Theorie und Relevanz der Klinischen Pharmakokinetik Martin Czejka Department für Klinische Pharmazie und Diagnostik

eines Arzneistoffes und seiner Spaltprodukte im menschlichen Körper. Theorie Die klinische Pharmakokinetik beschreibt den zeitlichen Konzentrationsverlauf eines Arzneistoffes und seiner Spaltprodukte im menschlichen Körper.

Komplexe Situation WIRKORT

Reduktion auf die Vermessung im Blut Zeit

Elimination: Ausschleusung über Leber, Niere, Lunge, Haut etc. „LADME“ SYSTEM Liberation: Freisetzung aus der Arzneiform (nicht bei Parenteralia) Absorption: Aufnahme in das Blutsystem Distribution: Verteilung im Organismus Metabolismus: chemische Veränderung der Arzneistoffstruktur durch den Körper Elimination: Ausschleusung über Leber, Niere, Lunge, Haut etc.

Blut: Konzentrations – Zeit Kurve Cmax, tmax Konzentration Elimination Invasion Zeit [Minuten]

Log. Konzentrations – Zeit Kurve Darstellung der Kurve als Gerade kel: Eliminationskonstante LOG. Konzentration kin: Invasionskonstante Zeit [Minuten]

Halbwertszeit der Elimination kel: über Geradengleichung der logarithmischen Darstellung erhält man den Anstieg der Geraden [min-1 oder Stunden-1] t1/2el = 0.693 / kel [min oder Stunden] t1/2el: jene Zeit, in der die Konzentration eines Stoffes um die Hälfte abnimmt

Maximalkonzentration: cmax cmax: maximale Konzentration nach einmaliger Verabreichung („peak concentration“) cSS: Konzentration im Gleichgewichtszustand (steady-state) c0: entspricht cmax nach Bolusgabe ng/ml, µg/ml .... oder molare Konzentration

Zeitpunkt der peak-konzentration: tmax tmax: ist diejenige Zeit, in der cmax erreicht wird tss: Zeitpunkt, zu dem cSS erreicht wird Minuten oder Stunden bei steady state Tage

AUC: area under the concentration – time curve AUClast: vom Start bis zur letzten gemessenen Konzentration AUCinf: vom Start gegen unendlich interpoliert µg/ml*min oder µg/ml*h

AUC - Berechnung

Nonkompartment (NCA) PK NCA: noncompartment analysis Es wird auf die Unterteilung des Organismus in sogenannte „Kompartimente“ verzichtet. Anstelle dessen berechnet man die mittlere Verweildauer der Substanz im Organismus als gesamte Einheit. Gilt für Arzneistoffe und Metabolite

NCA PK Parameter cmax, tmax clast, tlast: zuletzt vermessener Zeitpunkt AUClast auch: infinitesimale, predicted, observed MRTlast t1/2λz: Halbwertszeit der terminalen Elimination Cltot: auch predicted, observed Vd: auch predicted, observed

MRTlast Die Verweildauer ist die Zeit, in der ein zugeführter Stoff im Körper nachweisbar, also noch nicht vollständig ausgeschieden ist. MRT = Mean Residence Time = ist die mittlere Verweildauer eines Arzneistoffes oder Metaboliten im Körper [min oder Stunden] zu dieser Zeit sind bereits 62.5 % der Dosis eliminiert NICHT mit der Halbwertszeit der Elimination verwechseln Berechnung: MRTlast = AUMClast / AUClast

AUMClast C gegen c*t Konzentration c c gegen t

Clearance Ist ein Maß für die Ausscheidungsrate eines Stoffes aus dem Organismus. [Volumen / Zeit] Cltot = Clrenal + Clbiliär + Clmetabolisch + .... Cltot = Dosis / AUClast [ml/min oder l/h] Normalisierte Cl: Cltotnorm = Cltot / body weight [ml/min/kg]

