Verschlechterung motorischer Funktionen bei Zerebralparesen – Differenzialdiagnose Functional deterioration in adults with cerebral palsies – the differential diagnosis Europäische Fachtagung „Zerebralparesen im Erwachsenenalter“ European Conference on Cerebral Palsies in Adolescence and Adulthood Potsdam 21. und 22. September 2007 P. Martin Séguin-Klinik Epilepsiezentrum Kork

Cerebralparesen Definition: anhaltende Störung der Entwicklung von Bewegung und Haltung mit der Folge einer Aktivitätseinschränkung klar charakterisierbar ist als Spastik, Dyskinesie oder Ataxie Entstehung während der fetalen oder frühen postnatalen Gehirnentwicklung fehlende Progredienz des zugrundeliegenden Prozesses aber in der Gestalt nicht unveränderliche motorische Störung häufig assoziierte zusätzliche Störungen wie Lernbehinderung, geistige Behinderung, Sehstörung oder Epilepsie Rosenbaum P et al (2007) Dev Med Child Neurol 49 (Suppl 109):8-11; Cans C et al (2007) Dev Med Child Neurol 49 (Suppl 109):35-38; Krägeloh-Mann I, Klassifikation, Epidemiologie, Pathogenese und Klinik. In: Heinen F, Bartens W (Hrsg). Das Kind und die Spastik 2001;37-48

spastisch Tetraparese spastisch spastisch Diparese Hemiparese bilaterale Formen spastisch Diparese spastisch Hemiparese

dyskinetische Cerebralparese dyston - athetotisch

bilateral spastische CP bei Reifgeborenen Cerebralparesen (CP) Ursachen bilateral spastische CP bei Reifgeborenen 15% Gehirnentwicklungsstörungen, „genetische Formen“ 40% frühes 3. Trimenon; periventrkuläre Leukomalazien - d.h. intrauterin entstandene Schädigung 30% spätes 3. Trimenon; subkortikale Leukomalazien - d.h. peri-/neonatal entstandene Schädigung (Schock, Asphyxie) bei Frühgeborenen > 90% periventrikuläre Leukomalazien Krägeloh-Mann I, Klassifikation, Epidemiologie, Pathogenese und Klinik. In: Heinen F, Bartens W (Hrsg). Das Kind und die Spastik 2001;37-48

periventrikuläre Leukomalazien – Beginn 3. Trimenon subkortikale Leukomalazien und Ulegyrien – Ende 3. Trimenon

spastische Hemiparese bei Reifgeborenen Cerebralparesen (CP) Ursachen spastische Hemiparese bei Reifgeborenen ca. 30% Gehirnentwicklungsstörungen, „genetische Formen“ (z.B. unilaterale Polymikrogyrien, Hemimegalencephalie) ca. 30% Infarkt im Stromgebiet der A.cerebri media (intrauterin, perinatal) ca. 30% periventrikuläre Leukomalazien (intrauterin) bei Frühgeborenen > 90% periventrikuläre Leukomalazien (unilateral / asymmetrisch) - (perinatal) Krägeloh-Mann I, Klassifikation, Epidemiologie, Pathogenese und Klinik. In: Heinen F, Bartens W (Hrsg). Das Kind und die Spastik 2001;37-48

perinatal entstandener Mediainfarkt

Ursachen dyskinetische CP ataktische CP Cerebralparesen (CP) überwiegend peri- / neonatal; übertragene Neugeborene hypoxisch- ischämisch (Status marmoratus) Kernikterus ataktische CP sehr heterogen Bildgebung in > 50% unauffällig 30 - 40 % Kleinhirnhypoplasie - mit der klinischen Schwere nicht korrelierend selten läsionell genetische / familiäre Formen in 25% Krägeloh-Mann I, Klassifikation, Epidemiologie, Pathogenese und Klinik. In: Heinen F, Bartens W (Hrsg). Das Kind und die Spastik 2001;37-48

Status marmoratus Kernikterus

Ursachen der Verschlechterung: Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter Ursachen der Verschlechterung: in unmittelbarem Zusammenhang mit der Cerebralparese Ermüdung Schmerzen mangelnde Übung Verlaufscharakteristik der Cerebralparese (late onset dystonia, zunehmende Spastik) sekundäre neuroorthopädische Probleme Skoliose degenerative Veränderungen von Hüft- und Kniegelenken Fußdeformitäten

