Omega-3-Fettsäuren und kardiovaskuläre Ereignisse bei Eskimos auf Grönland Kanada Grönland Upernavik Beobachtungszeitraum: 1950 - 74 Ort: Upernavik-Distrikt / Grönland Myokardinfarkt Inzidenz Die Diagnosedaten des Krankenhauses von Upernavik im Nordwesten Grönlands wurden auf die Inzidenz verschiedener chronischer Erkrankungen bei Eskimos im Zeitraum von 1950 – 1974 untersucht. Die Ergebnisse wurden mit der in einer mitteleuropäischen Population zu erwartenden Häufigkeit der entsprechenden Erkrankungen verglichen. Die Inzidenz von Myokardinfarkten war extrem niedrig. Diese Beobachtung wurde bereits damals mit der hohen Aufnahmerate von Omega-3-Fettsäuren aus der Nahrung bei den Eskimos in Verbindung gebracht.   Kromann N, Green A: Epidemiological studies in the Upernavik District, Greenland – Incidence of some chronic diseases 1950 – 1974. Acta Med Scand 1980; 208: 401 - 406 Upernavik Westeuropa Kromann N et al., Acta Med Scand 1980

Omega-3-Fettsäuren in der Nahrung von Eskimos auf Grönland Eskimos Dänen Linolsäure, C18:2 4,7 % 10,0 % a-Linolensäure, C18:3 0,4 % 2,0 % Arachidonsäure, C20:4 0,1 % 0 % Eicosapentaensäure, C20:5 2,3 % 0,4 % Docosahexaensäure, C22:6 2,2 % 0,3 % Nahrungsanteil gesättigte 22,8 % 52,7 % Fettsäuren Nahrungsanteil ungesättigte 76,5 % 47,3 % Fettsäuren Verhältnis ungesättigt/ 0,84 0,24 gesättigte Fettsäuren Die vergleichende Analyse der Nahrungsfette bei traditionell lebenden Eskimos und Dänen auf dem Festland zeigte, dass das Verhältnis der ungesättigten zu gesättigten Fettsäuren (P/S-Ratio) in der Nahrung bei ersteren 0,84, bei letzteren 0,24 betrug. Zudem waren deutliche Unterschiede in der Art der aufgenommenen mehrfach ungesättigten Fettsäuren festzustellen. Die Nahrung der Eskimos enthielt mehr als fünfmal so viel EPA und DHA als die der Dänen, bei denen Linolsäure den überwiegenden Anteil der mehrfach ungesättigten Fettsäuren stellte.   Bang H O, Dyerberg J, Sinclair H M: The composition of the Eskimo food in north western Greenland. Am J Clin Nutr 1980; 33: 2657 - 2661 Bang H O, Dyerberg J, Hjørne N: The composition of food consumed by Greenland Eskimos. Acta Med Scand 1976; 200: 69 - 73 Bang H O et al., Am J Clin Nutr 1980; Kromann N et al., Acta Med Scand 1980

Struktur der mehrfach ungesättigten Fettsäuren O O H w-6 Linolsäure (18:2, w-6) Arachidonsäure (AA) (20:4, w-6) Linolensäure (18:3, w-3) Eicosapentaensäure (EPA) (20:5, w-3) C O O H C O O H w-3 C O O H Mehrfach ungesättigte Fettsäuren sind durch mindestens zwei Doppelbindungen in ihrer Kohlenwasserstoffkette gekennzeichnet. Ausgehend von der Linolsäure über Linolensäure zu Arachidonsäure (AA), Eicosapentaensäure (EPA) und schließlich Docosahexaensäure (DHA) nehmen Kettenlänge und Anzahl der Doppelbindungen zu. Die Nomenklatur erfolgt entsprechend dem Abstand der ersten Doppelbindung in der Kohlenwasserstoffkette vom letzten C-Atom, das die Omega-Position einnimmt. Die Gruppe der Omega-6-Fettsäuren weist dementsprechend die erste Doppelbindung am sechsten Kohlenstoffatom auf, bei den Omega-3-Fettsäuren findet sich die Doppelbindung bereits am dritten Kohlenstoffatom. C O O H Docosahexaensäure (DHA) (22:6, w-3)

