AZW 2010 LYMPHOME Dr. W.Willenbacher (Wolfgang.Willenbacher@uki.at) Morbus Hodgkin Non-Hodgkin Lymphome Multiples Myelom Definitionen Ätiologie & Epidemiologie Systematik Symptome Diagnostik/Staging Therapieprinzipien Therapienebenwirkungen Prognose Nachsorge Fragen ONKO Kurs 2011 NHL/MH

Lymphom ist ein Sammelbegriff für Lymphknotenvergrößerungen. LYMPHOME Definition Lymphom ist ein Sammelbegriff für Lymphknotenvergrößerungen. Es gibt die beiden folgenden Verwendungen: Entzündliche, gutartige Vergößerung der Lymhknoten bei Infektionskrankheiten als Ausdruck ihrer Abwehrtätigkeit. Ursachen können sowohl harmlose Erkrankungen, als auch ernstere Infektionen (EBV, Toxoplasmose,TB,, Borreliose, etc.) sein. Bei gutartigen Vergrößerungen spricht man oft von einem Pseudolymphom. Malignes Lymhom bei Krankheiten, die durch bösartige Entartung von Lymphzellen oder Zellen des RES entstehen. Der Begriff Lymphom gewinnt heute zunehmend an Bedeutung für diese malignen Erkrankungen. Umgangssprachlich werden maligne Lymphome als Lymphknotenkrebs bezeichnet, fachchinesisch i.d.R. als NHL oder M. Hodgkin. Lymphome können außer den Lymphknoten jedes beliebige Organ oder Gewebe primär oder sekundär befallen. Welches Fach auch immer Sie wählen, sie werden Lymphome sehen, früher oder später ! ONKO Kurs 2011 NHL/MH

MALIGNE LYMPHOME Was sind Lymphome ?? Definition II Gruppe bösartige Erkrankungen , die sich aus dem Immunsystem , insbesondere den Lymphozyten einer Untergruppe der weissen Blutzellen ableiten : finden sich in sehr häufig in lymphatischen Organen (Lymphknoten, Milz, KM) häufig im Blut (leukämischer Verlauf) selten in sämtlichen anderen Organen (extranodale Lymphome, extranodaler Befall) alle denkbaren Kombinationen existieren können sehr schnell (hochmaligne L.) bis zu hochchronisch (niedrig maligne L.) verlaufen entsprechend variable Therapie (KMT bis watch & wait) sehr viele verschiedene Typen und Subtypen existieren ONKO Kurs 2011 NHL/MH

LYMPHOME KLINISCHE BEISPIELE ONKO Kurs 2011 NHL/MH

LYMPHOME KLINISCHE BEISPIELE II HINSCHAUEN NICHT VERGESSEN ! ONKO Kurs 2011 NHL/MH

LYMPHOME Klinische Beispiele III ONKO Kurs 2011 NHL/MH

LYMPHOME Klinische Symptome B – Symptome (prognostisch bedeutsam) Fieber ohne Ursache (> 38,5°C) Nachtschweiß Gewichtsverlust > 10% ohne äußere Ursache Andere Symptome Leistungsknick, Schwäche insb. bei KM Befall Anämie, Thrombopenie, Leukopenie/zytose Obstruktion von Hohlorganen Infekte (opportunistische Infekte): Candida, Aspergillus, CMVu.a. Herpesviridae , Zoster, TB, … Thrombosen, Blutungen Organsymptome ONKO Kurs 2011 NHL/MH

LYMPHOME HÄUFIGKEIT Wie ist die Häufigkeit ?? FAKTEN URSACHEN Die Inzidenz von NHL nimmt weltweit stark zu. 5t häufigste maligne Todesursache bei Männer Zunahme > x 3/letzte 20 a bei Frauen Zunahme > x 2/letzte 20 a Männer erkranken häufiger als Frauen 60% der Pat. sind zw. 60 - 80a alt 15% der Pat. sind > 80 a alt 25% der Pat. sind < 60 a alt Neoplasie mit der höchsten Wachstumsrate URSACHEN bessere Diagnostik, höhere Lebenserwartung Zunahme immunsupprimierter Patienten Zunahme von auto-Immunopathien (Zöliakie RR x 20) Pestizide, andere Schadstoffe Sandkastenhypothese „Dreck ist gesund“ chron. Infekte (EBV, Helicobater) ONKO Kurs 2011 NHL/MH

