Dr. med. Mark Olah olah.mark@med.semmelweis-univ.hu 26/03/2014 Einführung in die Nervenlehre, interneuronale Synapsen, chemische Überträgerstoff, Rückenmark, Spinalnerven Dr. med. Mark Olah olah.mark@med.semmelweis-univ.hu 26/03/2014

“Schöne neue Welt” – GEDANKENLESEN mit f-MRI

Einleitung Eigenschaft des Nervengewebes: elektrische Signale aufnehmen, weiterleiten, verarbeitern, speichern, übertragen Komplex strukture, besteht aber im Prinzip nur aus zwei Zelltypen, Nervenzellen und Gliazellen Nervenzellen und Gliazellen entstammen dem Neuroektoderm und differenzieren sich entweder im Neuralrohr oder entwickeln sich aus der Neuralleiste Spezifischen Kontaktstellen sind Synapsen wo die Nervenzellen untereinander und mit anderen Zellen verbinden

Streit am Anfang der XX. Jahrhundert Santiago Ramón y Cajal István Apáthy Mihály Lenhossék Camillo Golgi János Szentágothai Kontinuitätstheorie Kontiguitätstheorie

Klassifizierung der Nervenzellen Nach der Zahl der Fortsätze -Multipolare -Bipolare -Pseudounipolare Funktionelle Einteilung -Afferenten (Sensorisch) -Efferenten (Motorisch) Localisation -Zentrales Nervensystem (ZNS) -Peripheres Nervensystem (PNS)

Klassifizierung Nach der Zahl der Fortsätze Multipolare Neurone: z.B. Körnerzellen, Pyramidenzellen, Sternzellen, Korbzellen. Bipolare Neurone: in der Netzhaut, Innere Ohr. Pseudounipolare Neurone: Sensorischen Spinal- und Hirnnervenganglien

Klassifizierung Nach der Länge der Axone Golgi-Typ-I-Neurone: Diese sind Nervenzellen mit langen Axonen (bis 1 m und mehr), die Verbindungen innerhalb des ZNS und zwischen ZNS und Körperperipherie herstellen. Golgi-Typ-II-Neurone: Sie haben kurze Axone, die innerhalb einer ZNS-Region bleiben. Funktionelle Einteilung Sensorisch (Afferenten): Reize aus der Umwelt oder Eingeweiden aufnehmen und leiten zu ZNS -Somatosensorik -Viscerosensorik Motorisch (Efferenten): Leiten Erregungen vom ZNS zu Zielzellen -Somatomotorik -Visceromotorik (vegatativ)

PyramidenzellE von Hirnrinde (Multipolar) (Silber-Impregnation) Apikaler Dendrit (mit Dornen) Perykarion / Soma Axonhügeln Basaler Dendrit

Perykaryon (Soma) -5 um-110 um Durchmesser -große runde Zellkern, Nucleolus -Nissl-Schollen (Tigroid) =Raues ER Fehlen in Axonhügeln aber sind in Dendrit-Ursprungen zu finden

Perykaryon (Soma) Golgi-Apparat – wurde erstmal in Neuronen beschreiben -Bildung von Neuro-hormonen und Neurotransmittern -Bildung Membranen der Transmitterbläschen Mitochondrien Lysosomen Lipofuscingranula Glykogenpartikel Golgi-Apparat – wurde erstmal in Neuronen beschreiben Melaningranula (Substantia nigra) Eisenhaltiges Pigment (Nucleus ruber)