Mehrfach ungesättigte Fettsäuren: Synthese w-3 w-6 18:3 a-Linolensäure essentiell 18:2 Linolsäure 18:4 18:3 20:4 20:3 20:5 EPA 20:4 AA 22:5 22:4 22:6 DHA 22:5 D-6-Desaturase Elongase D-5-Desaturase Eicosapentaensäure Arachidonsäure Pflanzen sind zur Synthese aller mehrfach ungesättigten Fettsäuren befähigt, der Mensch hingegen benötigt zumindest Linol- und Alpha-Linolensäuren aus der Nahrung, die daher für ihn essentiell sind. Aus diesen Fettsäuren kann er zwar Arachidonsäure (AA), Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA) synthetisieren, aber nur in geringen Mengen. Daher beeinflusst die Aufnahme von AA, EPA und DHA mit der Nahrung den Gehalt dieser Fettsäuren in den Plasmamembranen auch dann, wenn keine Mangelernährung vorliegt.   Hauptquellen für die drei erstgenannten Fettsäuren sind Landpflanzen, insbesondere deren Keimlinge, während EPA und DHA in großen Mengen vor allem in Meeresfischen zu finden ist. Deren Gehalt am Omega-3-Fettsäuren variiert allerdings stark. Elongase D-4-Desaturase Docosahexaensäure

Omega-3-Fettsäuren: Ernährungsstudien Autoren n Endpunkt Ergebnis Curb et al., 1985 7.615 KHK/Mortalität - Kromhout et al., 1985 852 tödlicher MI + Vollset et al., 1985 11.000 KHK/Mortalität - Norell et al., 1986 10.966 tödlicher MI + Wood et al., 1987 650 Angina pectoris + MI - Gramenzi et al., 1990 287 tödlicher MI + Ascherio et al., 1995 44.895 KHK/Mortalität - Kromhout et al., 1995 272 tödlicher MI + Daviglus et al., 1997 1.822 tödlicher MI + Siscovick et al., 1995 827 primärer Herzstillstand + Albert et al., 1998 20.551 tödlicher MI + Albert et al., 2002 278 Plötzlicher Herztod + Eine Zusammenstellung von Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien zum Einfluss von Kostformen, die reich an Omega-3-Fettsäuren sind, auf die allgemeine und kardiale Mortalität, zeigt erstaunlich gleichlautende Daten. Während die Inzidenz nichttödlicher KHK-bedingter Ereignisse nicht gesenkt wurde, konnten die Endpunkte tödlicher Myokardinfarkt und Plötzlicher Herztod übereinstimmend signifikant reduziert werden.   Hahn A, Ströhle A, Schmitt B et al: Wirkstoffe funktioneller Lebensmittel in der Prävention der Arteriosklerose – Teil 1: Physiologische Grundlagen der Wirkung von Omega-3-Fettsäuren. Ernährungs-Umschau 2002; 49: 172 - 177 Albert C M, Campos H, Stampfer M J et al.: Blood levels of long chain n-3-fatty acids and the risk of sudden death. NEJM 2002; 346: 1113 - 1118 + signifikante Reduktion, - kein signifikanter Effekt Hahn A et al., Ernährungs-Umschau 2002; Albert C M et al., NEJM 2002

Reduktion der Gesamtmortalität (%) Diet And Reinfarction Trial (DART) n.s. p<0,05 n.s. 29% Reduktion der Gesamtmortalität (%) 0% Im Rahmen von DART wurden 2033 Männer nach Myokardinfarkt randomisiert einer der folgenden Gruppen zugeteilt: 1) Fettreduktion auf < 30% der Energiezufuhr, Verhältnis ungesättigter zu gesättigten Fetten = 1 2) Mindestens 2mal pro Woche fetten Fisch essen 3) Zufuhr von Ballaststoffen aus Cerealien > 18 g pro Tag 4) Fettreduktion und Fisch 5) Fettreduktion und Ballaststoffe 6) Fisch und Ballaststoffe 7) Fettreduktion, Fisch und Ballaststoffe 8) Kontrolle   Als medikamentöse Therapie erhielten ca. 30 % der Probanden Betablocker, weitere 30 % andere Antihypertensiva und etwa 10 % Thrombozytenaggregationshemmer. Bei Studienende nach 2 Jahren erhielten 22 % der Teilnehmer aus den Fisch-Gruppen Fischölkapseln. Eine signifikante Reduktion der Gesamtmortalität wurde nur bei Personen beobachtet, die regelmäßig fetten Fisch oder Fischöl zu sich nahmen. Burr M L, Fehily A M, Gilbert J F: Effects of changes in fat, fish and fibre on death and myocardial infarction: Diet And Reinfarction Trial (DART). Lancet 1989; 757 - 761 -27% Fettreduktion Fischkonsum faserreiche Kost Burr M L et al.; Lancet 1989

