Hepatitis C - Infektion Pathophysiologie Viruseigenschaften Klinik - Diagnostik Therapie - Verlauf Ausblick

Hepatitis C: Die Fakten Weltweit ~200* - 400** Mill. Patienten Prävalenz USA (Süden) (bis) 1,3 % Japan 1 - 1,5 % Europa 0,2 - 1,2 % Unklarer Infektionsweg in ~ 10 % aller Fälle 40 - 60 % aller terminalen Lebererkrankungen, davon versterben 8.000 - 10.000 Pat. pro Jahr (= 2 - 5 %) Österreich: 50.000 - 250.000 infiziert, davon 30 - 50.000 chronisch *WHO; **CDC / Robert Koch Institut 2002

Infektionen im Spital: Pathogenese Endogenes Reservoir (Patient) (Nase, Pharynx, G.I.Trakt, Vagina) Exogenes Reservoir (Umwelt, med. / sanitäre Einrichtungen, andere Patienten) Kolonisierung Infektion Mikroorganismen (Virulenz, Eintrittspforte) Patientbezogene Risikofaktoren

Virushepatitis: Wichtige Eigenschaften der Erreger I HAV HBV HCV HDV HEV Virusfamilie Picorna Hepadna Flavi Viroid-RNA Calici Struktur des Virions - Hülle nein ja ja ja nein - Durchmesser (nm) 28 42 60 - 80 36 30 - Genom RNA DNA RNA RNA RNA - Genomtypen 7 6 6 2 3 - Serotypen 1 9 6 2 3 Übertragunsweg - fäkal - oral +++ - + - +++ - sexuell - perinatal ± ++ ± ± - - parenteral - +++ +++ +++ -

Virushepatitis: Wichtige Eigenschaften der Erreger II HAV HBV HCV HDV HEV Inkubationszeit (Tage) 14 - 45 30 - 180 15 - 160 90 - 180 4 - 60 Erkrankungsbeginn akut schleichend schleichend akut akut Schwere der Erkrankung oft mild oft schwer oft mild oft schwer mild / schwer Chronische Verläufe keine 5 - 10 % 10 - 50 % > 10 % ? Prognose gut abh. vom mäßig oft schlecht bei Gravid. Pat.-Alter schlecht, sonst gut

Hepatitis G 3 Subtypen: GB-A, GB-B, GB-C Flavi - Viren Ähnlichkeit mit dem HCV-Virus 1-2 % der gesunden Blutspender (in Deutschland seit 20 Jahren verbreitet) Gemeinsamkeiten mit Hepatitis B, C, D

Meilensteine in der Geschichte der Hepatitis C Infektion 1974 Posttransfusions Non-A Non-B Hepatitis 1986 Erste Pilotstudie mit Interferon a-2b 1989 Genetische Sequenzierung (randomPCR); Erste Placebo-kontrollierte Interferonstudie 1990 1st - Generation HCV-Ak Test (ELISA I) 1991 Erste epidemiologische Studien (Blutspender, hepatozelluläres Karzinom, chronische Hepatitis) 1991 Routine-Ak-Screening von Blutspendern 1995 Prolongierte Interferontherapie (18 Monate) 1998 Interferon a-2b + Ribavirin 1999 PCR-Testung von Blutprodukten 2001 PEG - Interferon + Ribavirin

Hepatitis C Virus: Charakteristika Einzelstrang - RNA (9,5 kB) 6 Genotypen durch Sequenzvergleich der NS5-Region (Unterschied in der Nukleotidsequenz 30 - 50 % nach Simmonds) Hohe genetische Variabilität (> 100 “Quasispezies“) HCV-RNA Polymerase mit hoher Lesefehleranfälligkeit Hohe Replikationsrate: 1010 - 1012 Viren pro Tag Unzureichende Immunantwort

Transfusionshepatitis: Pathogenese Hepatitis B Immunologische Elimination des infek- tiösen Agens (Erkrankung abhängig von der Abwehrlage) Hepatitis C Direkte Zytopathogenität mit geringer Immunreaktion des Wirtes (Erkrankung unabhängig von der Abwehrlage)