Dendriten Rezeptiver (afferenter) Schenkel eines Neurons Enthalten im Gegensatz zu Axonen raues ER und freie Ribosomen Dendritischen Dornen – bis zum 2 um großen Ausbuchtungen An Dornen enden die Axone anderer Neurone, pro Dorn besteht normalerweise eine Synapse Ein Extrembeispiel ist die Purkinje-Zelle der Kleinhirnrinde, deren Dendriten etwa 180 Tausend Dornen tragen und über 200 Tausend synaptische Kontakte eingehen. Kalzium-ionen speichernde Dornen-Apparat (Cysternen) und synaptopodin protein Die Dornendichte ist reduziert unter bestimmten physiologischen Bedingungen (Demenz, Alkoholismus, Schizophrenie) Nervenzellen besitzen eine unterschiedlich große Anzahl von Dendriten. Funktionell handelt es sich beim Dendrit um den rezeptiven (afferenten) Schenkel eines Neurons. Der Dendrit besitzt einen stammförmigen Ursprung, der sich im weiteren Verlauf verjüngt und in eine unterschiedlich große Anzahl von zunehmend dünneren Ästen verzweigt (dendron, gr.: Baum) (Abb. 3.8-1, 3, 5). Dendriten enthalten im Gegensatz zu Axonen raues ER und freie Ribosomen, im stammförmigen Ursprungs bereich sogar Golgi-Diktyosomen und Stapel von rauem ER (Nissl-Schollen) (Abb. 3.8-4a). Außerdem kommen in Dendriten Mitochondrien, Mikrotubuli, Neurofilamente und Lysosomen vor.

Axon (Neurit) Der Efferente Schenkel eines Neurons Axonursprung (Axonhügel, Ursprungskegel) - keine NISSL-Substanz Subplasmalemmale Verdichtung mit Anfang der Microtubulen und spannungsabhängigen Na+-Kanalen Summe der “Inhibitory postsynaptic potentials” (IPSP) und “Excitatory postsynaptic potentials (EPSP)” verursacht die Aktionspotenziale Kann mehr als 1 m lang sein

Aktionspotenzial

Nicht-myelisinierte nervenfasern in PNS Axon+Gliahülle=Faser Umhüllende Neurogliazellen sind im ZNS die Oligodendrozyten und im PNS die Schwann-Zellen. invaginierten Plasmamembranabschnitte der Schwann-Zellen: MESAXON Axone werden von Neurogliazellen eingehüllt, wobei die Verbindung aus Axon und Neurogliazelle als Nervenfaser (Neurofibra) bezeichnet wird Nicht-myelinisierten: niedrige Leitungsgeschwindigkeit (C-Fasern und IV-Fasern, < 3 m/s; Nichtmyelinisierte Axone im ZNS keine Gliahülle besitzen!

Myelisinierte nervenfasern in PNS Hoher Leitungsgeschwindigkeit - myelinscheide Elektrischen Isolierung des Axon Zellmembranähnliche Zusammensetzung (Myeloproteinen, Phospholipiden z.B. Cerebrozid)

Myelisinierte nervenfasern in ZNS -Ein Oligodendrozyt mit seinen Zellfortsätzen umhüllt segmentale Abschnitte von mehreren Axonen Nichtmyelinisierte Axone im ZNS besitzen keine Gliahülle Demyelinisation (Myelin abbau mit unbekannter Äthiologie: Sclerosis Multiplex (SM)

Einteilung peripherer Nervenfasern nach Durchmesser und Leitungs-geschwindigkeit Gruppe Funktion Durchmesser (μm) Fasertyp Leitungsgeschwindigkeit (m/s) Aα Ia Ib Efferenz für Skelettmuskeln (extrafusal) Afferenz aus Muskelspindeln (primär) Afferenz aus Sehnenspindeln ca. 12-20 myelinisiert ca. 70-120 II II Afferenz von Haut-Mechanorezeptoren Afferenz aus Muskelspindeln (sekundär) ca. 6-12 myelinisiert ca. 30-70 Aγ III Efferenz für Muskelspindeln Afferenzen für Temperatur und Schmerz (Haut) ca. 2-5 myelinisiert ca. 12-30 B III Efferenz (präganglionär, Sympathicus) Afferenz (tiefe Druckrezeptoren von Muskeln) ca. 3 myelinisiert ca.3-15 ca. 10-25 C IV Efferenz (postganglionär, Sympathicus) Afferenzen für Temperatur und Schmerz (Haut) ca. 1 nichtmyelinisiert ca. 0,5-2

