Die pseudomembranöse Enterokolitis wird durch das Toxin von Clostridium difficile ausgelöst. Begünstigend wirken längere Antibiotikatherapien, die eine Kolonialisierung und Selektionierung dieses Bakteriums im Darm begünstigen. Metronidazol i.v. (3 x 500 mg) wäre eine adäquate Initialtherapie dieser Erkrankung. Vancomycin oral (4 x 125 mg) wird vor allem in der angloamerikanischen Literatur empfohlen. Eine zusätzliche adjuvante Therapie mit Perenterol (Saccharomyces bolardii) soll die Rezidivrate gesenkt werden.

Zur Pathogenese: Das sporenbildende anaerobe Clostridium difficile ist ein problematischer Hospitalismuskeim. Die orale und parenterale Applikation von Antibiotika kann zu einer Störung des "ökologischen" Gleichgewichts der Darmflora führen mit Überwucherung präexistenter Mikroorganismen wie Clostridium difficile. Die Folge sind Durchfallerkrankungen, die ein Spektrum von asymptomatischen Diarrhöen bis hin zu schwersten pseudomembranösen Enterokolitiden zeigen. Clostridium difficile wird fäkal-oral oder über kontaminierte Oberflächen übertragen. Es gibt 2x Clostridien-Toxine: Clostridium difficile Toxin-A- und –B.

Durch Perenterol läßt sich die Rezidivrate der pseudomembranösen Enterokolitis normalerweise bis zu 30% senken. Die Antibiotika-Therapie der Erkran- kung ist mindestens 2 Wochen durchzuführen. Die klinischen Symptome der pseudomembranösen Enterokolitis sind: Bauchschmerzen, zunehmende Ileussymptomatik, Entwicklung allgemeiner Infektionszeichen und Durchfälle (häufig, blutig-tingiert). Bei Nichtbehandlung oder verspäteter Therapie droht die Entwicklung eines toxischen Megakolons mit nachfolgender Darmperforation. Wenn 2-3x 600mg Vancomycin versagen nach 3 Tagen rascher Wechsel auf Metronidazol sinnvoll !

Makroskopischer Befund einer pseudomembranösen Enterokolitis: Schwere pseudomembranöse Enterokolitiden können leicht leicht mit einem M.Crohn im Anfangsstadium verwechselt werden. Die Erkrankung verläuft jedoch völlig anders.

Histopathologie einer pseudomembranösen Enterokolitis : Diagnostik: Bestimmung des Clostridium-Antitoxins im Stuhl.

CT-Bild einer pseudomembranösen Kolitis einhergehend mit deutlicher Wandverdickung des gesamten Kolonrahmensund intramuralen Lufteinschlüssenunter Ausbildung eines toxischen Megakolons Klinisches Bild einer pseudo- membranösen Enterokolitis Endoskopisches Bild einer hochfloriden massiven pseudo- membranösen Enterokolitis

Dtsch Arztebl Int 2014; 111: ; DOI: /arztebl

Häufig kommt es nur zu einer Clostridium difficile assizierten Diarrhoe (CDAD). Nur Clostridium Toxin A wirkt enterotoxisch Dagegen verstärkt Toxin B nur die Wirkung von Toxin A. Bei extrem schweren Fällen kann es zu einer akuten Ileussymptomatik kommen, so daß eine Kolektomie erforderlkch werden kann.