Polymerase Kettenreaktion (pcr) 8 12 14 16 18 20 24 DNA- Z y k l e n Marker f X 174 Polymerase Kettenreaktion (pcr)

1 2 3 4 5 M 6 C 7 8 Elektrophorese von PCR Produkten: Typische Profile für amplifizierte HCV-RNA. (M: 100 bp DNA Molekulargewichtsmarker; C: PCR negative Kontrolle) Wirnsberger et al. NDT 1993

HCV-Infektion: Diagnostische Tests 5´UTR C E1 E2 NS2 NS3 NS4a / NS4b NS5a / NS5b 3 ´UTR Core Envelope Protein Replikase Glykoproteine Helikase EIA-1 c100-3 EIA-2 c22-3 c200 Epitope EIA-3 c22-3 c33c c100-3 RIBA-2 c22-3 c33c c100-3 5-1-1 RIBA-3 c22-3 c33c c100-3 NS5 EIA: Enzym-Immunoassay; RIBA: Rekombinanter Immunblotassay; NS = Nicht-Struktur Protein 3000 AS

Hepatitis C Virus 5 nm

Geographische Verteilung von HCV Genotypen 1,2, (3) 1,2,3,5 1,2,5 4a 1,2,3 1b,2 1,2,6 4,5

Prävalenz von HCV Genotypen 1 a 1 b 2 a 2 b 3 4 a Gemischt USA Bevölkerung 74 % 22 % 4 % Deutschland Bevölkerung 23 % 51 % 6 % 5 % 15 % - Italien Hämodialyse 31 % 62 % 4 % 3 % - Frankreich Hämodialyse 8 % 77 % 4 % 4 % 2 % 4 % - Steiermark Bevölkerung 12 % 62 % 1 % 1 % 14 % 4 % 6 % Hämodialyse* 15 % 64 % 1 % 1 % 5 % 0 % 10 % *Wirnsberger et al. 1993, 1994, 2001

HCV Infektion: Klinische Charakteristika Milde akute Phase Selten Ikterus / OB-Beschwerden / Fieber Serokonversion nach 4 - 36 Wochen Fluktuierende GOT Serum-Spiegel Häufig chronischer Verlauf (80 %) Unspezifische Leberhistologie

Hepatitis C: Schematischer Verlauf HCV - RNA 1 - 2 Wochen Hepatitis GOT Anti - HCV Infektion Detektionslimit Wochen 4 8 12 16 20 24 28 50 75 100

Hämodialyse und Hepatitis C (Steiermark 1993) Gesamt HCV - RNA Anti - HCV N = 282 Positiv Negativ Positiv Negativ GOT < 25 U/ml 47 211 31 243 > 25 U/ml 6 18 5 3 Gesamt (%) 18,8 13,5 2002 (%) 3 - 5 Keine Korrelation von GOT mit demSchweregrad der Lebererkrankung Leberbiopsie entscheidend für Therapie Wirnsberger et al. NDT 1993

HCV Infektion und Nierentransplantation Anti-HCV pos. HCV-RNA pos. Gesamt 5 / 74 (7%) 8 / 74 (11%) GOT > 25 IU/L# 1 / 74 (1%) 5 / 74 (7%) Bilirubin > 35 µmol/L 1 / 74 (1%) 3 / 74 (4%) # innerhalb von 1 - 6 Monaten postTX Wirnsberger et al. JASN 1994

Hepatitis C: Langsame Progression Chronisch (75 %) Aktive Hepatitis 10 Jahre Asymptomatischer Träger Persistierende Hepatitis Rauchen* Alkohol HIV Leberzirrhose (15 %) 20 Jahre 30 Jahre Primäres Leber- Zellkarzinom (4 %) *Gut 52,126 (2003)

Morphologische Befunde und HCV Zirrhose HCC Steatose Steatose

Leberbiopsie: Diagnostische Wertigkeit Retrospektiver Review von 365 Biopsien Diagnose bestätigt in 84,4 % der Fälle Diagnose spezifiert in 8,8 %, geändert in 6,8 %, oder ergänzt in 10,5 % der Fälle Managementänderung durch Biopsie in 12,1 % Spycher et al. BMC Gastroenterology 2001

HCV Infektion: Ungünstige Faktoren Hochgradige Leberfibrose / Leberzirhose Alkoholabusus (> 40 - 60 g / Tag) Alter > 50 Jahre Männliches Geschlecht HIV u/o Hepatitis B Ko-Infektionen

Hepatitis C: Extrahepatische Manifestation Essentielle (mixed) Kryoglobulinämie Glomerulonephritis (membranoprol., membranös) B-Zell Lymphome Porphyria cutanea tarda, Lichen planus Diabetes mellitus Periphere Polyneuropathie Uveitis, Sialadenitis etc.

