Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

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1 Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Aufgaben und Ablauf der Hämostase

2 Aufgaben der Hämostase
Antikoagulation Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit des Blutes Blutstillung Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen Wiederherstellung der Gefäßstruktur Heilung bzw. Narbenbildung Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

3 Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Hauptkomponenten Gefäßsystem Anatomischer Aufbau Funktioneller Zustand Gefäßwandfaktoren Gerinnungssystem Thrombozyten Plasmatische Gerinnungsfaktoren Plasmatische Gerinnungsinhibitoren Fibrinolysesystem Plasmatische Fibrinolysefaktoren Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

4 Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Ablauf der Hämostase Gefäßläsion mit erster Anhaftung von Thrombozyten Verlangsamung der Blutströmung durch Zusammenziehen des Gefäßes (Vasospasmus) Bildung eines Abscheidungsthrombus, Normalisierung der Blutströmung Abriss eines kleinen Embolus (white body) Verkleinerung des Thrombus durch Retraktion der Fibrinfäden, weitgehende Annäherung an normale Strömungsverhältnisse Abb. aus: Barthels, Poliwoda: Gerinnungsanalysen, Thieme-Verlag Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

5 Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Aufgaben der Gefäße Antikoagulatorisch Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipiden zur Hemmung der Thrombozytenaggregation Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von ADP und ATP Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von Protein C Synthese von heparinähnlichen Substanzen Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor (TFPI) Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA) Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

6 Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Aufgaben der Gefäße Prokoagulatorisch Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, …) Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue factor, TF) Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF) Synthese der Faktoren V und VIII Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI) Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1) Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

7 Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Thrombozyten Abb. aus: Wissenswertes zur Gerinnung, Roche Diagnostics Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

8 Thrombozyten - Granula
Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor, Fibronektin, Thrombospondin) Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4, Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK, Fibrinogen) Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor, Protein S) Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor (PDGF), Transforming growth factor (TGF-β)) δ-Granula (dichte Granula, dense-bodies) Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen λ-Granula (Lysosomen) Hydrolytisch wirksame Enzyme Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

9 Thrombozyten - Membran
Phospholipide Bildung von Thromboxan A2 aus Arachidonsäure Plättchenfaktor 3 zur Aktivierung der plasmatischen Gerinnung Kanälchen zum Substanzaustausch Glykoproteine als Rezeptoren (z.B. GP IIb/IIIa, verantwortlich für die Thrombozytenaggregation) Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

10 Thrombozytenaktivierung
Adhäsion Haftung an Fremdoberflächen, z.B. Kollagen, Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v.a. durch den v.Willebrand-Faktor Gestaltwandel Schwellung (Vergrößerung durch Flüssigkeitsaufnahme, Formänderung zur Kugel) Ausbreitung Pseudopodienbildung Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

11 Thrombozytenaktivierung
Aggregation Haftung der Thrombozyten untereinander mit Hilfe des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des v.Willebrand-Faktors Reversibel: Vorliegen der Thrombozyten als Zellen mit erhaltener Zellmembran Irreversibel: Vorliegen der Thrombozyten als amorphes Material ohne erkennbare Zellmembran Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

12 Thrombozytenaktivierung
Freisetzung Substanztransport durch die Membrankanälchen Auflösung der Membran Synthese von Thromboxan A2 aus Membranphospholipiden Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF 3 und Faktoren Retraktion Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

13 Plasmatische Gerinnung
Ziel ist die Bildung von Fibrin aus Fibrinogen durch das Zentrale Enzym der Gerinnung: Thrombin Zwei Reaktionswege, Extrinsic- und Intrinsic-System, führen zur Thrombinbildung. Kaskadenartige Aktivierung inaktiver Proenzyme (Gerinnungsfaktoren) zu aktiven Enzymen (Serinproteasen) Intrinsic-System Extrinsic-System Thrombin Fibrinogen Fibrin Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