Hygienische Maßnahmen: kontaminierte Oberflächen und Personal müssen durch konsequente Einhaltung hygienischer Maßnahmen reduziert werden.Dazu zählen Händedesinfektion, das Tragen von Einmalhandschuhen, Isolation eines erkrankten Patienten sowie eine regelmäßige konsequente Raumdesinfektionen. Literaturnachweis: Winkeltau GJ (1997),Greb, Talem,Fulda

Allgemeine Maßnahmen die meist zum Ziel führen: 1. ein Vermeiden von Cephalosporinen, 2. strikte „Single-shot-Prophylaxe“, 3. Isolation erkrankter Patienten, 4. Einhaltung hygienischer Maßnahmen und 5.Komplettdesinfektion des Krankenzimmers. Die Behandlung erfolgt bis klinisch symptomfrei oder bis Stuhl 2-3x neg. Vielen Dank ! W.Geiler

Clostridium difficile assoziierte Diarrhoe (CDAD): ein zunehmendes Problem in Deutschland Tim Eckmans, Niels Kleinkauf Robert Koch-Institut Abteilung für Infektionsepidemiologie Berlin

2 C. difficile Obligat anaerob, grampositiv, sporenbildendes Stäbchen Produziert 2 Toxine  Enterotoxin (Toxin A)  Zytotoxin (Toxin B)  Steuerung durch positiven (TcdR) und negativen (TcdC) Regulator ÖGD 2008

3 C. difficile assoziierte Diarrhoe (CDAD) In der Regel lässt sich ein Zusammenhang mit einer Antibiotikatherapie nachweisen Risikofaktoren für die CDAD  Antibiotikatherapie  Alter  Dauer des Krankenhausaufenthaltes  Schwere der Grunderkrankung ÖGD 2008

4 C. difficile assoziierte Diarrhoe (CDAD) 15-71% der Patienten, mit C.-difficile- Nachweis im Stuhl entwickeln CDAD Eine pseudomembranöse Kolitis ist in 10 bis 20 % der CDAD-Fälle nachweisbar Letalität der CDAD beträgt 1-2%, steigt aber bei pseudomembranöser Kolitis auf 6-30% ÖGD 2008

5 a b ÖGD 2008

Schneider et al, Dt Ärzteblatt als weitere ÖGD 2008 Klinisch: Krämpfe, Bauchschmerzen, (grünlich-wässriger) Durchfall Laborchemisch: Fieber, Leukozytose >2 Tage stationär Antibiose vor bis zu 2 Monaten Vorgehen bei Patienten mit Verdacht auf CDAD Mikrobiologie Nachweis der C. difficile- Toxine A/B im Stuhl plus Kultur (mit Toxinnachweis)** Endoskopie* Makroskopisch: erhabene gelbliche Knoten (2 bis 10 mm) und/oder Pseudomembranen Histologisch: sog. „Vulkan-Läsionen“, epitheliale Nekrosen, Ödem, Fibrin, Mukus, leukozytäre Infiltrate in der Lamina propria Nein: Untersuchung von 2 Ja: CDAD Ja: Pseudomembranöse Kolitis Nein weiteren Stuhlproben andere Ätiologie*** siehe DD im rechten Kästchen Absetzen der Antibiose Antimikrobielle Therapie**** Hygienische Maßnahmen (Patient u. Umgebung) Information des Personals DD: andere intestinale Infektionen Arzneimittelnebenwirkungen Ischämische Kolitis CED * Endoskopie sollte bei schwerer Erkrankung oder unklarer Diagnose durchgeführt werden ** Kultur verbessert die Sensitivität des Toxintests und ermöglicht die Typisierung sowie Sensibilitätstestung *** C. perfringens und S. aureus kommen Ursachen einer AAD in Betracht **** wenn Absetzten der Antibiose nicht ausreichend

7 Therapie der CDAD modifiziert nach WG. CDAD1. Rezidiv  1. sehr schwere Fälle (Darmperforation, Peritonitis, toxisches Megakolon) Metronidazol oral (i.v.) (4 x 250 mg oder 3 x 500 mg) für 10 Tage* oder Vancomycin oral gemäß klinischer Erfahrung Metronidazol oral (i.v.) (4 x 250 mg oder 3 x 500 mg) für 10 Tage* Metronidazol plus Vancomycin oral 14 –21 Tage + Saccharomyces boulardii Metronidazol evtl. i.v. + Rifampicin über Ernährungssonde wenn Vancomycin bereits resistent ! (totale) Kolektomie erwägen * bei Unverträglichkeit, Gravidität, Stillen oder Kindern: Vancomycin oral (4 x 125 mg) für 10 Tage, Vancomycin intravenös ist bei CDAD unwirksam Schneider et al, Dt Ärzteblatt 2007 ÖGD 2008 Rezidiv und schweren Fällen