Physicians' Health Study – Plötzlicher Herztod 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 p für Trend = 0,007 Relatives Risiko PHT Im Rahmen der Physicians‘ Health Study wurden die Plasmaspiegel von Omega-3-Fettsäuren bei Probanden, die an Plötzlichem Herztod als Erstmanifestation einer KHK verstorben waren, mit denen von Studienteilnehmern ohne kardiovaskuläre Erkrankung verglichen. Als Plötzlicher Herztod wurden nur Fälle mit eindeutigen Symptomen einer Arrhythmie oder dem Nachweis durch Autopsie berücksichtigt.   Die Ergebnisse der multivariaten Analyse belegen eine hochsignifikante Reduktion des Risikos für den Plötzlichen Herztod mit zunehmenden Plasmaspiegeln für Eicosapentaensäure (EPA), Docosahexaensäure (DHA) und Docosapentaensäure. Die statistische Analyse wurde adjustiert für die Behandlung mit Aspirin oder Betacarotin, BMI, Diabetes, Hypertonie, Hypercholesterinämie, Alkoholkonsum, körperliche Aktivität und frühen Myokardinfarkt der Eltern. Albert C M, Campos H, Stampfer M J et al.: Blood levels of long chain n-3-fatty acids and the risk of sudden death. NEJM 2002; 346: 1113 - 1118 Quartil w-3-Fettsäuren- Gehalt im Plasma 1 2 3 4 Mittlerer Anteil an Plasmalipiden 3,58% 4,76% 5,63% 6,87% Albert C M et al., NEJM 2002

Überlebenswahrscheinlichkeit GISSI-P – Reduktion des Plötzlichen Herztodes 1,00 0,99 0,98 Omega-3-Fettsäuren Kontrolle Überlebenswahrscheinlichkeit 0,97 rel. R. 0,47 p=0,048 Die Senkung der Herztod-Rate wurde im Laufe des vierten Monats signifikant. Die Reduktion des Plötzlichen Herztodes war für 59 % der gesamten Mortalitätsreduktion verantwortlich.   Marchioli R, Barzi F, Bomba E et al: Early protection against sudden death by n-3-polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction – Time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione. Circulation 2002; 105: 1897 - 1903 0,96 rel. R. 0,53 p=0,014 0,95 60 120 180 240 300 360 Tage Marchioli et al., Circulation 2002

GISSI-P – die wichtigsten Ergebnisse Gesamtmortalität - 20% Kardiovaskuläre Mortalität - 30% In GISSI-P konnte nachgewiesen werden, dass hochkonzentrierte Omega-3-Fettsäuren (84 % EPA/DHA) bei Patienten nach Myokardinfarkt und optimaler medikamentöser Sekundärprävention (ACE-Hemmer, Betablocker, Thrombozytenaggregationshemmer, Statine) eine signifikante zusätzliche Mortalitätsreduktion bewirken. Die Subgruppenanalyse zeigt, dass die ausgeprägteste Reduktion bei der Prävention des Plötzlichen Herztodes erzielt werden konnte.   GISSI-Prevenzione Investigators: Dietary supplementation with n-3-polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: Results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999; 354: 447 - 455 Plötzlicher Herztod - 45% Reduktion (%) GISSI-P Investigators, Lancet 1999

Plötzlicher Herztod – Sekundärprävention Einfluss verschiedener Therapeutika auf Gesamtmortalität und Plötzlichen Herztod bei Post-MI-Patienten Therapie Patienten Gesamtmortalität PHT ACE-Hemmer nach Infarkt 15.104 Aldosteron-Rezeptorblocker 1.663 Betablocker nach Infarkt 24.298 Statine 30.817 Omega-3-Fettsäuren 11.324 Nitrate frühe Therapie 81.908 Magnesium frühe Therapie 61.860 Thrombolytika während Infarkt 58.600 ASS nach Infarkt 17.187 Die Senkung der Gesamtmortalität nach Myokardinfarkt durch Omega-3-Fettsäuren ist der durch Betablocker, ACE-Hemmer, Statine oder ASS mindestens vergleichbar. Dabei ist allerdings zu berücksichtigen, dass der primäre Endpunkt der GISSI-P-Studie neben Gesamtmortalität auch nicht-tödlichen Myokardinfarkt und nicht-tödlichen Schlaganfall umfasste.   Die Reduktion des Plötzlichen Herztodes in der Sekundäranalyse wurde nur für ACE-Hemmer, Aldosteron-Rezeptorantagonisten und Omega-3-Fettsäuren untersucht. Ausschließlich letztere zeigten im Vergleich zur Senkung der Gesamtmortalität eine deutlich stärkere Risikoreduktion für den Plötzlichen Herztod. Priori S G, Aliot E, Blomstrom-Lundqvist C et al.: Task Force Report – Task force on sudden cardiac death of the European Society of Cardiology. Europ Heart J 2001; 22: 1374-1450   0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,1 geringer relatives Risiko höher Priori et al., Eur Heart J 2001