14 Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Gerinnungsfaktoren I Fibrinogen VIII Antihämophiles Globulin A II Prothrombin IX Antihämophiles Globulin B (III) Gewebsthromboplastin X Stuart-(Prower-) Faktor (IV) Ca++-Ionen XI Rosenthal-Faktor V Proakzelerin XII Hageman-Faktor (VI) - - - XIII Fibrinstabilisierender Faktor VII Prokonvertin - Präkallikrein (PK), Fletcher-Faktor High Molecular Weight Kininogen (HMWK), Fitzgerald-Faktor Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

15 Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Gerinnungsfaktoren Die Synthese erfolgt überwiegend in der Leber Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und die Inhibitoren Protein C und S ist abhängig von der Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K erfolgt eine Karboxylierung an 9 bis 12 Glutaminsäureresten. Dadurch wird die Bindung über Ca++ an negativ geladene Phospholipide erst möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht aktivierbare Profaktoren = PIVKA (Protein Induced by Vitamin K Absense) oder Akarboxy-Proteine) Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz „a“ Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

16 Verletzung Verletzung Verletzung Gewebsthromboplastin
Das Extrinsic-System Verletzung Verletzung Verletzung Gewebsthromboplastin Gewebs-PL, TF Ca++ + PL + VIIa VII X Xa + Va + PL + Ca++ V XIIIa Fibrin i XIII II IIa I Fibrin s Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

17 Verletzung Verletzung Verletzung
Das Intrinsic-System Verletzung Verletzung Verletzung Fremdoberfläche XII XIIa PK, HMWK Thrombozyten-PL XI XIa X Xa + Va + PL + Ca++ V I Fibrin s II IIa XIIIa Fibrin i XIII IX IXa + VIIIa + PL + Ca++ VIII Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

18 Verletzung Verletzung Verletzung
Gerinnungskaskade Verletzung Verletzung Verletzung Fremdoberfläche Gewebsthromboplastin Gewebs-PL, TF Ca++ + PL + VIIa VII XII XIIa PK, HMWK Thrombozyten-PL XI XIa X Xa + Va + PL + Ca++ V I Fibrin s II IIa XIIIa Fibrin i XIII Feedback-Aktivierung IX IXa + VIIIa + PL + Ca++ VIII Josso-Schleife Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

19 Verletzung Verletzung Verletzung Gewebsthromboplastin
Gerinnungskaskade Verletzung Verletzung Verletzung Fremdoberfläche XI XIa IX IXa + VIIIa + PL + Ca++ VIII XII XIIa PK, HMWK Thrombozyten-PL X Xa + Va + PL + Ca++ V I Fibrin s II IIa XIIIa Fibrin i XIII Gewebsthromboplastin Gewebs-PL, TF Ca++ + PL + VIIa VII Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

20 Inhibitoren der Gerinnung
Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI TFPI verbindet sich mit dem aktiven Zentrum des Faktor Xa. Der so entstandene Inhibitorkomplex hemmt den VIIa-PL-Ca++-Komplex X Xa + Va + PL + Ca++ V Ca++ + PL + VIIa VII TFPI Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

21 Inhibitoren der Gerinnung
Antithrombin III AT III hemmt vor allem die aktivierten Faktoren IIa (Thrombin) und Xa, daneben in geringerem Maß IXa, XIa, XIIa und Kallikrein. Heparin beschleunigt die Hemmung um das 1000fache. X Xa + Va + PL + Ca++ V I Fibrin s II IIa AT III IXa, XIa, XIIa, Kallikrein Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

22 Inhibitoren der Gerinnung
Protein C/S-System Thrombin (IIa) wird an Thrombomodulin auf den Endothelzellen gebunden. Der Komplex aktiviert Protein C, das die Kofaktoren der Gerinnung, V und VIII, hemmt. Protein S dient als Kofaktor und beschleunigt die Reaktion. IXa + VIIIa + PL + Ca++ VIII X Xa + Va + PL + Ca++ V I Fibrin s II IIa Ca++ + PL + VIIa Thrombomodulin Protein C Protein S Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

