - Ristocetin-induzierte Thrombozytenaggregation
Ristocetin-Cofaktor: GP Ib vWF Kollagenfibrillen
CBA-Messgröße: GP Ib vWF Kollagenfibrillen
Collagen-binding-assay (CBA) vWF MoavWF vWF vWF vWF Kollagenfibrillen 1 2 3
Diagnostischer Algorithmus vWE vWF-Ag erniedrigt nein CBA pathologisch nein RiCof pathologisch nein FVIII pathologisch ja ja ja positiv nein Verdacht vWE DD: FVIII-Mangel vWE, Typ2N vWE laboranalytisch nicht nachweisbar
Kein pathologischer Befund PFA-100 N P P N/P P Thrombozytenzahl N P P N N Blutausstrich N N P N N aPTT/Quick-Wert N N N P N/P FXIII vWF-Parameter N N N N P N = im Referenzbereich, P = pathologisch
DD: Basisdiagnostik negative Hyperfibrinolyse Vaskulär-bedingte HD HD unklarer Genese
Parameterprofil: Hyperfibrinolyse - Fibrinogen - Alpha-2-Antiplasmin-Aktivität - Plasminogen - D-Dimer
Vaskulär-bedingte HD Diagnosekriterien: - Klinische Phänotyp plus - unauffällige Laboranalytik
HD-Laboranalytik: Bewertung negativ Klinischer Phänotyp?
HD: Klinischer Phänotyp - Symptomatisch unter Alltagsbedingungen - Spontane Blutungen - Hämatomneigung, etc. - Symptomatisch in Risikosituationen - perioperative Blutungen - periinterventionelle Blutungen - peripartale Blutungen
HD-Laboranalytik: Bewertung negativ Klinische Diagnose HD sicher fraglich HD unklarer Genese HD wahrscheinlich/ unwahrscheinlich
Konklusive Diagnostik: Indikationen - Hämorrhagische Diathesen angeboren erworben - Thromboembolische Erkrankungen akut Thrombophilie - Kombinationserkrankungen DIC/TTP/HUS
Blutungen: Genese HD trauma- tisch HD = hämorrhagische Diathese
Fragen - Besteht eine Hämostasestörung? - Welche Diagnostik ist erforderlich/ möglich? - Welches Therapiekonzept?
Blutungen: Bewertung Bedrohliche Blutung: Vital-bedrohlich zu bleibenden Schäden führend Schwere - mittelschwere Blutung: Transfusionspflichtige Blutung Hb*-wirksame Blutung Leichte Blutung: Nicht Hb*-wirksame Blutung * innerhalb eines 24h Intervalls
Massiver Blutverlust: Definition Verlust des - 1-fachen Blutvolumens* in Zeitraum < 4 h - 1,5 – 2-fachen Blutvolumens in 24 h * 70 kg Patient 10 EKs
Verlustkoagulopathie Notfall: Massiver Blutverlust Verdachtsdiagnose: Verlustkoagulopathie initiale Therapie gleichzeitig orientierende Diagnostik
Verlustkoagulopathie: Labordaten - Thrombozytenzahl: < 50.000/µl - APTT: > 1,5fach - Quick-Wert: < 40% - Fibrinogen: < 100 mg/dl
Verlustkoagulopathie: Verlauf* - Thrombozytenzahl: - APTT: - Quick-Wert: - Fibrinogen: * unter Substitution
Blutungen: Bewertung Bedrohliche Blutung: Vital-bedrohlich zu bleibenden Schäden führend Schwere - mittelschwere Blutung: Transfusionspflichtige Blutung Hb*-wirksame Blutung Leichte Blutung: Nicht Hb*-wirksame Blutung * innerhalb eines 24h Intervalls
Stufendiagnostik Basisdiagnostik + Aufbaudiagnostik
Basisdiagnostik: Erw.-HD - Thrombozytenzahl (EDTA-/Citratblut) - Thrombelastogramm - Globalteste: aPTT/Quick-Wert Faktor-XIII-Aktivität - Faktoren V/VIII, Fibrinogen Thrombinzeit/Reptilasezeit - von-Willebrand-Faktor Antigen/ Ristocetin-Kofaktor
Hämostasediagnostik: Ansätze präventiv konklusiv „Monitoring“
Präventive Diagnostik Ziel: Nachweis einer Hämostasestörung vor Auftreten einer klinischen Symptomatik. Beispiele: präoperative Risikoeinschätzung (Thrombophiliediagnostik) Testprofil: Screeningteste Teste mit hoher Sensitivität technisch einfach
Präop. Hämostasediagnostik - Die Anamnese bietet den höchsten positiven prädiktiven Wert. - Die Erfassung der Anamnese sollte standardisiert erfolgen.