HCV: Pathogenese der glomerulären Nierenerkrankungen B B Hepatitis C Virus Anti-HCV IgG-Immunkomplexe IgM - Rheumafaktor Glomeruläre Ablagerung Nicht-Kryoglobulinämische Membranoproliferative Glomerulonephritis Kryoglobulinämische Glomerulonephritis Chron. NINS

Diagnostische Methoden bei einer HCV Infektion Methode Indikation Anti-HCV-ELISA 3 Screening von (Dialyse)patienten; Halbjährliche Kontrolle anti-HCV negativer (Risiko)Patienten Qualitativer RNA-Nachweis Nachweis der Virusreplikation bei anti-HCV pos. Patienten Quantitativer RNA-Nachweis Indikationsstellung zur Therapie; Therapiemonitoring Genotypisierung Indikationsstellung zur Therapie; Festlegung der Therapiedauer U.S. Center for Disease Control 2002

Diagnostische Tests: Interpretation Test Ergebnis Interpretation HCV-EIA negativ keine Infektion (98 - 99 %) HCV-EIA positiv HCV-EIA (+) / RNA (+) chronische Hepatitis C HCV-EIA (+) / RNA (-) / RIBA (+) abgeheilte Hepatitis C HCV-EIA (+) / RNA (-) / RIBA (-) falsch positiver HCV-EIA RIBA: RadioImmunoblot Assay PCR: 1000 Kopien / mL ~ 400 - 500 IU / mL

Hepatitis C: Risikofaktoren (Prävalenz in %) 1993 2002 Posttransfusionshepatitis 70 - 85 % Hämophilie (vor 1987) 30 - 60 % Hämodialyse (vor 1991) 20 - 30 % Transplantation (vor 1992) 25 - 35 % Nadelstichverletzungen 3 - 5 % ? i.v. Drogenabusus 60 - 70 % (Sexuelle bzw. perinatale Transmission, operative Eingriffe … ) ? < 5 % < 3 % < 5 % < 2 % ?

Serokonversionsrate nach Nadelstichverletzungen Virusinfektion Infektiöse Partikel Geschätzte Sero- (pro ml Blut) konversionsrate HBV > 109 19 - 27 % HCV 105 < 2 %* HIV 103 0,53 - 0,72 % * am höchsten mit Hohlnadeln

HCV Infektion: Geschätzte Inzidenz USA 1982 - 1996 Testen von Blutkonserven 20 Erst-Generation Anti - HCV Prävalenz Inzidenz 15 Zweit-Generation Anti - HCV 10 5 HIV - Prävention Posttransfusionshepatitis Drogen ass. Hepatitis 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 Jahr Adapt. Centers for Disease Control and Prevention 2000

HCV Infektion: Prävention Strikte Hygienekriterien (nosokomniale Übertragung möglich !) Testen auf anti-HCV (HCV-RNA) bei Risikopatienten (Anzahl der Bluttransfusionen)

Hepatitis B / C Infektion: Antiepidemische Maßnahmen (Strikte räumliche, apparative und personell getrennte Behandlung von “positiven” und “negativen” Patienten) Einhaltung der Normen des persönlichen Schutzes (Hände-desinfektion, Schutzbekleidung) Entsorgung des Einwegmaterials am Dialyseplatz in stabile, eindeutig gekennzeichnete und verschließbare Müllbehälter Konsequente Durchimpfung von Patienten und Personal (+ regelmäßige Kontrolle des serologischen Status) Konsequente Postexpositionprophylaxe (HBV Immunglobuline) Speise-, Trink- und Rauchverbot in den Funktionsräumen (Gastpatienten nur bei Vorlage von aktuellen Befunden)