Knochenmark Lymphat. Gewebe LYMPHOME BIOLOGIE B-Zell Entwicklung Antigen-Unabhängig Antigen-Abhängig lymphat. Vorläufer prä-B unreife B-Zelle naive Keimzentrum Aktivierte B-Zellen Centroblasten Centrozyten Knochenmark Lymphat. Gewebe memory Plasmazelle Diffus-grosszelliges. B-NHL (CB), Follikuläre B-NHL (CB/CC) lymphoblast. NHL Akute lymphat. Leukämie CLL MZL Myelom B-CLL ONKO Kurs 2011 NHL/MH

Einteilungskriterien (Auswahl) LYMPHOME EINTEILUNG Einteilungskriterien (Auswahl) biologischer Reifegrad z.B. blastisch vs. zytisch Expression von Oberflächenmarkern B-Zell NHL (80%) vs T-Zell NHL (20%) Histologie Hodgkin vs. Non-Hodgkin Lokalisation nodal vs extranodal Verlauf sehr aggressiv, aggressiv, indolent genetische Veränderungen an der z.B. typische Lymphomzelle Chromosomenveränderungen ONKO Kurs 2011 NHL/MH

Increase in Lymphoma-Entities IHC GEP Onko Kurs 2009 NHL/MH

LYMPHOME pragmatische Einteilung 30% 70% Hochaggressive NHL Aggressive NHL Indolente NHL Hochmaligne NHL Niedrigmaligne NHL Verlauf Spontan rasch bis sehr rasch spontan langsam Manifestation häufiger lokalisiert primär meist disseminiert +/- extranodal nodal Therapie wenn mögl. aggressiv oft zurückhaltend Heilung möglich selten, meist chronische rez. Verlauf ONKO Kurs 2009 NHL/MH

LYMPHOME Stadien nach Ann-Arbor The Non-Hodgkin’s Lymphoma Pathologic Classification Project. Cancer. 1982;49:2112. ONKO Kurs 2011 NHL/MH

LYMPHOME Stadien nach Ann-Arbor The Non-Hodgkin’s Lymphoma Pathologic Classification Project. Cancer. 1982;49:2112. I: auf eine oder zwei zusammenhängende anatomische Regionen derselben Seite ober- oder unterhalb des Zwerchfells beschränkt. II: mehr als zwei benachbarte oder zwei nicht zusammenhängende Regionen auf einer Seite des Zwerchfells betroffen . Dies kann mit fokalem Befall eines extralymphatischen Organs bzw. Region einhergehen: II E III: beidseits des Zwerchfells, aber nicht über Lymphknoten hinausgehend Befall von Lymphknotenstationen auf beiden Seiten des Zwerchfells (III), evtl. mit - fokalem Milzbeteiligung: III S - fokaler extralymphatischer Beteiligung: III E   IV: diffuser Organmanifestation (Knochenmark, Knochen, Lunge, Pleura, Leber, Niere, Magendarmtrakt, Haut, etc.) A: keine systemischen (B) Symptome B: Fieber > 38,5°C ohne Infekt, Nachtschweiß, Gewichtsverlust > 10% ohne andere Ursache ONKO Kurs 2011 NHL/MH

LYMPHOME Prognosefaktoren Beispiel hochmaligne B - NHL ONKO Kurs 2011 NHL/MH

LYMPHOME THERAPIEPRINZIPIEN CHIRURGIE ONKO Kurs 2011 NHL/MH

LYMPHOME THERAPIEPRINZIPIEN CHIRURGIE Außer zur Histologiegewinnung nur in extremen Ausnahmefällen sinnvoll zB akute Myelonkompression da SYSTEMERKRANKUNG ONKO Kurs 2011 NHL/MH