Verteilungsvolumen (Vd) Ist ein hypothetisches Volumen. Gibt an, in welchem Volumen die verabreichte Dosis aufgenommen werden muß, um c0 (cmax) zu erhalten. Vd = Dosis / c0 [ml oder Liter] => c0 = Dosis / Vd Normalisiertes Vd: Vd norm = Vd / body weight [ml/kg]

Vd: Größenordnungen 1. Kleinst mögliches Vd: Blut bzw.Plasmavolumen extrem hohe t1/2el Werte, da Arzneistoff nahezu im Blut bleibt, z.B.: Leflunomide, Tacrolimus 2. Verteilung in extrazellulär Flüssigkeit: 10 – 20 l 3. Verteilung in intrazellulär Flüssigkeit: 25 – 30 l 4. Verteilung im gesamten Körper: 40 – 50 l 5. Verteilung im Fett oder in einem spezifischen Speicherort: 100 – 1500 l

Kompartment (CA) PK CA: compartment analysis Der Organismus wird in ein oder mehrere sogenannte „Kompartimente“ aufgeteilt. Ein Kompartiment ist ein fiktiver Raum, in dem die Arzneistoffkonzentration ident ist und gleichzeitig zu- bzw. abnimmt. Zentrales Kompartiment: Blut Peripheres Kompartiment: Gewebe Tiefes Kompartiment: ein Ort extremer Affinität für einen Arzneistoff: Fettgewebe

Mikrokonstanten für 2CA Kompartiment 1 Blut k12 Kompartiment 2 Gewebe k21 Gleichgewichtseinstellung

2 compartment Konzentrations – Zeit Kurve i.v. Bolus Zeit [Minuten]

Log. Konzentrations – Zeit Kurve alpha-Phase (Verteilungsphase) Konzentration beta-Phase (Eliminationsphase) Zeit [Minuten]

Bluspiegelkurve peroral

PK Parameter im Kompartimentmodell Dieselben Parameter wie im NCA Modell cmax, tmax, AUC, t1/2el, Cltot, Vd, Mikrokonstanten: Verteilung zwischen Kompartimenten alpha- und beta Phase

multiple Verabreichung Durch die wiederholte Verabreichung des Arzneistoffs wird nach einem bestimmten Zeitraum (> 5 * t1/2el) ein Gleichgewicht zwischen Blut und Gewebe erreicht. Ab diesem Zeitpunkt fluktuiert die Blutkonzentration um einen bestimmten Wert. (STEADY STATE) => Es resultiere nützliche Kenngrößen wie: css, tss, through conc., peak conc.,

p.o. multiple Gabe Blutspiegel cmax4 peak => cSS cmax3 cmax2 cmax1 cSS average through Dosis

Bluspiegelkurve Infusion Infusionsende cSS nach 5 * t1/2el erreicht, sonst Kurzzeitinfusion

Metabolismus Definition Ist die treibende Kraft des Organismus, Xenobiotica (körperfremdeVerbindungen wie z.B. Arzneistoffe, Bestandteile von Nahrungsmitteln, Pflanzen etc.) durch chemische Veränderungen aus dem Körper zu eliminieren.

Metabolismus Überblick

Metabolismus Konsequenzen Chemische Änderungen am Molekül: Erhöhung der Wasserlöslichkeit Veränderungen im Molekulargewicht Änderung des pK-Werts Veränderung der pharmakophoren Struktur Änderung der pharmakologischen Aktivität, Toxizität

pharmakologisch aktive Metabolite Irinotecan => SN-38 Capecitabine => 5FU Leflunomide => A771726 Mitomycin C => Metabonat Carboplatin => Metabonat

Metabolit: Konz. – Zeit Kurve Arzneistoff, 30 min Infusion

Metabolite: Pharmakokinetik Eine Clearance und ein Verteilungsvolumen des Metaboliten kann nur berechnet werden, wenn der Metabolit per se verabreicht wird Ansonsten Annäherungsverfahren mit LaPlace Transformation notwendig

Externe Einflußfaktoren auf PK und Metabolismus Dosis Linearität der Pharmakokinetik Umweltfaktoren Persönliche Lebensgewohnheiten Wechselwirkungen mit anderen Substanzen (Arzneimitte, Pflanzen, Nahrung)