Axon Durchmesser: 0,05-20 μm Axolemma Axoplasma: Neurofilamente (intermediaer) Actin-Filamente Mitochondrien Microtubulus (Axonaler transport) - Schneller anterograder Transport (in Richtung Terminale) 100-400 mm/Tag. – Neurotranasmitter Vesikeln - Retrograder Transport (in Richtung Perikaryon) (Tetanus toxin, Herpes-virus!) - Langsamer, anterograder Transport (weniger als 4 mm/Tag), - Bestandteile des Zytoskeletts und lösliche Proteine

Telodendron und Axon Varikositäten Telodendron: Axone zweigen sich (einschließlich der Kollaterale) in ihren Zielgebieten häufig nochmals unterschiedlich stark in feinste Äste auf. Spezielle Orte der Erregungsübertragung auf benachbarte Zielzellen: Varikositäten Sie kommen bei autonomer Neurone vor (z.B. zur Innervation glatter Eingeweidemuskulatur) Terminale und Varikositäten enthalten neben Mitochondrien und Mikrotubuli reichlich transmitterhaltige Vesikel (synaptische Vesikel

Zell-Zell Verbindungen im Nervensystem Chemische Synapsen(im übliche Sprachgebrauch Synapsen) Elektrische Synapsen Gemischte (selten) Adhäsionskontakte (Keine Signalübertragung) Septierten Junktionen (Kleinhirn, Periferiennerv)

Elektrische Synapse Nexus, Gap Junction Spaltbreite 2-5 nm Oberfläche<1 m Aus Connexon bestehende Halbkanäle Erlauben Passage kleiner Moleküle bis molekular Gewicht (MW) 1000 (zB cAMP, IP3) und ionen Bei der ZNS Reifung abnehmen und nur an bestimmten Orten vorhanden: Gliazellen, Bulbus olfactorius, Retina, Kleinhirnzellen Connexin Mutation: Neuropathie (Charcot-Marie-Tooth)

Die wichtigsten Wachstumsfaktoren Neurotrophine Familie Nerven-WF (NGF) Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) NT-3 bis -5 Überleben und Differenzierung von Nervenzellen NGF wirkt auch trophisch auf Keratinozyten, Lymphozyten, Mastzellen, Pankreasinseln. BDNF reguliert die synaptische Plastizität im adulten Gehirn

Vergleich der Synapseformen elektrische chemische Synaptische Falt: 2.5 - 4nm 20 –30nm Synaptischen Vesikel: - + Erregungsleitung: schneller langsamer Erregungsrichtung: bidirektional unidirektional

Chemische Synapse - Lokalisation Interneuronale Synapsen Neuromuskuläre Synapsen Neuroglanduläre Synapsen Neurosensorische Synapsen (zw.nicht-neuronalen Sinneszellen, zB. Geschmackszellen und dendriten) Neurosekretorische Axonendigung (Kontakte sekretorischer Neurone)

Kontakte sekretorischer Neurone PRODUKTEN: OXYTOCIN, VASOPRESSIN (Hypophyse Hinterlappe) HERRING-Körper (150-300 nm) B L U T G A N G

Häufigsten interneuronalen Synapsen Axo-somatische Axo-dendritische (Dornsynapsen) Axo-axonale

Axodendritic synapse (symmetrical) Axodendritic synapse (en passant) Axo-somatic synapse Axodendritic synapse (asymmetrical) Axodendritic synapse (symmetrical) Axodendritic synapse (en passant) dendrit dendrit Neurohormonal ending Axoaxonal synapse Axodendritic synapse (dendritic spine) Dendrodendritic (electrical) synapse

Chemische Synapse Präsynaptische Membran Synaptischer Spalt Postsynaptische Membran Nur mit Elektronmikroskop, EPSP, IPSP, exocytosis, rezeptoren

I. Präsynaptische Membran (Membrana presynaptica) Post

I. Präsynaptische Membran Synaptischen Vesikeln (SV) PRÄSYNAPTISCHE ZELLE Verdichtungzone (MT) (presynaptisch t-SNARE, spannungsabhängige Ca2+-Kanalen) Synaptischen Spalt (SC) POSTSYNAPTISCHE ZELLE Mitochondrien (MI), Mikrotubuli (mt) und Multivesikulären Körper (MVB)