Ursachen der Verschlechterung: Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter Ursachen der Verschlechterung: sekundäre Erkrankungen in Zusammenhang mit einer zugrunde liegenden (syndromalen) Ursache (z.B. kardiovaskuläre Fehlbildung) Folgen von komorbid auftretenden Störungen/Erkrankungen und deren Therapie (z.B. Epilepsie) nicht erkannte neurodegenerative/neurometabolische Erkrankungen als eigentliche Ursache der „Cerebralparese“ unabhängige neurologische Erkrankungen

Ursachen der Verschlechterung: topologisch Myopathie Neuropathie Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter Ursachen der Verschlechterung: topologisch Myopathie Neuropathie spinale Läsion / Myelopathie zerebelläre Läsion/Degeneration Läsion/Degeneration im Bereich von Hirnstamm und Basalganglien; Läsionen der corticospinalen Bahnen Hydrocephalus Großhirn (weiße Substanz) Großhirn (Rinde - corticale Läsion/Degeneration)

Diagnostische Schritte: Anamnese Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter Diagnostische Schritte: Anamnese stimmt die Diagnose einer Cerebralparese? typische prä-/perinatale Risikofaktoren (pro) Familienanamnese (contra) Entwicklung der motorischen Funktionen im Gesamtverlauf (Knick?) Fotos Filme gehirnstrukturelle Befunde zusätzliche Erkrankungen (z.B. Epilepsie; Stürze, Frakturen, Depression) Medikamente Gewichtzunahme äußere Faktoren (z.B. Wohnungswechsel, Begleitpersonen) Schmerzen

Diagnostische Schritte: Untersuchung: klinisch Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter Diagnostische Schritte: Untersuchung: klinisch auf der Grundlage von Vorbefunden orthopädisch neurologisch – Besonderheiten bei Cerebralparesen (und geistiger Behinderung) fehlende charakteristische Reflexbefunde aufgrund von Kontrakturen/Fehlstellungen (z.B. Pseudo-A-/ Hyporeflexie bei Kontrakturen oder fehlendes Babinski Zeichen; „Pseudobabinski“ bei Basalganglienstörungen) Muskelatrophien bei z.B. atropher Muskulatur i.R. einer schweren Tetraspastik schwer zu erfassen (>gezielt nach einer Veränderung fragen!) sensible Funktionen oft schwer zu erfassen (Reaktionen früher?) Koordinationsprüfung überwiegend auf der Grundlage der Beobachtung von Spontanbewegungen fehlende typische zerebelläre Okulomotorik bei vorbestehendem Strabismus / Nystagmus (bei hochgradiger Sehbehinderung) auf trophische Störungen achten!

Diagnostische Schritte: Untersuchung: klinisch ophthalmologisch Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter Diagnostische Schritte: Untersuchung: klinisch ophthalmologisch Cornea (Kayser-Fleischer Ring) Iris (z.B. Lisch-Knötchen) Augenhintergrund (z.B. kirschroter Fleck, Retinitis pigmentosa, Hamartome/Astrozytome; Opticusatrophie) dermatologisch (>neurokutane Syndrome) internistisch (>Herzvitien, Gefässerkrankungen, Hepatosplenomegalie, Coeliakie, Nierenveränderungen)

Zusatzuntersuchungen MRI EEG EMG NLG (VEP, SSEP) Liquor Biochemie Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter Untersuchung: Zusatzuntersuchungen MRI EEG EMG NLG (VEP, SSEP) Liquor Biochemie Molekulargenetik

Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter MRI typische Befunde von periventrikulären / subcorticalen Leukomalazien ? vorhanden => Diagnose CP wahrscheinlich richtig nicht vorhanden => Diagnose CP anzuzweifeln Atrophie? supratentoriell / kortikal zerebellär Hydrocephalus? wichtig: Vergleich mit Voruntersuchungen! Leukodystrophie? Läsionen / Strukturauffälligkeiten der Basalganglien spinale / medulläre Läsionen Muskulatur