Maßnahmen bei einer HCV Exposition Lokale Behandlung Desinfektion … Anti-HCV Test sofort und nach 4 - 6 Monaten (evt. PCR Test nach 2 Wochen) Akuttherapie dzt. nicht empfohlen (Immunglobuline nicht effektiv, Interferon- ± Ribavirin keine Daten) MMWR 50, 2001

Hepatitis C: Therapieziele Primär Viruseradikation Sekundär Verlangsamung des Krankheitsverlauf Besserung des histologischen Befundes Reduktion des Karzinomsrisikos Verbesserung der Lebensqualität

Medizinische Behandlungskosten (U.S. pro Jahr) Kosten in Dollar x 109 Neoplastische Erkrankungen 107,00 COPD 23,90 Epilepsie 11,10 Rheumatoide Arthritis 7,10 Asthma bronchiale 5,80 Hepatitis C 5,46 Im Jahre 2020 HCV-Mortalität ca. 2-3fach höher ! Leigh et al. Arch Int Med 2001

Hepatitis C: Behandlung Interferon Virustatika (Immunmodulatoren)

Hepatitis C: Rationale für eine Interferon-Therapie Effekt Mögliche Mechanismen Zytostatisch/ Hemmung des Zellzyklus (Progression) Zytotoxisch Antiproliferativ Beeinflussung der Proteinsynthese Hemmung von Tumor-Progenitorkolonien Antiviral Induktion einer antiviralen Proteinsynthese Immunmodulatorisch Verstärkte Expression von HLA-Antigenen in infizierten Zellen, verstärkte Aktivität von zytotoxischen T-Zellen bzw. natürlichen Killer-Zellen

Meilensteine in der Therapie einer HCV Infektion Zukunft ?? PEG-IFNa2b + Ribavirin 50 IFN + Ribavirin 40 30 Ansprechrate (%) IFN 12 Mo 20 IFN 6 Mo 10 1974 1989 95 98 2001 Jahre NANB HCV

HCV Infektion: Ansprechen auf eine Interferon-Therapie Baseline Behandlung Follow-up Non - Response Response - Relaps Response (SVR) Relaps: 0.8-1.8 % nach 2 Jahren HCV-RNA Detektions- grenze 12 18 Monate

HCV Infektion: Einflussfaktoren für eine Interferontherapie Kurz zurückliegender Beginn der Erkrankung Niedriger Virus-Load (< 2x 106 IU / ml) Genotypen 2 u/o 3 (höhere Dosis bei Genotyp 1 ) Lebensalter < 50 Jahre Weibliches Geschlecht Geringer Eisengehalt der Leber Geringer Fibrosegrad (Geplante Nierentransplantation)

Therapie einer chronischen HCV Infektion Normale Transaminasen: klinische Kontrolle (Zirrhoserisiko < 1 %) (PEG)Interferon-a 2b ± Ribavirin (800 - 1200 mg/Tag) Genotypen 2 u/o 3 für 6 Monate (Response-Rate: bis 70 - 80 %) Genotypen 1 u/o 4 für 12 Monate Therapieüberwachung: Transaminasen, HCV-PCR Therapieansprechen: HCV-RNA < 50 IU/mL bzw. 100 Kopien/mL Therapieerfolg (SVR*): > 6 Monate HCV-RNA negativ *SVR: sustained viral response (= Langzeitresponse) EASL Consensus 04/99 (J Hepatol 30, 1999)

HCV Infektion: Indikation zur IFN Therapie bei normalen Transaminasen Fibrosegrad in der Leber Genotyp Motivation des Patienten NIH Consensus Statement 2002

Hepatitis C: Interferon alpha-2b + Ribavirin Genotyp 2 / 3 Genotyp 1 Ggr. Fibrose Hgr. Fibrose HCV-RNA niedrig HCV-RNA hoch Alter < 40 Alter > 40 Weiblich Männlich KG < 75 kg KG > 75 kg 20 40 60 80 Ansprechrate (%)