23 Inhibitoren der Gerinnung
Verletzung Verletzung Verletzung Fremdoberfläche XI XIa IX IXa + VIIIa + PL + Ca++ VIII XII XIIa PK, HMWK Thrombozyten-PL X Xa + Va + PL + Ca++ V I Fibrin s II IIa Gewebsthromboplastin Gewebs-PL, TF Ca++ + PL + VIIa VII TFPI AT III Thrombomodulin Protein S Protein C Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

24 Inhibitoren der Gerinnung
Weitere Inhibitoren C1-Inhibitor: XIa, XIIa, Kallikrein α1-Antitrypsin: XIa, Kallikrein, IIa α2-Makroglobulin: IIa, Kallikrein Heparinkofaktor II: IIa (ähnlich wie AT III) Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

25 Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung IX IXa + VIIIa + PL + Ca++ X II Thrombin Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF) VII Ca++ + TF + VIIa Xa + Va + PL + Ca++ Initialphase Amplifizierung XI XIa VIII V Fibrinogen Fibrin löslich XIIIa Fibrin unlöslich XIII Thrombozyten Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

26 Revidierte Gerinnungstheorie
Verletzung IX IXa + VIIIa + PL + Ca++ X II Thrombin Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF) VII Ca++ + TF + VIIa Xa + Va + PL + Ca++ XI XIa VIII V Fibrinogen Fibrin löslich XIIIa Fibrin unlöslich XIII Thrombozyten TFPI Protein C/S Antithrombin III Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

27 Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Fibrinbildung Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils zwei α-, β- und γ-Ketten. An den α-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an den β-Ketten die Fibrinopeptide B Die Ketten sind untereinander durch Disulfidbrücken verbunden Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

28 Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Fibrinbildung Thrombin spaltet die Fibrinopeptide A und B ab. Dadurch entstehen Fibrinmonomere. Die Monomere polymerisieren spontan zu Längspolymeren und werden durch seitliches Wachstum zu löslichem Fibrin. Faktor XIII katalysiert die Quervernetzung. Dadurch entsteht unlösliches Fibrin. Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

29 Fibrinolyse Die Fibrinolyse erfolgt durch das proteolytische Enzym Plasmin Dabei wird neben Fibrin auch Fibrinogen gespalten. Plasminogen Plasminogenaktivator t-PA u-PA (Urokinase) Die Aktivierung von Plasmin aus seinem Proenzym Plasminogen erfolgt durch extrinsische und intrinsische Plasminogenaktivatoren. t-PA: aus dem Gewebe u-PA: aus der Niere (Urokinase) Plasmin Fibrin Fibrinogen Fibrin/Fibrinogen- Spaltprodukte (FSP) Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

30 Fibrinolyse Niere scu-PA Gewebe, Zellzerfall, Endothel sct-PA XII XIIa
PK Kallikrein HMWK Plasminogen Plasminogenaktivator t-PA u-PA (Urokinase) Plasmin Fibrin Fibrinogen Fibrin/Fibrinogen- Spaltprodukte (FSP) Fibrin Fibrin Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

31 Inhibitoren der Fibrinolyse
Niere scu-PA Gewebe, Zellzerfall, Endothel sct-PA C1-Inhibitor XII XIIa PK Kallikrein HMWK Plasminogen Plasminogenaktivator t-PA u-PA (Urokinase) Plasmin Fibrin Fibrinogen Fibrin/Fibrinogen- Spaltprodukte (FSP) Plasminogenaktivator-Inhibitor PAI 1 Fibrin Fibrin α2-Antiplasmin Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

32 Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
Fibrinabbau Plasmin spaltet Fibrin und Fibrinogen an verschiedenen Stellen. D-Dimer Die beiden Spaltstücke aus Fibrinogen, D-Fragment (kurz) und Y-Fragment (lang), können in Fibrin eingebaut werden und beenden die Ketten. Aus Fibrin entstehen neben anderen Spaltprodukten die D-Dimere, die nicht in die Fibrinketten eingebaut werden können. D – Fragmente – Y Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1