8 Neuer Stamm: Ribotyp 027, Toxintyp III, PFGE NAP1 Erhöhte Virulenz durch Deletion des TcdC (negativer Regulator) Zusätzliches binäres Toxin Selektion durch Gyrasehemmer (Chinolonen) z.B. Moxifloxacin und Cephalosporine Erhöhte Inzidenz Erhöhte Morbidität Erhöhte Mortalität ÖGD 2008

9 Euro Surveill 2007 ÖGD 2008

Surveillance: CDAD-KISS am NRZ für Surveillance von nosokomialen Infektionen mit RKI Surveillance von CDAD Surveillance von schwerer CDAD und Ausbruch assoziierter CDAD Surveillance von C. difficile Isolaten 10 ÖGD 2008

Auswertung CDAD 2006 Hauptkriterium : 1 Durchfall oder toxisches Megakolon, und Nachweis von C. difficile Toxinen oder kultureller Nachweis von toxinproduzierenden C. difficile im Stuhl 11 ÖGD 2008

Auswertung CDAD 2006 Hauptkriterium 2: Nachweis einer Pseudomembranöse Kolitis durch eine Endoskopie 12 ÖGD 2008

Auswertung CDAD 2006 Hauptkriterium 3: Histopathologischer Nachweis von C. difficile Infektion (mit oder ohne Durchfall) in einer Endoskopie, Kolektomie oder Autopsie. 13 ÖGD 2008

Nosokomial/ Mitgebracht Zeitschiene gemäß Vorgaben vom ECDC ÖGD 2008

Auswertung CDAD Krankenhäuser lieferten Daten CDAD- Fälle 734 nosokomial 394 mitgebracht (2/3 der Fälle wurden im Krankenhaus erworben) 15 ÖGD 2008

Auswertung CDAD 2006 AbteilungInzidenz CDAD- Fälle / Nosok. Fälle / 1000 Pat. Tage Schwere Fälle / 1000 Pat. Tage ITS Innere Chirurgie oper. Abtl. kons. Abtl ALLE 16 1,07 1,56 0,20 0,14 0,74 0,73 0,86 0,90 0,16 0,12 0,51 0,47 ÖGD ,01 0,12 0,02 0 0,01 0,04

17 Zunahme der Entlassungsdiagnose C. difficile in Deutschland Vonberg et al, EID 2007 ÖGD 2008

Übersicht C. difficile Surveillance, Sachsen Retrospektiv :  Gesetzesgrundlage: Verordnung des sächsischen Staatsministeriums für Soziales über die Erweiterung der Meldepflicht für übertragbare Krankheiten und Krankheits- erreger nach dem Infektionsschutzgesetz  „Enteritis infectiosa“ Surveillancedaten C. difficile 2000 – 2006, keine formale Falldefinition, papierbasiert, z.T. Survnet Ab 2007: SurvNet WBK, „C.diff_edition“ 18 ÖGD 2008

Gesetzesgrundlage 19 ÖGD 2008

Gesetzesgrundlage 20 ÖGD 2008

Umsetzung Keine formale Falldefinition Fallmeldung an Gesundheitsamt Weiterleitung an Regierungsbezirk und Landesuntersuchungsanstalt Meldelandkreise, nicht Wohnlandkreise Aggregierte Daten nach Quartalen, ohne Alter, ohne Geschlecht Alter, Geschlecht nur für ÖGD 2008

cases Alter und Geschlecht für 2006 Age - sex distribution of C. difficile cases in Saxony, male female under one agegroup 22 ÖGD 2008