LYMPHOME THERAPIEPRINZIPIEN STRAHLENTHERAPIE Etabliert, grundsätzlich sind alle Lymphome strahlensensibel ! Prinzip lokale Therapie für lokale Probleme kurative Radiatio limitierter Stadien indolenter NHL Nachbestrahlung von bulky disease aggressiver NHL nach potentiell kurativer PCHT, IF, EF (involved field, extended field) ZNS – NHL, im Rahmen multimodaler Therapieansätze Konditionierung im Rahmen allogener Transplantationen (TBI) palliative Radiatio mechanisch wirksamer Lymphome (zB Ureterkompression) ZNS Prophylaxe bei best. Subtypen (z.B. Burkitt-NHL) Trend gegen extensive Radiationen bei fortgeschrittenen Stadien Knochenmarkreserve nimmt ab (Stammzellmobilisierung) Mehr Sekundärmalignome bei kombinierter Therapie (SD, Mamma, Lunge..) Mehr Sekundärtoxizität bei kombinierter Therapie (Cardiomyopathie, Lungenfibrosen, Endokrinium, ..) Trend gegen Radiotherapie bei sehr guten prognostischen Subtypen (zB MH bis II A) wenn dann IF nicht EF und niedrigere Dosen (insb. M. Hodgkin) ONKO Kurs 2011 NHL/MH

LYMPHOME THERAPIEPRINZIPIEN Chemotherapie PALLIATIVE CHT i.d.R. indolente NHL, langer Spontanverlauf i.d.R. älterer Patient oder multimorbider Patient nicht notwendigerweise bei Diagnose therapiewürdig Monotherapie, Oligotherapie i.d.R. fortgeschrittene Stadien KI gegen aggressive Therapien ZIELE Symtomfreiheit Beherrschung von Komplikationen Rückgang problematischer Läsionen Remission Lebensverlängerung ??? KURATIVE CHT i.d.R. aggressive NHL i.d.R. jüngere Patient, kurzer Spontanverlauf Diagnose = Therapieindikation Polychemotherapie, kombinierte Therapie ZIEL Heilung bei vertretbarer Toxizität ONKO Kurs 2011 NHL/MH

LYMPHOME THERAPIEPRINZIPIEN Chemotherapie hochmaligne NHL Effekt unbehandelt Steroide (Cortison) ist Teil aller Lymphomtherapien ONKO Kurs 2011 NHL/MH

LYMPHOME THERAPIEPRINZIPIEN Chemo- Immuntherapie 95 % B-NHL ONKO Kurs 2011 NHL/MH

LYMPHOME THERAPIEPRINZIPIEN Chemo- Immuntherapie II ONKO Kurs 2011 NHL/MH

LYMPHOME THERAPIEPRINZIPIEN Erhaltungstherapie FL NHL 1st relapse Hiddemann ONKO Kurs 2011 NHL/MH

LYMPHOME Therapie RADIOIMMUNTHERAPIE ONKO Kurs 2011 NHL/MH

LYMPHOME Therapie Externe Bestrahlung Radioimmuntherapie ONKO Kurs 2011 NHL/MH

LYMPHOME Therapie RADIOIMMUNTHERAPIE 3 CHT IMMUNTHERAPIE STRAHLEN RIT ONKO Kurs 2011 NHL/MH

maßgeschneiderten Therapie LYMPHOME THERAPIE ZUSAMMENFASSUNG Wichtiger Unterschied Palliativ vs Kurativ Standard Chemo-Immuntherapie Immuntherapie Trend zur Erhaltung Chirurgie i.d.R. nur zur Diagnosesicherung Strahlen lokalisierte Stadien / Resttumore (Bulk) Spezielle Situationen RIT, Transplantation Zukünftig kleine Moleküle (targeted therapy, mehr Antikörper Immer dabei Steroide ONKO Kurs 2011 NHL/MH Der Trend geht zur maßgeschneiderten Therapie

LYMPHOME Morbus Hodgkin ONKO Kurs 2011 NHL/MH

„Die Tuberkulose folgt dem MH , LYMPHOME M. HODGKIN Im Januar 1832 veröffentlichte er einen Artikel mit dem Titel „on the morbid appearances of the Adsorbent Glands and Spleen“. In dieser Veröffentlichung beschreibt er verschiedene Fälle einer Krankheit, die das lymphatische System betrifft. Seitdem trägt diese Erkrankung seinen Namen. Sir Thomas Hodgkin 1798 – 1866 Rudolf Virchow 1821 – 1902 „Die Tuberkulose folgt dem MH , wie ein Schatten“ ONKO Kurs 2011 NHL/MH