Inzidenz von Nebenwirkungen durch Omega-3-Fettsäuren – Statement der AHA Dosis Gastro- Klinische fischiger Verstär- Anstieg Omega-3- intestinale Blutungen Nachge- kung einer des LDL- Fettsäuren Beschwer- schmack Glykämie* Cholesterins** den sehr sehr sehr sehr niedrig niedrig niedrig niedrig sehr niedrig wahr- wahr- scheinlich scheinlich £ 1 g/Tag niedrig 1 - 3 g/Tag mäßig mäßig niedrig mäßig > 3 g/Tag mäßig niedrig mäßig Die Zufuhr von Omega-3-Fettsäuren wird bis zu einer Konzentration von 3 g/Tag von der Federal Drug Administration (FDA) als sicher angesehen (GRAS, Generally Recognized As Save). Daher bestehen auch von Seiten der American Heart Association (AHA) keine Sicherheitsbedenken bei diesen Zufuhrmengen. Die häufigsten Nebenwirkungen der Omega-3-Fettsäuren bei höheren Zufuhrmengen sind ein fischartiger Nachgeschmack, gastrointestinale Störungen und Übelkeit. In der GISSI-P-Studie wurden unter Omega-3-.Fettsäuren (1g) zusätzlich zur Standardtherapie nach Myokardinfarkt als häufigste Nebenwirkungen gastrointestinale Beschwerden (4,9 %) und Übelkeit (1,4 %) beobachtet. Der Spiegel des LDL-Cholesterins stieg zu Studienbeginn an, um nach einiger Zeit wieder auf das Ausgangsniveau zurückzukehren.Vermehrte klinische Blutungen und eine Verschlechterung der Blutzuckerwerte liessen sich nicht feststellen.   Während das hochkonzentrierte Omega-3-Fettsäuren-Präparat Omacor® weitestgehend verunreinigungsfrei ist, weist die AHA darauf hin, dass Präparate (Fischöle) mit nicht klar definierter Zusammensetzung durchaus erhöhte Konzentrationen organometallischer Verunreinigungen, insbesondere Methylquecksilber-Verbindungen, enthalten können. Kris-Etherton P M, Harris W S, Appel L J: Fish consumption, fish oil, omega-3-fatty acids and cardiovascular disease. Circulation 2002; 106: 2747 - 2757 GISSI-P Investigators: Dietary supplementation with n-3-fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999; 354: 447 – 455 Marchioli R, Barzi F, Bomba E et al: Early protection against sudden death by n-3-polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction – Time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione. Circulation 2002; 105: 1897 - 1903 * Hauptsächlich bei bestehender Glukoseintoleranz oder Diabetes ** Hauptsächlich bei Vorliegen einer Hypertriglyzeridämie Kris-Etherton et al., Circulation 2002

Sekundärprävention nach STEMI – Empfehlungen der ESC Empfehlungen der Klasse 1 Level of Evidence Aspirin (75 - 160 mg/Tag) A Betablocker (wenn keine KI) A ACE-Hemmer A Statine (wenn trotz Ernährungsoptimierung Gesamtchol. > 190 mg/dl und/oder LDL-Chol. > 115 mg/dl) Omega-3-Fettsäuren (1 g/Tag) B Mediterrane Kost B Blutzuckereinstellung bei Diabetikern B Blutdruckeinstellung bei Hypertonikern B Rauchstop C A Die Empfehlungen der Klasse 1 (nachweislich/übereinstimmend als gesundheitsfördernd, sinnvoll und effizient eingestuft) der European Society of Cardiology (ESC) zur Sekundärprävention bei Patienten nach STEMI umfassen, unter Berücksichtigung individueller Gegebenheiten, als Therapeutika ASS, orale Betablocker, ACE-Hemmer, Statine sowie Omega-3-Fettsäuren. Eine optimale Einstellung diabetischer Patienten und eine Blutdrucksenkung bei Hypertonikern ist obligat. Schließlich wird durch eine an der mediterranen Küche orientierte Ernährung und die Einstellung des Rauchens eine optimale Prävention weiterer kardiovaskulärer Ereignisse gewährleistet. van de Werf F, Ardissino D, Betriu A, et al.: Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment-elevation – The task force of the management of acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology. Europ Heart J 2003; 24: 28 - 66 van de Werf F, Europ Heart J 2003

