Langzeittherapie des Herzinfarktes Neubewertung der adrenergen Blockade

Herzinfarkt (AMI) AMI als wichtige (evtl. entscheidende) Stufe des kardiovaskulären (neurohumoralen) Kontinuums Trotz Reperfusion und anderer präventiver Maßnahmen ist die Sterblichkeit nach AMI nach wie vor hoch 30-Tage-Mortalität 15-20 % 5-10 % Sterblichkeit während des ersten Jahres Im weiteren Verlauf ung. 5 % / Jahr

NEUROENDOKRINE AKTIVIERUNG IM POST-INFARKT GESCHEHEN AKUT: Erhöhte Herzfrequenz Erhöhter peripherer Widerstand Zunehmend unökonomische Herzarbeit Arrhythmien Akutes Herzversagen LANGZEITEFFEKTE: Strukturelle Veränderungen (Remodelling) Hypertrophie, Dilatation, Nekrose, Apoptose, Fibrose... Funktionelle Beeinträchtigungen Veränderter Phänotyp - Syndrom Herzinsuffizienz

Herzinsuffizienz nach akutem MI kumulative HF (%) 30 25 20 15 10 5 30 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Tage Jahre Zeitspanne Kannel et al (1979)

ß-Blocker bei akutem Myokardinfarkt Historisches Die ß-Blocker-Studien wurden 1967 – 1993 publiziert - die meisten in den 80igern Keine konsequente Anwendung von Fibrinolyse ASS ACE-Hemmer Patienten mit Herzinsuffizienz wurden in der Regel ausgeschlossen Linksventrikelfunktion meist nicht bekannt Studienpopulationen hatten meist ein niedriges Gesamtrisiko (Placebo-Mortalität war niedrig)

Metaanalyse der ß-Blocker-Studien Freemantle N. et al., BMJ 1999; 318: 1730 82 randomisierte Studien 54 234 Patienten Short term/long term Atenolol, Labetalol, Metoprolol, Oxprenolol, Pindolol, Practolol, Propranolol, Timolol Beta-Blockers are effective in long term secondary prevention after myocardial infarction, but they are underused in such cases and lead to avoidable mortality and morbidity

Langzeittherapie mit ß-Blocker nach Myokardinfarkt ges. Mortalität plötzl. Herztod Reinfarkte 0% -5% -10% -15% -20% -23% -25% -27% -30% -30% -35% Freemantle N. et al., BMJ 1999; 318: 1730

NNT* Fibrinolyse(+ASS) 48 ß-Blocker 84 Antikoagulation 126 ACE-Hemmer 43 ASS 306 Statin 188 Ca-Antagonist  *NNT = Wieviele Patienten muss man 1 Jahr behandeln, um einen Todesfall zu verhindern Freemantle N. et al., BMJ 1999; 318: 1730

Betablocker nach Herzinfarkt Long term trials - predictors of benefit Initial intravenous dose no additional benefit (RR 0.87 (0.61 - 1.22)) no reason to delay treatment with a beta blocker (early initiation) Cardioselectivity trend towards reduced benefits (RR 1.10 (0.89 - 1.39)) ISA (intrinsic sympathomimetic activity) trend towards reduced benefits (RR 1.19 (0.96 - 1.47))which approaches statistical significance BMJ 1999;318:1730-7

ß-Blocker in der Praxis Nur 48% - 58% der Patienten ohne Kontraindikation erhalten einen ß-Blocker nach Myokardinfarkt Viskin S et al., JACC 1995; 25: 1327, Lamas GA et al., NEJM 1992; 327: 241 Nur 37% der Patienten > 65 Jahre erhalten einen ß-Blocker nach Myokardinfarkt Krumholz HM et al., JAMA 1998; 280: 623 Behandlung von Infarktpatienten bei Einweisung in ein Altersheim: nur 8% Betablocker 37% Kalziumantagonisten Aronow et al. J Am Geriatr Soc 1996