Präventive Diagnostik Ziel: Nachweis einer Hämostasestörung vor Auftreten einer klinischen Symptomatik. Beispiele: präoperative Risikoeinschätzung (Thrombophiliediagnostik) Testprofil: Screeningteste Teste mit hoher Sensitivität technisch einfach
Praeventive Thrombophiliediagnostik Potenzielle Indikationen: - präoperativ - vor hormoneller Substitutionstherapie - vor Erstverschreibung der „Pille“ - bei familiärer Prädisposition Tatsächliche Indikationen:
Konklusive Diagnostik: Indikationen - Hämorrhagische Diathesen angeboren erworben - Thromboembolische Erkrankungen akut Thrombophilie - Kombinationserkrankungen DIC/TTP/HUS
Thrombophiliediagnostik: Ziele typische Anamnese/Klinik ja nein Screening Risikobewertung Ursachenfindung Risikobewertung Sekundärprophylaxe Primärprophylaxe
Thrombophile Risikofaktoren: rel. Risiken APC-Resistenz/FV-Leiden-Mutation heterozygot: 4 – 8 homozygot: 15 – 30 Prothrombin-G20210A-Mutation heterozygot: 2 – 4 homozygot: 12 FVIII-Aktivität > 150%: 5 Milde Hyperhomozysteinämie: 2 – 6 Protein-C- und Protein-S-Mangel: - Antithrombin-Mangel: - Antiphospholipid-Antikörper: 15 - 39
AT-Bestimmung: Prinzip FXa/FIIa AT + FXa/FIIa AT-FXa/-FIIa chromogenes Substrat OD
Das Protein-C-System Blutfluss PS APC FIIa FIIa FIIa PC TM FX FIXa FVIIIa FVIIIi Blutfluss FII PS FXa FVa APC FVi FIIa FIIa FIIa PC TM
Protein-C-Aktivitätstest: Prinzip Protac PC APC Substrat OD
Protein-C-Bestimmung Messparameter: Amidolytische Aktivität nach PC-Aktivierung durch Protac Befundmitteilung: in Prozent bezogen auf Normalplasma Grenzwerte: Graubereich: 65 – 55 % heterozygoter PC-Mangel: < 55 % homozygoter PC-Mangel: < 10 %
Protein-S-Bestimmung: Prinzip (1) FVIIIa FVIIIi PS APC + FVa FVi
Protein-S-Bestimmung: Prinzip (2) FVIIIa FVIIIi PS APC + FVa FVa FVi aPTT-Bestimmung
Thrombophile Risikofaktoren: rel. Risiken APC-Resistenz/FV-Leiden-Mutation heterozygot: 4 – 8 homozygot: 15 – 30 Prothrombin-G20210A-Mutation heterozygot: 2 – 4 homozygot: 12 FVIII-Aktivität > 150%: 5 Milde Hyperhomozysteinämie: 2 – 6 Protein-C- und Protein-S-Mangel: - Antithrombin-Mangel: - Antiphospholipid-Antikörper: 15 - 39
Antiphospholipid-Antikörper PL-Ak FII FII: Prothrombin
* APA: Immunologische Verfahren Pl Pl -IgG/M-Ak Phospholipid Mikrotiterplatte
Anti-ß2-Glykoprotein- Antiphospholipid-Antikörper Antiphospholipid-Ak Anti-Cardiolipin- Antikörper Anti-ß2-Glykoprotein- Antikörper Lupus Antikoagulans
Lupus Antikoagulanzien (LA) - Gegen gerinnungsaktive Phospholipide gerichtete Antiphospholipid-Antikörper. - In vitro: Verlängerung von phospholipid- abhängigen Gerinnungstesten.
LA-Diagnostik: Prinzip - Phospholipidabhängiger Gerinnungstest. - Phospholipide werden zur limitierenden Größe.