Omacor® – Neues Wirkprinzip post-MI Remodelling Thrombozyten- aggregation Betablocker ACE- Hemmer Thrombozyten- aggregationshemmer Ischämie Omacor® ? Die klinischen Daten aus GISSI-P und epidemiologische sowie experimentelle Untersuchungen bestätigen die Annahme, dass Omacor® antiarrhythmisch wirkt. Damit deckt es eine therapeutisch bisher unzureichend beeinflussbare Ursache der kardiovaskulären Mortalität ab. Die hochsignifikante Reduktion des Plötzlichen Herztodes nach MI zusätzlich zur Standardmedikation bewirkt eine additive Mortalitätssenkung bei kardiovaskulären Hochrisikopatienten. Neue klinische Daten belegen eine plaquestabilisierende Wirkung von hochkonzentrierten Omega-3-Fettsäuren, die möglicherweise ebenfalls eine Rolle bei der kardioprotektiven Wirkung von Omacor® spielen. Thies F, Garry J M C, Yaqoob P et al.: Association of n-3 polyunsaturated fatty acids with stability of atherosclerotic plaques: a randomised controlled trial. Lancet 2003; 361: 477 - 485 Statine Omacor® Omacor® ? Plaqueruptur Arrhythmien

Arrhythmie-Prävention durch Omega-3-Fettsäuren Der antiarrhythmische Effekt der Omega-3-Fettsäuren wurde sowohl experimentell als auch klinisch bestätigt: Hemmung und Terminierung der Fibrillation in Kardiomyozyten Reduktion ischämiebedingten Herzflimmerns Reduktion der koronaren Mortalität durch hohe Plasmaspiegel von EPA/DHA in epidemiologischen Studien Reduktion des Plötzlichen Herztodes in GISSI-P um 45 % Das antiarrhrythmische Potential der Omega-3-Fettsäuren lässt sich von der Zellebene bis zur Mortalitätssenkung in Langzeitstudien belegen. So stabilisieren nach der Zugabe von arrhythmisch wirkenden Substanzen in das Kulturmedium von neonatalen Myozyten aus Ratten, die spontan und rhythmisch pulsieren, Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA) signifikant die Pulsfrequenz. In Hunden und Ratten wurde nachgewiesen, dass die Inzidenz von ischämieinduziertem Kammerflimmern durch intravenöse Gabe von EPA und DHA signifikant reduziert wird.   In mehreren epidemiologischen Studien wurde eine signifikante positive Korrelation zwischen dem Plasmaspiegel von EPA und DHA und der Herztod-Mortalität aufgezeigt. In GISSI-P, der größten Interventionsstudie mit Omega-3-Fettsäuren, wurde der bei weitem stärkste Effekt auf die Mortalität für die Reduktion des Plötzlichen Herztodes, der in der überwiegenden Zahl der Fälle arrhythmisch bedingt ist, nachgewiesen. Leaf A: The electrophysiological basis for the antiarrhythmic actions of polyunsaturated fatty acids. Eur Heart J 2001; 3(Suppl D): D98-D105 Albert C M, Campos H, Stampfer M J et al.: Blood levels of long-chain n-3-fatty acids and the risk of sudden death. NEJM 2002; 346: 1113 – 1118 GISSI-Prevenzione Investigators: Dietary supplementation with n-3-polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: Results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999; 354: 447 - 455 Leaf A, Eur Heart J 2001; Albert C M et al., NEJM 2001, GISSI-P Investigators, Lancet 1999