Liquor: ZNS-Proteine im Liquor Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter Liquor: ZNS-Proteine im Liquor Proteine, die aus Zellen des Hirnparenchyms (Neuronen, Gliazellen) stammen und vorwiegend in den ventrikulären Liquor freigesetzt werden: Tau-Protein S 100 NSE biochemische Marker Entzündungsparameter Tumani H, Brettschneider J, 2005

Verschlechterung im „Spontanverlauf“ der Cerebralparese: Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter Verschlechterung im „Spontanverlauf“ der Cerebralparese: Verlust der (unabhängigen) Gehfähigkeit oder freien Sitzfähigkeit Ursachen Erschöpfbarkeit Schmerzen mangelnde Übung (Angst zu Stürzen – nach Anfällen /Frakturen) Häufigkeit ca. 40% Zeitraum / Alter: 15 -35 J Jahnsen R. Med Menschen Geist Mehrf Behind 2006; 8-20; Andersson und Mattsson, 2001; Ando und Ueda. Clin Rehabil 2000; 14: 300-306

Verschlechterung aufgrund von neuroorthopädischen Ursachen Skoliosen Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter Verschlechterung aufgrund von neuroorthopädischen Ursachen Skoliosen Hüftgelenks(sub-) luxationen / Arthrosen Fußdeformitäten auf Druckstellen achten!

Syndrom assoziierte internistische Störungen / Erkrankungen, die Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter Syndrom assoziierte internistische Störungen / Erkrankungen, die zu neurologischen Symptomen führen - Beispiele: Herzvitien > Thromboembolien, Gehirninfarkte Zöliakie (Trisomie 21) > Myopathie, Neuropathie, Ataxie Moya-Moya Erkrankung (Trisomie 21) > Beeinträchtigung der cerebralen Blutversorgung degenerative HWS-Veränderungen (dyston-dyskinetische Cerebralparese; Trisomie 21) Schilddrüsendysfunktion >Myopathien Uibo et al. World J Gastroenterol 2006; 12: 1430-1434; Cohen WI. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2006; 142: 141-148; Jea A et al. Pediatrics 2005;116:e694-701; Pajkrt et al. Prenat Diagnos 2004; 24:1104-1115;; Hernandez Lund GreenPH; Cur Gastroenterol Rep 2006; 8:383-389; Wong et al. Ann Rheum Dis 2002;61:87-88

atlantoaxiale Instabilität 10 - 20 (-60)% Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter Trisomie 21 - Abnormitäten der Halswirbelsäule atlantoaxiale Instabilität 10 - 20 (-60)% (atlantoaxiale Subluxation, hypoplastischer C1 Wirbelbogen) cervicale Spondylose - 40% Spinalkanalstenose cervicale Myelopathie Frost M et al.. Clin Neuropathol 1999; 18:250-259 Ali FE et al.. Int Orthop 2006; 7

atlantoaxiale Instabilität (AI) in 1-2% der Fälle symptomatisch Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter Trisomie 21 - Abnormitäten der Halswirbelsäule atlantoaxiale Instabilität (AI) in 1-2% der Fälle symptomatisch u.U. nach leichten / minimalen Traumen schwere Tetraparesen tödliche Verläufe (Ateminsuffizienz) bei Gangstörungen immer an AI denken!! frühe Diagnose kann Morbidität und Mortalität reduzieren evtl. Routinediagnostik bei Trisomie 21 Briggs RG et al.. S D J Med 1992; 45:279-282 Pueschel SM. Arch Pediatr Adolesc Med 1998; 152:119-122 Briem D et al.. Unfallchirurg 2001; 104:687-691

Dandy-Walker Malformation

Medikamentös bedingte neurologische Störungen: Antikonvulsiva: Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter Medikamentös bedingte neurologische Störungen: Antikonvulsiva: funktionelle Ataxie (Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Lamotrigin, Gabapentin, Pregabalin, Levetiracetam etc.) Kleinhirnatrophie (wahrscheinlich Phenytoin) allgemeine motorische Verlangsamung (z.B. Phenobarbital, Primidon, Valproat, Cabamazepin, Topiramat) Dyskinesien / Dystonien (Phenytoin, Lamotrigin, Gabapentin, Valproat) Schneble H. Vademecum Antiepilepticum 2005/2006; Martin P und Guth C. Z Epileptologie 2007; 20 Im Druck; Armon C et al. Neurology 1996; 47:626-635