Synaptisches Vesikel Membranumhüllt, 30-60 nm Abgeschnürt aus dem Endosomen Enthalten unterschiedliche klassische Transmitter (Ach, glycine, GABA, Glutaminsaure), Aminen (noradrenalin, dopamin, serotonin) - Peptiden (VIP) – Peptiderg Vesikeln sind immer in Perykarion gebildet Rezirkulation

Vakuoläre Protonenpumpe H+-Transmitter Austauscher Neurotransmitter (Lokal oder im Perykarion syntetisiert) Vakuoläre Protonenpumpe

Proteine des Synaptischen Vesikels Die für die Anheftung erforderlichen Proteine sind die v-SNARE-Proteine der Vesikelmembran (v von Vesikel)  Tetanus und Botulismus TOXINE! und die t-SNARE-Proteine der aktiven Zone (t von engl. target: Ziel) der präsynaptischen Membran

“Reserve pool“ and “active Zone“ in der Synapse

Transmitter Abgabe I. Ein Vesikel – immer ein Transmitter Ein Neuron – mehreren Transmitter Aktionspotential bei der Axonterminal Öffnung der Spannungsabhängigen Ca2+ Kanälen Fusion mit Präsynaptischen Membran Quantale Transmitterabgabe (5000 Molekülen/Vesikel)

Transmitter Abgabe II. Four models of the role of actin in presynaptic functions. Actin appears to be involved in translocation of vesicles from the reserve pool to the readily releasable pool. Actin may serve as a track for the movements between the two pools. Depolymerization of actin may allow vesicles to move between the two pools. Actin may maintain synaptic vesicles in a cloud near the active zone. Doussau F, Augustine GJ. Biochimie. 2000 Apr;82(4):353-63.

Synaptischer Spalt -Zwischen prä- und postsynaptischer Membran -Meistens 20-30 nm weit -Die extrazelluläre Matrix (Substantia intrafissuralis) ist hier mäßig elektronendicht und enthält feine Filamente (4-6 nm dick). -Bei cholinergen Synapsen kommt im synaptischen Spalt das Enzym Acetylcholinesterase vor

Postsynaptische Membran - Verdichtungszone

Postsynaptische Membran (Membrana postsynaptica) Verdichtungszone: Actin, Spectrin, Tubulin Transmitter Rezeptoren Adaptormoleküle (Verbindung zw. Rezeptoren und Cytoskelettelemente)

Postsynaptische Membran Verdichtungszone (Actin, Spectrin, Tubulin) Transmitter Rezeptoren Adaptormoleküle (die an Transmitterrerzeptoren binden) Perforationen Gray-Typ-I-Synapsen oder asymmetrische Synapsen: Die postsynaptische Verdichtungszone ist breiter als die präsynaptische (asymmetrisch), die synaptischen Vesikel sind rund und der synaptische Spalt ist 20 nm weit und mehr. Diese Synapsen sind meist exzitatorisch. Gray-Typ-II-Synapsen oder symmetrische Synapsen: Die postsynaptische Verdichtungszone ist ähnlich breit wie die präsynaptische (symmetrisch), die synaptischen Vesikel sind ellipsoid und der synaptische Spalt ist weniger als 20 nm weit. Diese Synapsen sind meist inhibitorisch

REZIRKULATion DER Synaptisches Vesikel Endosomale Kompartiment (Rezirkulierung) Proteinen in Vesikel Membrane: V-SNARE, synaptobrevin, synaptophysine (hormonenvesikeln)

Chemische Synapsen im PNS interneuronale (z.B. in sympathischen und parasympathischen Ganglien) neuromuskuläre (in glatter Muskulatur und Skelettmuskulatur) neuroglanduläre (an endokrinen und exokrinen Drüsenzellen) neurosensorische Synapsen (z.B. an Geschmackszellen der Zunge und Haarzellen des Innenohrs)

Autonom neuro-muskuläre Synapsen - Varikositäten Nervenfasern sind nicht myelinisiert und verzweigen sich im Innervationsgebiet sehr stark Neurotransmitter erregen mehrere dieser Zellen gleichzeitig. Glatte Muskelzellen meistens durch Nexus elektrotonisch gekoppelt sind