Schlagfrequenz neonataler Kardiomyozyten Omega-3-Fettsäuren wirken rhythmus-stabilisierend in Kardiomyozyten Schlagfrequenz neonataler Kardiomyozyten 15 V 20 V 25 V 10 s BSA (2 mg/ml) EPA (15 µM) Frequenzerhöhung durch elektrische Stimulation ohne Eicosapentaensäure (EPA) Frequenzstabilisierung durch EPA bei elektrischer Stimulation Omega-3-Fettsäuren konnten in Experimenten an isolierten Kardiomyozyten nachweislich deren Stimulationsfähigkeit durch elektrische Reizung reduzieren und so die Arrhythmieneigung senken.   Die Abbildung zeigt die kontinuierliche Aufzeichnung der Kontraktionsfrequenz eines Kardiomyozyten, der in Kulturmedium im Zellverbund untersucht wurde. Ein externes elektrisches Feld von 15 V verdoppelte die Kontraktionsfrequenz. Nach Zugabe von Eicosapentaensäure (EPA) verlangsamte sich die Frequenz geringfügig und stieg erst bei einer elektrischen Stimulation von mindestens 25 V an. Allerdings wurde dann nur eine Reaktion auf jeden zweiten elektrischen Reiz gemessen, ein Zeichen dafür, dass sich die Refraktärzeit der Zelle verlängert hatte. Wurde EPA durch Zugabe von lipidfreiem Serumalbumin ausgewaschen, erreichte der Kardiomyozyt rasch wieder seine ursprüngliche Stimulationsfähigkeit. Vergleichbare Beobachtungen wurden bei Kardiomyozyten gemacht, die aufgrund von Kalziumionen oder Ouabain (g-Strophantin) im Kulturmedium fibrillierten. Die Zugabe von EPA stabilisierte auch hier die ursprüngliche Kontraktionsfrequenz. Leaf A: The electrophysiological basis for the antiarrhythmic actions of polyunsaturated fatty acids. Eur Heart J 2001; 3(Suppl D): D98-D105 Frequenzerhöhung durch Auswaschen von EPA Leaf A, Eur Heart J 2001

Omega-3-Fettsäuren reduzieren ventrikuläre Extrasystolen Placebo 14 p=0,052 2 4 6 8 10 12 VPL/24h Bei 68 Patienten mit ventrikulären Extrasystolen (VES) wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie eine grenzwertige Reduktion der mittleren VES beobachtet. Der Anteil von Patienten mit einer Reduktion der VES um über 70 % (präspezifizierter Endpunkt) lag mit 44 % in der Verumgruppe signifikant höher (p < 0,01) als in der Placebogruppe (-15 %), die Sonnenblumenkernöl erhielt.   Sellmayer A, Witzgall H, Lorenz R L et al.: Effects of dietary fish oil on ventricular premature complexes. Am J Cardiol 1995; 974 - 977 Studienbeginn Studienende (12 Wochen) Sellmayer A et al., Am J Cardiol 1995

EPA / DHA wirkt plaquestabilisierend (I) Instabile Plaque Dünne fibröse Kappe, starke Entzündungs- zeichen Stabile Plaque Dicke fibröse Kappe, wenig Entzündungs- zeichen Die Gefahr kardiovaskulärer Ereignisse bei Atherosklerose ist in erheblichem Maße davon abhängig, wie ausgeprägt die Rupturneigung der atherosklerotischen Plaques ist. Hierfür spielt einerseits die strukturelle Stabilität der Plaquekappe, andererseits die Intensität inflammatorischer Prozesse innerhalb der Plaque eine Rolle. Thies et al. untersuchten in einer doppelblinden, randomisierten Studie bei 188 Patienten vor Endarteriektomie der Carotis die Auswirkungen einer Mischung aus Palm- und Sojaöl (Kontrolle), Sonnenblumenöl und eines Fischöl-Präparates (etwa 1,4 g EPA und DHA/Tag) auf die Plaquemorphologie und immunohistochemische Parameter. Der Median der Behandlungsdauer betrug 42 Tage.   Biochemische und immunohistologische Untersuchungen wurden nach der Carotis-OP vorgenommen. Dabei zeigte sich, dass in der Gruppe, die Omega-3-Fettsäuren erhalten hatte, der Gehalt an Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA) in den Plaques signifikant höher lag als in den beiden anderen Gruppen. Gleichzeitig war für die Inkorporation von EPA eine lineare Beziehung zwischen Expositionsdauer und Substanzspiegel in den Plaques festzustellen; dies spricht dafür, dass der Gehalt an Omega-3-Fettsäuren in den Plaques in der Studie noch nicht die Sättigungsgrenze erreicht hatte. Bereits nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von weniger als anderthalb Monaten war eine signifikante Reduktion des Anteils von Plaques mit dünner Fibrosekappe in der EPA/DHA-Gruppe im Vergleich zu der Sonnenblumenöl-Gruppe zu beobachten (15,1 % vs. 29,6 %, p = 0,0298). Zudem war der Anteil der Plaques, die die höchste Konzentration von Makrophagen enthielten, in der EPA/DHA-Gruppe mit 61,9 % signifikant niedriger als in der Sonnenblumenöl-Gruppe (80,6 %, p = 0,0372). Die Studie zeigt, dass Plaques dynamische Strukturen sind und rasch auf eine veränderte Fettsäurenzufuhr reagieren. Die plaquestabilisierende und antiinflammatorische Wirkung der Omega-3-Fettsäuren stellt möglicherweise einen der Mechanismen dar, die zu ihrer kardioprotektiven Wirkung beitragen. Thies F, Garry J M C, Yaqoob P et al.: Association of n-3-polyunsaturated fatty acids with stability of artherosclerotic plaques: A randomized controlled trial. Lancet 2003; 361: 477-485 Fibrinöse Fasern Endothelzellen Muskelzellen Makrophagen Thies et al., Lancet 2003