Lupus-Antikoagulanz-Diagnostik - Lupus-sensitive aPTT - Diluted Russels Viper Venom Time - Kaolin-Clotting-Time-Index - Textarin-Ecarin-Ratio
Der Prothrombinasekomplex FX FIIa RVV FII FXa Faktor Va Phospholipidmembran
dRVV-Test: Einflussgrößen - Plasmaspiegel der Faktoren X, V, II und des Fibrinogens - Therapie mit Xa- und Thrombin- inhibitoren
Thrombophile Risikofaktoren: rel. Risiken APC-Resistenz/FV-Leiden-Mutation heterozygot: 4 – 8 homozygot: 15 – 30 Prothrombin-G20210A-Mutation heterozygot: 2 – 4 homozygot: 12 FVIII-Aktivität > 150%: 5 Milde Hyperhomozysteinämie: 2 – 6 Protein-C- und Protein-S-Mangel: - Antithrombin-Mangel: - Antiphospholipid-Antikörper: 15 - 39
Thrombophiliediagnostik: Ziele typische Anamnese/Klinik ja nein Screening Risikobewertung Ursachenfindung Risikobewertung Sekundärprophylaxe Primärprophylaxe
Häufigkeit der Rezidivthrombose Christiansen SC et al. JAMA 2005; 293: 2352 - 2361
D-Dimer und Rezidivthrombose Palareti G et al., Risk of venous thromboembolism recurrence: high negative predictive value of D-dimer performed after oral anticoagulation is stopped. Thromb Haemost 2002; 87: 7 – 12 Fattorini A et al., Risk of deep vein thrombosisrecurrence: high negative predictive value of D-Dimer performed during oral anticoagulation. Thromb Haemost 2002; 88: 162 – 163. Palareti G et al., Predictive value of D-Dimer test for recurrent venous thromboembolism after anticoagulation withdrawal in subjects with a previous idiopathic event and in carriers of congenital thrombophilia. Circulation 2003; 108: 313 – 318.
Palareti G et al., Circulation 2003; 108: 313
Palareti G et al., Circulation 2003; 108: 313
Fibrin-Quervernetzung D E D Faktor XIIIa
Fibrin: Plasminspaltung D E D E Plasmin
D-Dimerbestimmung: Prinzip Fibrinogen D D D D-Dimer D
D-Dimerbestimmung: Prinzip Fibrinogen D D D -D-Dimer-Ak D-Dimer D
* * D-Dimerbestimmung: Prinzip D D -Fibrin-Ak -D-Dimer-Ak Mikrotiterplatte
Konklusive Diagnostik: Indikationen - Hämorrhagische Diathesen angeboren erworben - Thromboembolische Erkrankungen akut Thrombophilie - Kombinationserkrankungen DIC/TTP/HUS
D-Dimer: Diagnostische Bewertung Die diagnostische Bewertung der D-Dimerwerte ist abhängig von: - der vermuteten Thromboselokalisation - dem vermuteten Alter der Thrombose Halbwertszeit D-Dimer: 8 h - Begleiterkrankungen - der klinischen Situation des Patienten
Konklusive Diagnostik: Indikationen - Hämorrhagische Diathesen angeboren erworben - Thromboembolische Erkrankungen akut Thrombophilie - Kombinationserkrankungen DIC/TTP/HUS
DIC-Diagnostik: Zielsetzung - Nachweis einer DIC - Ausschluss einer DIC
DIC: Prädisponierende Erkrankungen - Septikämien - Traumata Polytrauma Schädel-Hirn-Traumen Fettembolien - Maligne Erkrankungen Leukämien Solide Tumoren (Pankreas- & Prostata-Ca.)
DIC: Labordiagnostik Parameter Kritischer Tendenz Wert ohne Therapie Thrombozyten: 100.000/µl APTT: > 1,5 fach Quick-Wert: < 50%
DIC: Labordiagnostik Parameter Kritischer Tendenz Wert o. Therapie Fibrinogen: < 100 mg/dl Faktor V: < 50 % Antithrombin: < 50% D-Dimer: > 1 µg/ml Lösliches Fibrin: > 150 nM/L
DIC: Diagnoseschema Prädisponierende Grunderkrankung ja Thrombozyten < 100.000/µl ja Fibrinogen () < 100 mg/dl ja nein nein nein nein AT/FV < 50% ja DIC unwahrscheinlich DIC möglich DIC wahrscheinlich
Wo? www.gerinnungskonsil.de Was? Manuskript und Folien Wann? Ab Freitag, 18.11.05