Motorischen Endplatte

Die Neurotransmitter Exzitatorisch: Inhibitorisch: Depolarisation der Hyperpolarisation der postsynaptischen postsynaptischen membran Membran (EPSP) (IPSP) Excitatorisch: Acetylkolin, Glutamate, Aspartate Inhibitorisch: Glycine, GABA Biogene Amine: dopamin, adrenalin, noradrenalin,serotonin,histamin Peptiden: opioid, VIP, PACAP… Die Neurotransmitter

I. Schicksal der Neurotransmitter Synaptische Abbau (z.B Acetylkolin-esterase)

II. “Presynaptic Inhibition“ X α2R Agonist: CLONIDIN (Blutdrucksenker)

III. Rezeptorial Wiederaufnahme (Reuptake)

Neurotransmitter Rezeptoren I. “Ligand-gated“ /Ionotrop Rezeptoren Chemisches Signal Elektrisches Signal (Membranpotenzial) EPSP oder IPSP Glutamat Aspartat Glycin GABA Spezieller Typ: Streck-Abhängigen Ionkanalen (Mechanorezeptoren)

Spannungs-Abhängigen Ionkanalen EPSP und IPSP Axonhügel Synapse Spannungs-Abhängigen Ionkanalen AP Bildung!!!

Neurotransmitter Rezeptoren II Neurotransmitter Rezeptoren II. “G-protein coupled“ /Metabotropische Rezeptoren I. 7-Transmembran Rezeptor zum: -Neurotransmitter (v.a. Glutamat) -Hormonen, Peptiden -Geschmack -Geruch -Feromonen II. G-Protein (Trimer) -”Trancducer” zwischen Rezeptor und III. Effector Ein- und Ausschaltung der intracellulären Signalketten (zB) Protein Kinase A (PKA)

Bekanntester sekundäre Botenstoff der GPCR Rezeptoren: cAMP

Synapsen und DrogEN

CoCAINE

Klassische Transmitter: Ausgangsmoleküle, Syntheseenzyme, neuronale Rezirkulierung, enzymatischer Abbau Transmitter Ausgangsmolekül(e) Syntheseenzym(e) Neuronale Eliminierung und Rezirkulierung Eliminierung durch extra- oder intra- zellulären Abbau Acetylcholin (ACh) Cholin und Acetyl-Coenzym A Cholinacetyltransferase (ChAT) - präsynaptischer Cholintransporter - Resynthese von ACh durch ChAT - vesikulärer ACh-Transporter (VAChT) Cholinesterasen (Acetylcholinesterase) im synaptischen Spalt (ACh → Cholin + Acetat) Monoamine   Dopamin Tyrosin (Tyr) Tyrhydroxylase (TH) (Tyr → L-Dopa) l-aromatische Aminosäuredecarboxylase (AADC) (L-Dopa→ Dopamin) - präsynaptischer Dopamintransporter (DAT) und/oder Norepinephrin- transporter (NET) und/oder organischer Kationen- transporter 2 (OCT2) - vesikulärer Monoamin- transporter 2 (VMAT2) intrazelluläre Mono-aminoxidasen (MAO) oder Catechol-o-Methyltrans- ferase (COMT) Noradrenalin (Norepinephrin) Dopamin (s.o) Dopamin-β-Hydroxylase (DBH) (Dopamin → Noradrenalin) wie Dopamin (s.o.) Adrenalin (Epinephrin) Noradrenalin (s.o.) Phenyläthanolamin-N-Methyltransferase (PNMT) (Noradrenalin→Adrenalin) - präsynaptischer Dopamin-transporter (DAT) und/oder Norepinephrin- transporter (NET) - vesikulärer Monoamin-transporter 2 (VMAT2) Serotonin- (5-Hydroxytryptamin) Tryptophan (Tryp) Tryphydroxylase (Tryp → 5-Hydroxytryp) l-aromatische Aminosäuredecarboxylase (AADC) (5-Hydroxytryp → 5-Hydroxytryptamin) - präsynaptischer Serotonin- transporter (SERT) und/oder organischer Kationen-transporter 2 (OCT2) - vesikulärer Monoamin-transporter 2 (VMAT2) intrazelluläre Mono-aminoxidasen (MAO)