Medikamentös bedingte neurologische Störungen: Antikonvulsiva: Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter Medikamentös bedingte neurologische Störungen: Antikonvulsiva: Parkinson Syndrom (chronische Valproat-Encephalopathie) Tremor (v.a. Valproat, (und) Lamotrigin) zunehmende Spastik (Lamotrigin?) periphere Polyneuropathie (Phenytoin, Phenobarbital, Levetriacetam, Gabapentin) Myopathie ( Benzodiazepine,Phenytoin, Gabapentin, Valproinsäure) Armon C et al. Neurology 1996; 47:626-635; Bono A et al. Epilepsia 1993;34:323-331; Gould HJ. Pain; 74:341-343;Toth C und Kotecha SA. J Peripher Nev Syst 2004; 9:198-199. Kapoor et al. Elektromyogr Clin Neurophysiol 2005; 45:15-17; Finsterer J. Nervenarzt 2006; 77:682-693.

Immer zu berücksichtigen, ob unter Medikation oder „spontan“: Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter Immer zu berücksichtigen, ob unter Medikation oder „spontan“: Vitamin D-Mangel → Myopathien, muskuloskeletale Schmerzen Glerup H et al. Calcif Tissue Int 2000;66:419-424

Medikamentös bedingte neurologische Störungen: Neuroleptica: Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter Medikamentös bedingte neurologische Störungen: Neuroleptica: medikamentös induziertes Parkinson Syndrom Tremor Myoklonien Frühdyskinesien tardive Dyskinesie/Dystonie Pisa-Syndrom

Cerebralparesen, die keine sind – Hinweise auf eine progrediente/prozesshafte Erkrankung fehlende Hinweise auf: prä-/perinatale hypoxisch-/ischämische Gehirnschädigung prä-/perinatale intracerebrale Blutung Gehirnfehlbildung entzündliche Erkrankung familiäre Häufung von „CP“ Hinweise auf Funktionsstörungen/Schädigungen mehrerer Organsysteme Verschlechterung der motorischen Funktionen im Zusammenhang mit akuten (fieberhaften) Erkrankungen zusätzliche progressive Störung der kognitiv-mnestischen- und/oder der Sinnesfunktionen neu aufgetretene oder deutlich zunehmende Muskelatrophien, Paresen, Dystonien, Ataxien oder Sensibilitätsstörungen Hautveränderungen, die auf des Vorliegen einer neurokutanen Erkrankung Hinweisen körperliche Befunde eines sog Dysmorphie-/Retardierungssyndromes familiäre Häufung eines sog Dysmorphie-/Retardeirungssyndromes

Cerebralparesen, die keine sind Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter Cerebralparesen, die keine sind Differentialdiagnosen: bei Muskelschwäche Duchenne Muskeldystrophie mitochondriale Zytopathie bei ausgeprägter Dystonie / Dyskinese Dopa responsive Dystonie primäre Dystonie (DYT1; 9q32-34) Glutarazidurie Typ I juvenile neuronale Ceroidlipofuszinose Pelizaeus-Merzbacher Erkrankung Pyruvatdehydrogenase-Mangel andere mitochondriale Zytopathien Morbus Wilson Neurodegeneration mit Eisenakkumulation im Gehirn Uc EY, Rodnitzky RL. Seminars Ped Neurology 2003; 10: 52-61. Hoffmann GF und Grau AJ (Hrsg). Stoffwechselerkrankungen in der Neurologie. Thieme 2004. Lin J-J et al. Pediatr Neurol 2006; 35: 284-286; Hickman SJ et al. Acta Neurol Scand 2001; 103: 201-203; Jan MMS. Pediatr Neurol 2004;31:298-303 Schiller A et al. Neurology 2004;63:1524-1526; Bandmann O und Wood NW. Neuropediatrics 2002;33:1-5