Endogene Einflußfaktoren auf PK und Metabolismus Lebensalter Krankheit Genetische Disposition Circadiane Rhythmen

Anwendung Klin. Pharmakokinetik Entwicklung eines Arzneistoffs - Präklinik Klinische Prüfung Phase I – III Bioäquivalenzprüfung Arzneistoff PK Wechselwirkungen Dosisindividualisierung Drug Monitoring Simulationen und Vorhersagen PK –PD modelling Hämodialyse

linear <> nicht linear Induktion Inhibition Interaktion ENZYM SUBSTRAT PRODUKT

therapeutisches drug monitoring Konzentration im BLUT DOSIS MAX MIN ZEIT WIRKUNG Analyse => Berechnung => Dosisanpassung

wenn der Arzneistoff eine enge therapeutische Breite besitzt TDM Anwendung Aktivierung Detoxifikation neue Dosierung oder Verabreichung Dosisindividualisierung Pädiatrie und Geriatrie wenn der Arzneistoff eine enge therapeutische Breite besitzt

Anwendung für Simulationen Vorhersagen von Blutspiegelkurven Änderung von Blutspiegelkurven durch verschiedenen Einflußgrößen: Dosierintervall Dosis individuelle Faktoren

Dosis Änderung 5 mg 2 mg 1 mg 0,5 mg

Dosierintervall 12 Stunden 24 Stunden

Infusionsdauer

Leflunomide

Leflunomide Metabolismus pharmakologisch aktiver Metabolit = Metabonat „alpha-cyanoenol“

Disposition im Körper LFl M1 PPB 99 % GI-Trakt, Plasma, Leber > 95 % LFl M1 Elimination M1 48 % Galle 43 % M1-Glucuronid

Pharmakokinetik Parameter Die PK wird über den Hauptmetaboliten A771726 berechnet, da Leflunomid selbst kaum im Blut nachweisbar ist F = 0.8 – 0.9 Verfügbarkeit = 80 – 90 % Dosis PBB > 99 % Plasmaproteinbindung tmax = 21 h => kin = 0.22 t1/2el = 350 h => kel = 0.0021 h-1 Cltot = 30 ml/h Vd = 0.13 l/kg => Vd = 11 Liter

PK Besonderheiten Ausgeprägter first pass Effekt Bei chronischen Nierenerkrankungen ist die Plasmakonzentration von M1 rund verdoppelt > 40 % über Niere ausgeschieden Jede Erniedrigung der Proteinkonzentration führt zu Veränderungen in der PK da Bindungsstellen weniger werden In der Pädiatrie (< 40 kgKG) verminderte Cltot

Einmalige Gabe p.o.

loading dose LD Um einen Gleichgewichts zustand rascher zu erreichen, kann ein Arzneistoff zunächst in einer hohen Dosis (LD) verabreicht Werden, dann übliche Erhaltungsdosis (ED). loading dose 100 mg loading dose 0 mg

loading dose + multiple p.o.

Cholestyramin ALTERNATIVE = HÄMODIALYSE ist ein wasserunlösliches Mischpolymerisat aus Divinylbenzol und Styrol = langkettiges Kationen-austauscherharz; wird nach p.o. Gabe nicht resorbiert; Gabe: 3 mal 8 g pro Tag über 11 Tage bindet hydrophobe Substanzen wie Gallensäuren oder Arzneistoffe im Darm und verhindert die Rückresorption (der enterohepatische Kreislauf und die entero-entero Zirkulation wird unterbrochen) => beschleunigte Exkretion t1/2el: 1 – 2 Tage ALTERNATIVE = HÄMODIALYSE

Conclusio Leflunomide anti-inflammatorisch, antirheumatisch, wichtiger Arzneistoff sehr problematische Pharmakokinetik und Metabolismus vor allem bei Patienten mit Comorbidität ist ein TDM notwendig, um eine effiziente und sicher Therapie zu gewährleisten