EPA / DHA wirkt plaquestabilisierend (II) Dünne fibröse Hohe Makrophagen- Kappe dichte findet sich bei findet sich bei Sonnenblumenöl 29,6 % 80,6 % (Omega-6-Fettsäuren) EPA / DHA 15,1 % 61,9 % (Omega-3-Fettsäuren) p=0,0298 p=0,0372 der untersuchten Karotis-Plaques Die Gefahr kardiovaskulärer Ereignisse bei Atherosklerose ist in erheblichem Maße davon abhängig, wie ausgeprägt die Rupturneigung der atherosklerotischen Plaques ist. Hierfür spielt einerseits die strukturelle Stabilität der Plaquekappe, andererseits die Intensität inflammatorischer Prozesse innerhalb der Plaque eine Rolle. Thies et al. untersuchten in einer doppelblinden, randomisierten Studie bei 188 Patienten vor Endarteriektomie der Carotis die Auswirkungen einer Mischung aus Palm- und Sojaöl (Kontrolle), Sonnenblumenöl und eines Fischöl-Präparates (etwa 1,4 g EPA und DHA/Tag) auf die Plaquemorphologie und immunohistochemische Parameter. Der Median der Behandlungsdauer betrug 42 Tage.   Biochemische und immunohistologische Untersuchungen wurden nach der Carotis-OP vorgenommen. Dabei zeigte sich, dass in der Gruppe, die Omega-3-Fettsäuren erhalten hatte, der Gehalt an Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA) in den Plaques signifikant höher lag als in den beiden anderen Gruppen. Gleichzeitig war für die Inkorporation von EPA eine lineare Beziehung zwischen Expositionsdauer und Substanzspiegel in den Plaques festzustellen; dies spricht dafür, dass der Gehalt an Omega-3-Fettsäuren in den Plaques in der Studie noch nicht die Sättigungsgrenze erreicht hatte. Bereits nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von weniger als anderthalb Monaten war eine signifikante Reduktion des Anteils von Plaques mit dünner Fibrosekappe in der EPA/DHA-Gruppe im Vergleich zu der Sonnenblumenöl-Gruppe zu beobachten (15,1 % vs. 29,6 %, p = 0,0298). Zudem war der Anteil der Plaques, die die höchste Konzentration von Makrophagen enthielten, in der EPA/DHA-Gruppe mit 61,9 % signifikant niedriger als in der Sonnenblumenöl-Gruppe (80,6 %, p = 0,0372). Die Studie zeigt, dass Plaques dynamische Strukturen sind und rasch auf eine veränderte Fettsäurenzufuhr reagieren. Die plaquestabilisierende und antiinflammatorische Wirkung der Omega-3-Fettsäuren stellt möglicherweise einen der Mechanismen dar, die zu ihrer kardioprotektiven Wirkung beitragen. Thies F, Garry J M C, Yaqoob P et al.: Association of n-3-polyunsaturated fatty acids with stability of artherosclerotic plaques: A randomized controlled trial. Lancet 2003; 361: 477-485 Thies et al., Lancet 2003