Incidenceper C. difficile Trend , Sachsen Incidence of C. difficile in Saxony, , Trendtest: Chi2=3260; df=1; p<0,001 Q nicht erklärbar RB Dresden hat Kurklinik im Weißeritzkreis !MeldeLK, nicht WohnLK! Burckhardt et al, EID 2007 stratified by geographic regions: Chemnitz, Dresden, Leipzig RB Chemnitz RB Dresden RB Leipzig Yearly quarter ÖGD 2008

Incidenceper100,000 log-scale 24 C. difficile Surveillance, Sachsen (meldepflichtig) Figure 3: Incidence of selected gastroenteric infections in Saxony, C. difficile Salmonella spp. Rotavirus quarter of year Burckhardt et al, EID 2008 ÖGD 2008

Der Ausbruch in Trier 25 ÖGD 2008

26 Hintergrund Bereits im März 2007 schwerer CDAD Fall in diesem Krankenhaus mit Nachweis des Ribotyps 027 (Nachweis September) (Toxinotyp III, PFGE NAP1) September Einladung eines RKI-Teams durch Landesstelle Rheinland-Pfalz zur Unterstützung des Gesundheitsamts in Trier Kleinkauf et al, Euro Srveill 2007 ÖGD 2008

Ergebnisse (Stand ) 19 wahrscheinliche, 5 bestätigte und 1 asymptomatischer C. difficile Ribotyp 027- Fälle in der Region Trier seit 1. Januar 2007  6 Todesfälle (CDAD ursächlich oder beteiligt)  2 kleinere Cluster (mit insgesamt 6 Fällen) in einem Krankenhaus  Alter (Mittelwert): 73 Jahre  Geschlechtsverteilung: weiblich (47,1%), männlich (52,9%) Landkreis Bitburg-Prüm: Nachweis von C. difficile Ribotyp 027 bei 89-jähriger Patientin 27 ÖGD 2008

CDAD durch Ribotyp 027 (wahrscheinliche und bestätigte Fälle) in der Region Trier, Krankenhaus U Krankenhaus F Anzahl der Fälle Krankenhaus M Krankenhaus B Krankenhaus E 1 0 Kalenderwoche (Datum des Symptombeginns) Schraffiertes Feld: wahrscheinlicher Fall Ausgefülltes Feld: bestätigter Fall 28 ÖGD 2008

29 Einführung des Meldetatbestandes Auf der Basis des § 6 Abs.1, Nr. 5a IfSG werden schwer verlaufende Infektionen als bedrohliche Krankheit mit Hinweis auf eine schwerwiegende Gefahr für die Allgemeinheit gesehen Für diese Meldungen gilt die Übermittlungspflicht gemäß §11 Abs. 1 IfSG. Epi Bull 2007 ÖGD 2008

sich ÖGD Von großer Bedeutung ist es, dass Isolate gewonnen und asserviert werden, um falls erforderlich, retrospektiv eine Typisierung des Stammes zu ermöglichen. Nur so lassen Nachhinein Infektketten aufdecken.

5 Ergebnisse Meldungen bis zur 12 Meldewoche 2008 BundesländerMortal. 158 Fälle 37 (23%) 1485 (54%) 1 (3%) Ribotyp 027 Kriterien für einen schweren Verlauf (Mehrfachangaben möglich) Rezidiv Intensiv- station Kolekto- Tod mie Ribotyp 027 Anzahl Fälle ÖGD 2008

Situation April 2008 in Europa Outbreaks due to Type 027 Sporadic cases due to Type ÖGD 2008

Zusammenfassung C. difficile ist auch in Deutschland eine re-emerging Disease Verschiedene Erfassungssysteme zeigen den Anstieg der Inzidenz Ein Ausbruch wie Trier war eine Frage der Zeit Der neu eingeführte Meldetatbestand wurde breit angenommen 34 ÖGD 2008