Carvedilol vs placebo bei Patienten mit post-MI LVD – die CHAPS-Studie Studien-Protokol Doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Beurteilung des Effektes von Carvedilol bzw. Placebo auf das LV remodelling bei Patienten mit LV -Dysfunction nach akutem MI 49 Patienten mit LVEF  45%, 24 randomisiert auf Carvedilol (bis 2 x 25 mg / Tag) und 25 auf Placebo Beurteilung der LV-Masse and Dicke nach 3 Monaten sowie der kardiovaskulären Ereignisse Senior et al (1999)

CHAPS (Carvedilol Heart Attack Pilot Study) Überlebende ohne CV-Ereignisse: Behandlungsphase und follow-up Anteil Überlebende ohne CV-Ereignis 1.0 Ende der Carvedilol Medikation Carvedilol 0.9 Placebo 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 (days) p-values Cox: >0.05 Wilcoxon: >0.05 Log-rank: >0.05 Basu et al (1997)

Carvedilol verhindert Remodeling nach AMI Wanddicke (mm) LV Masse (Gramm) 275 13 p=0.02 12 225 11 p=0.01 10 175 Sphericity index Infarktgröße(cm2) 1.9 15 p=0.02 11 1.6 1.3 7 7 days 90 days 7 days 90 days Carvedilol Placebo Senior et al (1999)

Carvedilol vs placebo bei Patienten mit post-MI LVD – die CHAPS-Studie Ergebnisse Signifikante Reduktion der Wanddicke gegenüber dem Infarktareal mit Carvedilol gegenüber Placebo (p=0.01) Signifikante Reduktion der LV-Masse mit Carvedilol gegenüber Placebo (p=0.02) Carvedilol verhinderte significant die Veränderung des Sphericitäts Index und das Ausmaß der abnormen Wandverdickung verglichen mit Placebo (p=0.02 bzw. p=0.002) Eine frühe Gabe von Carvedilol nach AMI vermindert signifikant das LV-Remodelling Senior et al (1999)

CArvedilol Post-infaRct survIval COntRol in LV dysfunctioN Henry J. Dargie On behalf of the investigators, committees and study coordinators

CAPRICORN Study Organisation Steering Committee H Dargie (UK), W Colucci (US), JL Lopez-Sendon (Es), W Remme (NL), N Sharpe (NZ) Endpoint Committee J McMurray (UK) , L Kober (DK), J Sackner-Bernstein (US), J Soler-Soler(Es), F Zannad(F) DSMB D Julian (UK), B Massie (US), S Thompson (UK), L Wilhelmson (DK), I Ford (UK) CAPRICORN involved 163 investigators in 17 countries (Europe, Israel, North-America, Australia, New Zealand)

Rationale für CAPRICORN Die meisten BB- Studien post Infarkt stammen aus 1970-80 keine Thrombolyse oder PTCA Einsatz von ASS viel geringer keine ACE-Hemmer Patienten mit Herzinsuffizienz wurden meist ausgeschlossen keine Bestimmung der LVEF Studienpopulationen hatten meist ein niedriges Gesamtrisiko (Placebo-Mortalität war niedrig)

CAPRICORN Studienziel Nachweis einer Mortalitätssenkung durch Carveilol zusätzlich zu einem ACE-Hemmer bei Patienten nach einem AMI durch seine positive Wirkung auf Struktur (Remodelling) und Funktion des Herzens; primäre Endpunkte: Gesamtmortalität und Kombination Mortalität /kardiovaskuläre Hospitalisierung Design: doppelblind, Placebo kontrolliert; >1.900 Patienten mit AMI in den letzten 21 Tagen und LVD(<40%) Studienende: 2000 / Publikation: Mitte 2001 Bedeutung: Bestätigung des besonderen Nutzens von Carvedilol nach AMI mit oder ohne gleichzeitig bestehende Herzinsuffizienz (NYHA-I)