Cerebralparesen, die keine sind - Differentialdiagnosen: Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter Cerebralparesen, die keine sind - Differentialdiagnosen: bei ausgeprägter Ataxie: GM1 Gangliosidose mitochondriale Zytopathien Morbus Niemann-Pick autosomal rezessive zerebelläre Ataxien X chromosomale spinozerebelläre Ataxien Morbus Krabbe Morbus Pelizaeus-Merzbacher Uc EY, Rodnitzky RL. Seminars Ped Neurology 2003; 10: 52-61; Hoffmann GF und Grau AJ (Hrsg). Stoffwechselerkrankungen in der Neurologie. Thieme 2004; Klockgether T. Nervenarzt 2005; 1275-1283

Klockgether T. Nervenarzt 2005; 76:1275-1283

Cerebralparesen, die keine sind - Differentialdiagnosen: Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter Cerebralparesen, die keine sind - Differentialdiagnosen: bei im Vordergrund stehender Diplegie (Tetraplegie): Adrenoleukodystrophy/Adrenomyeloneuropathie Arginasemangel Holocarboxylase Synthetase Defekt hereditäre spastische Paraparese (komplizierte Form) metachromatische Leukodystrophie Dopa responsive Dystonie Metachromatische Leukodystrophie Rett-Syndrom bzw. MECP2-Mutation Uc EY, Rodnitzky RL. Seminars Ped Neurology 2003; 10: 52-61; Jan MMS. Pediatr Neurol 2004;31:298-303 Schiller A et al. Neurology 2004;63:1524-1526; Bandmann O und Wood NW. Neuropediatrics 2002;33:1-5; Hoffmann GF und Grau AJ (Hrsg). Stoffwechselerkrankungen in der Neurologie. Thieme 2004

therapierbare Erkrankung! Prävalenz 1:30000 Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter Morbus Wilson (MW) therapierbare Erkrankung! Prävalenz 1:30000 autosomal rezessiv; Mutation des ATP7B (Adenosintriphosphat)-Gens; Chromosom 13 (13q14-q21) Störung des Kupfermetabolismus verminderte Bindung von Kupfer an Coeruloplasmin (wird vermehrt metabolisiert) verminderte biliäre Kupferausscheidung Ablagerung von Kupfer in verschiedenen Organen (Leber, Gehirn, Nieren, Augen, Knochen Muskeln) Merle U et al. Gut 2007; 56: 115-120; ElYoussef M. Mayo Clinic Proc 2003; 78: 1126-1136

neuropathologische Veränderungen: Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter Morbus Wilson (MW) neuropathologische Veränderungen: Striatum (Schwerpunkt) Thalamus Hirnstamm Kleinhirn Großhirnrinde neurologische Störungen: Dystonien Dysarthrie / Dysphagie Tremor Rigor Spastik Ataxien epileptische Anfälle Merle U et al. Gut 2007; 56: 115-120; ElYoussef M. Mayo Clin Proc 2003; 78:1126-1136

psychische Störungen: Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter Morbus Wilson (MW) psychische Störungen: Verhaltens- / Persönlichkeitsstörungen Demenzen affektive Störungen schizophrenieartige Psychosen als Differenzialdiagnose der Cerebralparese in der Regel manisfestiert sich die Erkrankung nicht vor dem Alter von vier Jahren meist gehen bei frühem Krankheitsbeginn hepatische Störungen der Neuropsychiatrischen voraus Fälle mit in der Kindheit einsetzender Bewegungsstörung, insbesondere Dystonie und kognitiver Beeinträchtigung sind durchaus denkbar und in der Literatur beschrieben Lin J-J et al. Pediatr Neurol 2006; 35: 284-286 ; Merle U et al. Gut 2007; 56: 115-120; ElYoussef M. Mayo Clin Proc 2003; 78:1126-1136

Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter Morbus Wilson (MW) Diagnostik (keine der aufgeführten diagnostische Methode ist für sich allein genügend spezifisch): MRI: symmetrische Hyperintensität der Putamina oder gemischte Intensität (hyperintenser ring um das Putamen) in T2-gewichteten Sequenzen (auch Globus pallidus, Nucleus caudatus und Thalamus) Spaltlampenuntersuchung: Kayser-Fleischer Ring in 85-98% bei neurologischer Symptomatik Kupfer im Serum – beim MW erhöht Coeruloplasmin im Serum – beim MW erniedrigt aber: Akutphaseprotein) Kupferausscheidung im 24 Stdunden-Urin – beim MW erhöht Bestimmung der Kupferkonzentration im Lebergewebe – beim MW erhöht Osborn, 2004; Merle U et al. Gut 2007; 56: 115-120; ElYoussef M. Mayo Clin Proc 2003; 78:1126-1136