LYMPHOME M. HODGKIN DEFINITION Das Hodgkin-Lymphom (syn.: Morbus Hodgkin oder Lymphogranulomatose, engl. Hodgkin's disease, abgekürzt HD) ist ein bösartiger Tumor des Lymphsystems. Die Erkrankung macht sich durch schmerzlose Schwellungen von Lymphknoten bemerkbar, begleitend können Nachtschweiß, Fieber und Gewichtsabnahme (B-Symptomatik) auftreten. Im mikroskopischen Gewebebild ist das Hodgkin-Lymphom durch das Vorkommen einer besonderen Zellart (Sternberg-Reed-Zellen) gekennzeichnet, wodurch es sich von den Non-Hodgkin-Lymphomen abgrenzt. Die Behandlung erfolgt mit standardisierten Therapieschemata durch eine Kombination aus Chemotherapie und Bestrahlung. Die Heilungsaussichten sind gut bis sehr gut. ONKO Kurs 2011 NHL/MH

Klassifikation nach ICD-10 LYMPHOME M. Hodgkin Subtypen Klassifikation nach ICD-10 C81.0 Lymphozytenreiche Form low risk C81.1 Nodulär-sklerosierende Form HÄUFIG C81.2 Gemischtzellige Form C81.3 Lymphozytenarme Form High risk C81.7 Sonstige Form C81.9 nicht näher bezeichnet ICD-10 online (WHO-Version 2006) ONKO Kurs 2011 NHL/MH

MEIST POLYCHEMOTHERAPIE +/- Radiotherapie (außer Std. I) LYMPHOME M. HODGKIN THERAPIE ZIEL IMMER KURATION MEIST POLYCHEMOTHERAPIE +/- Radiotherapie (außer Std. I) Frühe Stadien Deeskalation wg. Langzeitfolgen Fortgeschrittene Stadien Aggressive Therapie Mittlere Stadien Risikoadaptierte Therapie ONKO Kurs 2011 NHL/MH

STADIEN (Ann-Arbor) / RISIKOFAKTOREN LYMPHOME M. HODGKIN STADIEN (Ann-Arbor) / RISIKOFAKTOREN SPEZIALSYMPTOM ALKOHOLSCHMERZ ONKO Kurs 2011 NHL/MH

LYMPHOME M. Hodgkin moderne Therapie HD 18 ONKO Kurs 2011 NHL/MH

BEDINGT i.W. CHEMO/RADIOTHERAPIE LYMPHOME SPÄTFOLGEN BEDINGT i.W. CHEMO/RADIOTHERAPIE Cardiomyopathie Anthrazykline („rote Zytostatika“) Nierenprobleme Platinderivate Neuropathie insb. PNP viele Zytostatika Hypothyreosen Radiatio Unfruchtbarkeit häufig sekundäre Amenorrhoe abhängig von Dosis, Alter der Pat. Sexualstörungen Libido, Potenzprobleme KHK Radiatio +/- Anthrazykline (RAUCHEN !!) Diabetes Steroide Zweittumore Leukämien 1-5 Jahre post , dann selten Solide Tumore rel. spätes Auftreten Risiko lebenslang erhöht insb. bei mehrfacher/kombinierter Therapie zB Mamma Ca nach Hodgkin mit med. Bestrahlung 10%/15a bei immunsuppressiver Therapie Hauttumore, virusind. Tumore bei immunsuppressiver Probleminfekte (Aspergillus, Pneumokokken, TB, PML, ..) Lymphomtherapie ONKO Kurs 2011 NHL/MH

LYMPHOME MULTIPLES MYELOM BASISFAKTEN Solly 1844 ONKO Kurs 2011 NHL/MH

LYMPHOME MULTIPLES MYELOM BASISFAKTEN II ONKO Kurs 2011 NHL/MH

LYMPHOME MULTIPLES MYELOM ANTIKÖRPER Antikörper sind Botenstoffe des Immunsystems Sie sind hochvariabel , jedes MM produziert einen einzigartigen Antikörper -> Paraprotein, M-Protein Untergruppen IgG , IgA , IgD , IgE ; Frühform IgM Bestehen aus „leichten“ und „schweren“ Ketten (Bauteilen) kappa - lambda ONKO Kurs 2011 NHL/MH