Anreicherung lipophiler Umweltgifte Schwermetalle und Chemikalien in Fischen und Omega-3-Fettsäure-Präparaten Hohe Konzentrationen von Methylquecksilber, PCBs, Dioxinen etc. in einigen prädatorischen Fischen Aufkonzentration von Omega-3-Fettsäuren aus Fischen ohne Reinigungsschritte Anreicherung lipophiler Umweltgifte Organische Schwermetall-Verbindungen und Rückstände z.B. aus Pestiziden sind fettlösliche Substanzen, die sich in Fett und Muskelgewebe von Fischen anreichern, insbesondere solchen, die am Ende der Nahrungsketten stehen. Daher empfehlen die amerikanischen Gesundheitsbehörden Schwangeren, Stillenden und Kindern, keine Mahlzeiten zu verzehren, die aus großen prädatorischen Fischarten zubereitet wurden. Die American Heart Association (AHA) weist darauf hin, dass nur Omega-3-Fettsäuren-Präparate definierter Zusammensetzung, bei deren Herstellung adäquate Reinigungsschritte durchgeführt wurden, für den Einsatz in der kardiovaskulären Prävention geeignet sind. Bei der Produktion von Omacor® ist durch umfangreiche Reinigungsprozesse gewährleistet, dass der Gehalt potentiell gesundheitsgefährdender Substanzen wie PCBs, Schwermetalle oder Dioxin minimal ist. So liegt der Gehalt von Quecksilber bei < 0,2 µg pro Kapsel. Prädatorische Fischarten wie Hai, Schwertfisch, Thunfisch oder Forelle enthalten 10 bis 100 µg Quecksilber pro 100 Gramm Körpergewicht.   Guallar E, Sanz-Gallardo I, van‘t Veer P et al.: Mercury, fish oils and the risk of myocardial infarction. NEJM 2002; 347: 1747 - 1754 Kris-Etherton P M, Harris W S, Appel L J: Fish consumption, fish oil omega-3-fatty acids and cardiovascular disease. Circulation 2002; 106: 2747 - 2757 Quecksilbergehalt: Omacor® £ 0,2 µg/g Hai, Thunfisch, Forelle etc. 10 - 100 µg/100 g Kris-Etherton et al., Circulation 2002; Guallar et al. NEJM 2002

Omacor® – Produktion Omega-3-Fettsäuren Konzentration 30% 2. Schritt: Konzentration Rohes Fischöl 1. Schritt: Reinigung, Entfernung Pestizide, Cholesterin, andere FS Omega-3-Fettsäuren Konzentration 50% 3. Schritt: Entfernung gesättigter Fettsäuren Omega-3-Fettsäuren Konzentration 90% Omega-3-Fettsäuren Konzentration 75% Zur Produktion von Omacor® wird rohes Fischöl in mehreren aufwendigen Konzentrations- und Reinigungsschritten von fettlöslichen Verunreinigungen befreit, gesättigte und einfach ungesättigte Fettsäuren abgetrennt und schließlich der Gehalt an mehrfach ungesättigten Fettsäuren auf 90 % aufkonzentriert. Davon entfallen 46 % auf Eicosapentaensäure (EPA) und 38 % Docosahexaensäure (DHA); die restlichen 6 % stellen anderen Omega-3-Fettsäuren.   Der hohe Reinheitsgrad von Omacor® äußert sich auch darin, dass der Gehalt von Quecksilber, das in Meeresfischen akkumuliert, bei < 0,2 µg pro Kapsel liegt. Prädatorische Fischarten wie Hai, Schwertfisch, Tunfisch oder Forelle enthalten 10 bis 100 µg Quecksilber pro 100 Gramm Körpergewicht. Daher empfiehlt die Federal Drug Administration (FDA) für Schwangere, Stillende und Kinder, Fische aus der Gruppe der Haie, Schwertfische, Makreelenartigen und Torpedobarsche in der Ernährung zu meiden. Guallar E, Sanz-Gallardo I, van‘t Veer P et al.: Mercury, fish oils and the risk of myocardial infarction. NEJM 2002; 347: 1747 - 1754 Kris-Etherton P M, Harris W S, Appel L J et al: Fish consumption, fish oil, omega-3-fatty acids, and cardiovascular disease. Circulation 2002; 106: 2747 - 2757 4. Schritt: Entfernung oxidierter und anderer Nebenprodukte

84% hochgereinigte, langkettige Omega-3-Fettsäuren Was ist Omacor®? 84% hochgereinigte, langkettige Omega-3-Fettsäuren 46% EPA andere Inhaltsstoffe 10% 6% 38% DHA andere Omega-3-Fettsäuren Omacor® enthält pro 1000 mg-Kapsel 84 % hochgereinigte, langkettige Omega-3-Fettsäuren als Ethylester mit einem Anteil von 46 % Eicosapentaensäure (EPA) sowie 38 % Docosahexaensäure (DHA). Weitere 6 % des Inhaltes stellen andere Omega-3-Fettsäuren, der Anteil sonstiger Inhaltsstoffe beträgt 10 % (Alpha-Tocopherol, Gelatine, Glycerol, gereinigtes Wasser).   Fachinformation Omacor®, August 2002 Fachinformation Omacor®, August 2002