Hepatitis C Genotypen: Interferon alpha-2b + Ribavirin 75 IFN (24 Wo) IFN (48 Wo) 60 IFN + RBV (24 Wo) IFN + RBV (48 Wo) 45 Ansprechrate (%) 30 15 # 1 # 2 / 3 HCV-Genotyp McHutchison et al. Semin Liver Dis 19, 57 (1999)

PEG-Interferon + Ribavirin in der Therapie einer chronischen Hepatitis C Pegasys PEG-IntronTM Gesamt 56 % 54 % Genotyp 1 46 % 42 % Genotyp 2 & 3 76 % 82 % Pegasys: PEG-IFN a-2a; PEG-Intron: PEG-IFN a-2b Manns et al. Lancet 2001; Fried et al. NEJM 2002

Interferontherapie: Nebenwirkungen I IFN a-2b + RBV PEG IFN a-2b 1.5 + RBV (n = 505) (n = 511) Fieber 33 % 46 % Übelkeit 33 % 43 % Lokale Stichreaktion 36 % 58 % Entzündung 18 % 25 % Manns et al. Lancet 2001

Interferontherapie: Nebenwirkungen II PEG IFN a-2b 0.5 PEG IFN a-2b IFN a-2b + RBV + RBV 1000-1200 1.5 + RBV 800 (n = 505) (n = 514) (n = 511) Anämie Hb < 10 g / dL 11 % 13 % 9 % Abgesetzt 0,2 % 0,6 % 0,8 % Neutropenie Grad 3 7 % 11 % 18 % Grad 4 2 % 2 % 4 % Abgesetzt 0,2 % 0,4 % 1 % Manns et al. Lancet 2001

HCV Infektion: Kontraindikationen für eine Interferontherapie Schwere Herzerkrankung Fortgeschrittene Leberzirrhose Autoimmunerkrankungen Psychiatrische Erkrankungen (Interferon-a) Kreatinin-Clearance < 50 ml/min. (Ribavirin)

Chronische Hepatitis C: Alternative Therapien Mariendistel Silimarin (kein Effekt bei primär biliärer Zirrhose !) Vitaminpräparate Chinesische Heilkräuter (Inchin-ko-to, Jin-Bu-Huan …) Mistelzweige Baldrian … z.T. selbst lebertoxisch !

Hepatitis C: Neue Therapiestrategien Thymosin-a-1 (Sciclone, Thymalfasin, Zadaxin) Anti-sense Inhibitoren (ISIS 14803) Orale Interferon Inducer (Anadys) Ribavirin - Analoge (Levoverin) Ribavirin - Prodrug (Viramidine - keine Hämolyse) Polymerase - Inhibitor (Akros) Polyklonale Antikörper (Civicir) Helicase- bzw. Protease-Inhibitoren, etc. ...

" Medizin ist die Kunst im Umgang mit dem unsicheren Wissen "

Maßnahmen bei einer HBV Exposition Nicht-immunisierte Person 1x HBV - Hyperimmunglobulin 1x Vakzine - Zyklus Immunisierte Personen Anti-HbsAg > 10 IE/L: keine Therapie, Kontrolle in 6 Wo Anti-HbsAg < 10 IE/L: HBV-Hyperimmunglobulin + 1x Vakzine Vakzine Nonresponder 2x HBV - Hyperimmunglobulin in Abstand von 4 Wochen MMWR 50, 2001

Unmittelbare unspezifische Abwehr Verspätete spezifische Abwehr Pathogen Haut Mukosa Barriere Unmittelbare unspezifische Abwehr Verspätete spezifische Abwehr Komplement-System Phagozyten Lokale Entzündung Antigen - Prozessing Zytokine PMN +++ Monozyten Makrophagen Co-Operation Amplifikation Alktivierung Lymphozyten T - Zellen T4-Helferzellen B-Zellen Plasmazellen Antikörper Zytokine Zell-mediierte Abwehr T8 zytotox. Suppressor

HCV+IFN: Inzidenz eines hepatozellulären Karzinoms 50 40 Kontrolle IFN-Alpha 30 Kumulative Inzidenz 20 10 Jahre 1 2 3 4 5 6 7 Adaptiert nach Nishiguchi et al. Lancet 1995