Klassische Transmitter: Ausgangsmoleküle, Syntheseenzyme, neuronale Rezirkulierung, enzymatischer Abbau II. Aminosäuren   Glutamat (Glu) Glutamin (Gln) α-Ketoglutarat u.a. Glutaminase (Gln → Glu) Aspartataminotransferase (α-Ketoglutarat Glu) - präsynaptische und gliale Glu-Transporter (EAAT1-5) - vesikuläre Glu-Transporter vor allem in Gliazellen: Glutaminsynthetase (Glu→ Glutamin) Gludehydrogenase (Glu → α-Ketoglutarat) γ-Aminobuttersäure (GABA) Gludecarboxylasen (GAD65 und 67) - präsynaptische und gliale GABA-Transporter (GAT1-4) - vesikulärer GABA-Transporter in Neuronen und Gliazellen: GABA-Transaminase Glycin (Gly) D-3-Glycerophosphat oder Serin verschiedene u. a. Serinhydroxy- methyltransferase (SHMT) (Serin → Gly) - präsynaptische und gliale Gly-Transporter (GlyT 1a, 1b, 2) - vesikulärer Gly-Transporter verschiedene

Gliederung des Nervensystems Begriffe: Graue Substanz in ZNS: Perikaryon = Hirnrinde (Cortex) oder Kerne (Nucleus) Weiße Substanz in ZNS: Axonen =Nervenfasern (Tractus) Formatio Reticularis (Netzsubstanz): die zwischen den größeren Kernen und Bahnen verstreuten Nervenzellgruppen und kurzen Faserzüge zusammen. Es handelt sich überwiegend um kleinere Zellgruppen (Hirnstamm).

Rückenmark (ZNS) 1. Aufsteigende Bahnen, die sensorische Informationen aus dem größten Teil des Körpers dem Gehirn zur Verarbeitung zuleiten. 2. Absteigende Bahnen für die Steuerung der Motorik der Skelettmuskulatur. 3. Zentren für die autonome Innervation der Eingeweide. 4. Die spinale Sensomotorik in Form des Eigenapparats beinhaltet elementare Haltungs- und Bewegungsprogramme.

Pars cervicalis: 8 Segmenta cervicalia (C1-8) Pars thoracica: 12 Segmenta thoracica (T1-12) Pars lumbalis: 5 Segmenta lumbalia (L1-5) Pars sacralis: 5 Segmenta sacralia (S1-5) Pars coccygea: 1 bis 3 Segmenta coccygea (Co1-3) Anschwellungen des Rückenmarks: Intumescentia cervicalis (Rückenmarkssegmente C4-T1) und lumbosacralis (Rückenmarkssegmente L1-S3) Die Anschwellungen sind dadurch bedingt, dass neben dem Rumpf zusätzlich die Extremitäten von hier aus innerviert werden

Makroskopie Conus medullaris Cauda equina Filum Terminale

RÜCKENMARK IM CANALIS VERTEBRALIS Dura mater Arachnoidea Pia mater Spinalanästhesie Epiduralanästhesie

Querschnitt durch das zervikale Rückenmark Weiße Substanz Graue Substanz

Zusammensetzung und Verzweigungen eines Spinalnervs Wurzelzellen

Plexusbildung Plexus cervicalis Plexus brachialis Plexus lumbalis Plexus sacralis

Reflexkreis

Eigenreflex Monosynaptischer Reflexe für Die Haltung reziproke antagonistische Hemmung (Strecker-Beuger) Patellareflex

Referenzen Welsch, Sobotta Lehrbuch Histologie, 2.Auflage, Urban&Fischer Verlag, 2006 Benninghoff-Drenckhahn, Anatomie I-II, 17.Auflage, Urban&Fischer Verlag, 2008 Alberts et al, Molecular Biology of the Cell, 5th ed, Garland Science, 2008.