Neurodegeneration mit Eisenakkumulation im Gehirn Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter Neurodegeneration mit Eisenakkumulation im Gehirn Gruppe von Erkrankungen bei denen es zu im MRI nachweisbaren Eisenablagerungen im den Basalganglien (Globus pallidus / Substantia nigra) kommt In vielen Fällen Störung der mitochondrialen Pantothenat-Kinase (PANK2) –für die Coenzym A-Biosynthese essenziell PANK2-Gen Mutationen auf dem Chromosom 20 (20p12.3-13) Gregory A und Hayflick SJ. Folia Neuropathol 2005; 43: 286-296; Hartig MB et al. Ann Neurol 2006; 59: 248-256

Neurodegeneration mit Eisenakkumulation im Gehirn Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter Neurodegeneration mit Eisenakkumulation im Gehirn Einteilung nach dem Erkrankungsbeginn: Kindeslater (häufiger) Jugendalter Erwachsenenalter Erkrankungsalter korreliert mit der Restaktivität der PANK2 neuropsychiatrische Symptomatik Dystonien / Choreaathetosen (bei frühem Erkrankungsbeginn) Rigor, Tremor (bei spätem Erkrankungsbeginn) Pyramidenbahnzeichen / Spastik epileptische Anfälle statomotorische und psychointellektuelle Entwicklungsretardierung Augensymptome Retinitis pigmentosa Optikusatrophie Hartig MB et al. Ann Neurol 2006; 59: 248-256; Thomas M et al. Mov Disord 2004; 19: 36-42 Hickman SJ et al. Acta Neurol Scand 2001; 103: 201-203

Neurodegeneration mit Eisenakkumulation im Gehirn Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter Neurodegeneration mit Eisenakkumulation im Gehirn Verläufe mit früh einsetzender Symptomatik und verzögerter motorischer und sprachlich-kognitiver Entwicklung im Verlauf des ersten Lebensjahres, anschließender langsamer Progression neuropsychiatrischer Symptomatik bzw. längerer Plateauphase, der eine Verschlechterung folgt sind möglich und in Einzelfällen beschrieben wahrscheinlich liegt solchen Fällen keine PANK2-Mutation zugrunde Hickman SJ et al. Acta Neurol Scand 2001; 103: 201-203; Hayflick, persönliche Mitteilung

Neurodegeneration mit Eisenakkumulation im Gehirn Diagnostik MRI: Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter Neurodegeneration mit Eisenakkumulation im Gehirn Diagnostik MRI: in T2-gewichteten Sequenzen Hypointensität und zentrale Hyperintensität des Globus pallidus (Tigeraugenphänomen) – vermutlich häufiger bei PANK2Mutation Hypointensität der substantia nigra (T2) Kleinhirn- und Großhirnatrophie (bei Fällen ohne PANK2-Mutation) Ophthalmoskopie: Retinitis pigmentosa häufig Hayflick SJ et al. AJNR 2006; 27: 1230-1233

Patientenbeispiel: R.S. * 28.05.1973 Krankheitsentwicklung: Schwangerschaft, Geburt und Entwicklung im 1. LJ unauffällig (anamnestisch) hochfieberhafter Infekt im 13 Monat (Mittelohrentzündung); erstmalig Anfälle („BNS-Anfälle“) sehr aktive Epilepsie mit tonischen- gen. tonisch-klonischen und komplex-partiellen Anfällen leichte, beinbetonte Tetraspastik nicht progredient mittelschwere Intelligenzminderung

Patientenbeispiel: R.S. * 28.05.197 Krankheitsentwicklung: seit ca. 20.LJ zunehmende Steigerung des Muskeltonus / Verlangsamung der Bewegungsabläufe; gehunfähig mit 30 Jahren Verschlechterung des Gedächtnisses; spricht weniger