LYMPHOME MULTIPLES MYELOM PARAPROTEIN ABER : Paraprotein beweist kein MM nur < 10% der Pat. mit M-Protein entwickeln das Vollbild eines -> MGUS ONKO Kurs 2011 NHL/MH

LYMPHOME MULTIPLES MYELOM 8 8 ONKO Kurs 2011 NHL/MH

LYMPHOME MULTIPLES MYELOM KLINIK KLINIK Knochenschäden Hypercalcämie Nierenschäden Ausfällung von Paraprotein in Nierentubuli CAST Nephropathie Blutarmut Infektionsneigung Hyperviskosität ONKO Kurs 2011 NHL/MH

LYMPHOME MULTIPLES MYELOM DIAGNOSE ONKO Kurs 2011 NHL/MH

LYMPHOME MULTIPLES MYELOM STADIEN Durie & Salmon, ISS ONKO Kurs 2011 NHL/MH

LYMPHOME MULTIPLES MYELOM ERGEBNISSE „ALTER THERAPIEN“ (MP) Randomized comparison of dexamethasone combined with melphalan versus melphalan with prednisone in the treatment of elderly patients with multiple myeloma. 96 pts. > 70a ORR 67,9 % EFS 15,9 mo. OS 24,9 mo. ONKO Kurs 2011 NHL/MH

LYMPHOME MULTIPLES MYELOM TRANSPLANTATION PRINZIP Vertiefung des Behandlungsergebnisses nach einer „Induktionstherapie“ durch einen/zwei Zyklen sehr hoch dosierter Chemotherapie Beschleunigung der Erholung der Blutbildung durch Gabe zuvor gewonnener Stammzellen eigene = AUTOLOGE Transplantation (c. bis 65 a möglich) fremde = ALLOGENE Transplantation (c. bis 55 a möglich) ONKO Kurs 2011 NHL/MH

LYMPHOME MULTIPLES MYELOM TRANSPLANTATION ERGEBNISSE Attal et al., NEJM 349 (2003) Doppel- Hochdosis 42% nach 7 J. 21% nach 7 J. n=399 ONKO Kurs 2011 NHL/MH

LYMPHOME MULTIPLES MYELOM Novel agents Preis: 1,95€/30 Tbl. Oktober 1957 THALIDOMID BORTEZOMIB = VELCADE ONKO Kurs 2011 NHL/MH

LYMPHOME MULTIPLES MYELOM Novel agents 54% 2a vs. 27% EFS p=0.0006 THALIDOMID REVLIMID 60% 79% 2 Year Overall Survival > 75 years of age 74% 84% 2 Year Overall Survival < 75 years of age 70% 83% 2 Year Overall Survival Not Reached Median Survival 76 45 Deaths 16.6 months 24 months Time to Progression 13 months Duration of CR 20 months Duration of Response 31% 40% PR 4% 30% (35% for M-protein) CR 331 336 Number of Patients MP VMP   BORTEZOMIB ONKO Kurs 2011 NHL/MH

LYMPHOME MULTIPLES MYELOM Novel agents Alle 3 Substanzen Erreichen Remissionsraten weit oberhalb des Bekannten (V,R) Verlängern das Überleben und die freie Zeit zwischen Behandlungen sind gut applizierbar (R, T) haben unterschiedliche Nebenwirkungsprofile sind gut kombinierbar heilen das MM nicht endgültig ONKO Kurs 2011 NHL/MH

LYMPHOME MULTIPLES MYELOM NOVEL AGENTS THAL BORTE LENA Blutbildveränderungen - + ++ ! Nervenschäden ++ (+) - ! Wirkt bei Nierenproblemen (+) ++ ! - Thromboserisiko ++ - ! + Zuckerstoffwechsel störung (-) + - Wirkung bei Hochrisiko (-) ++ ! + ONKO Kurs 2011 NHL/MH

LYMPHOME MULTIPLES MYELOM NOVEL AGENTS INDIVIDUELLE ABWÄGUNG DER THERAPIE Begleiterkrankungen Risiko Alter persönlicher Präferenz Vorgeschichte .................................... ONKO Kurs 2011 NHL/MH

LYMPHOME FRAGEN Ihre Fragen ?? ONKO Kurs 2011 NHL/MH

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