Patientenbeispiel: R.S. * 28.05.1973 Befunde: klinisch: Hypomimie, Salbengesicht, OOR erschöpflich Rigor der Rumpf- und Extremitätenmuskulatur bei zusätzlicher Tetraspastik MRI: vermindertes Gehirnvolumen, erweiterter Subarachnoidalraum über den Grosshirnhemisphären, ausgeprägte Signalverminderung der Substantia nigra. verwaschene Rinden-Mark-Granze temporopolar bds.. Hippocampussklerose li. Liquor: ZZ, Eiw. unauffällig. Tau-Protein deutlich erhöht

Diagnose: Patientenbeispiel: R.S. * 28.05.1973 vermutlich Neurodegeneration mit Eisenakkumulation - ohne PANK-2-Mutation

L-Dopa responsive Dystonie (DRD) Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter L-Dopa responsive Dystonie (DRD) heterogene Gruppe von Bewegungsstörungen, die letztlich auf eine gestörte Dopamin-Synthese zurückgeht Mutation des Guanosin-Triphosphat (GTP)-Cyclohydrolase-Gens auf dem Chromosom 14 (14q22.1-22.2); autosomal dominant – am häufigsten / Segawa Syndrom Schrittmacherenzym in der Biosynthese von Tetrahydrobiopterin (aus GTP) = Cofaktor der Thyrosin-Hydroxylase (TH) = Schrittmacherenzym der Dopamin-Synthese TH-Defekt; autosomal rezessiv DYT14-Gen-Mutation auf dem Chromosom 14 (14q13) Bandmann O und Wood NW. Neuropediatrics 2002;33:1-5; Mink JW. Curr Treatment Opin Neurology 2003;5:279-282; Furukawa Y et al. Neurology 2001; 56: 260-263

L-Dopa responsive Dystonie (DRD) Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter L-Dopa responsive Dystonie (DRD) klassisches klinisches Bild (Segawa Syndrom): Symptombeginn im Kindesalter Dystonie der unteren Extremitäten > Ausbreitung auf den gesamten Körper Verschlechterung der Symptomatik bei Belastung / in der 2. Tageshälfte rasches und anhaltendes Ansprechen auf geringe Mengen von L-Dopa ohne motorische Nebenwirkungen, wie sie unter L-Dopa beim Morbus Parkinson auftreten Bandmann O und Wood NW. Neuropediatrics 2002;33:1-5; Mink JW. Curr Treatment Opon Neurology 2003;5:279-282

L-Dopa responsive Dystonie (DRD) Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter L-Dopa responsive Dystonie (DRD) starke Variabilität des klinischen Phänotyps keines der klassischen Kriterien ist „obligatorisch“ Dystonien der oberen Extremitäten; fokale Dystonien; myoklonische Dystonie Rigor Tremor zerebelläre Zeichen Hypersalivation Ptosis Beeinträchtigungen durch die Bewegungsstörung können eine Intelligenzminderung vortäuschen vor allem bei durch TH-Defekt: Bild einer diparetischen Cerebralparese (hereditären spastischen Paraperese) gesteigerte Eigenreflexe; bewegungsinduzeirte Dorsalextension der Großzehe - „striatale Großzehe“(<-> Babinski Zeichen) Jan MMS. Pediatr Neurol 2004;31:298-303 Schiller A et al. Neurology 2004;63:1524-1526; Bandmann O und Wood NW. Neuropediatrics 2002;33:1-5

L-Dopa responsive Dystonie (DRD) Diagnostik Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter L-Dopa responsive Dystonie (DRD) Diagnostik Verabreichung von L-Dopa (initial ca 1mg/kg KG) – bei fehlendem Effekt unter ≥ 600 mg/d über 1-4 Wochen hinweg ist die Diagnose unwahrscheinlich Phenylalanin-Belastungstest Bestimmung von Biopterin und Neopterin und/oder 5-Hydroxy-Indolessigsäure im Liquor – bei DRD erniedrigt Bestimmung der Neopterin-Konzentration in Lymphozyten – bei DRD erniedrigt Molekulargenetik: GCH1-, TH- (DYT14) Gen Goertz M. Der Phenylalanin-Belastungstest in der Differenzialdiagnose verschiedener Dystonie-Formen; Dissertation Marburg, 2003; Bandmann O und Wood NW. Neuropediatrics 2002;33:1-5; Furukawa Y et al. Neurology 2001; 56: 260-263