CAPRICORN Study Plan Carvedilol (n=975) (n=1959) Placebo (n=984) Uptitration Maintenance Downtitration Carvedilol (n=975) (n=1959) Placebo (n=984) Initiation with 6.25 mg or 3.125 mg bid Uptitration to maximum tolerated dose over 2 – 4 weeks. Target 25 mg bid Normally 3 – 5 days but up to 21 days post MI Time to 633 events Mean follow up: 1.3 years Optimum therapy at investigator’s discretion

CAPRICORN Einschlusskriterien Akuter Herzinfarkt innerhalb von 3 - 21 days LV Ejections Fraktion  40% Herzinfarkt Standardtherapie inklusive ASS, Thrombolyse und PTCA ACE inhibitor Therapie bereits über  48 Std. Die Patienten waren üblicherweise bei Einschluss hospitalisiert, konnten aber auch vor kurz vorher schon entlassen worden sein Dargie H. et al, Lancet 2001; 357:1385-90

CAPRICORN Baseline Charakteristika Placebo Carvedilol (n = 984) (n = 975) Alter (Jahre) 63 63 Männer/ Frauen (%) 74 / 26 73 / 27 LVEF (%) 32.7 32.9 Reperfusions Therapie (%) 47 45 IV Nitrate (%) 73 73 IV Diuretika (%) 33 35 ASS bei Randomisierung (%) 86 86 ACE-H bei Randomisierung (%) 97 98 Dargie H. et al, Lancet 2001; 357:1385-90

CAPRICORN: Dosierung / Abbruchrate Placebo Carvedilol Dosis Erhaltungstherapie 12.5 mg bid 52 / 942 (6%) 103 / 940 (11%) 25 mg bid 784 / 942 (83%) 692 / 940 (74%) Therapieabbrüche 174 / 984 (18%) 192 / 975 (20%) (exkl. Todesfälle) Patients with  1 SAE* 429 / 980 (43.8%) 396 / 969 (40.9%) *SAE= serious adverse event Dargie H. et al, Lancet 2001; 357:1385-90

CAPRICORN: Hauptergebnisse -5 -10 -15 -20 % -25 -23 -30 -29 -35 -40 -41 -45 Reinfarkt Gesamtmort. / nicht Gesamtmortalität tödl. AMI P=0,014 P=0,002 P=0,031

CAPRICORN: Gesamtmortalität, Reinfarkte 1 Risikoreduktion -29% 0.9 Anteil ereignisfrei Carvedilol 0.8 P=0,002 Placebo 0.7 0.5 1 1.5 2 2.5 Jahre

Zusammenfassung Erste randomisierte Studie mit einer ß-blockierenden Substanz beim Myokardinfarkt zusätzlich zur aktuellen Standardtherapie Lyse/PTCA ASS ACE-Hemmer Sign. Reduktion der Mortalität und der Koronarereignisse bei reduzierter LVF Gute Verträglichkeit

CAPRICORN Holter Substudy Background All -blockers have multiple potentially anti-arrhythmic actions -1 receptor blockade may also be anti-arrhythmic Carvedilol also blocks Ca++, Na++ and various K+ channels Karle et al. Cardiovas Res 2001 Carvedilol reduces complex ventricular arrhythmias in heart failure Cice et al. Eur Heart J 2000 Karle et al. Cardiovas Res 2001; 49: 361-70 Cice et al Eur Heart J 2000; 21: 1259-64)

Adapted from: G.Cice et al. European Heart Journal 2000;21:1259-1264 Change in Premature Ventricular Contractions in Ischaemic CHF Patients after 6 Months’ Treatment with Carvedilol 391 400 375 345 350 300 Carvedilol Placebo 250 - 74 % Total / hour 200 150 90* 100 Adapted from: G.Cice et al. European Heart Journal 2000;21:1259-1264 50 Baseline 6 Months * P < 0.05 vs. baseline Cice G et al. Eur Heart J 2000

CAPRICORN Reduction in Supraventricular Arrhythmias New events excluding index admission 1 0.98 Carvedilol 0.98 Proportion event-free P = 0.0084 0.96 Placebo 0.92 0.9 0.5 1 1.5 2 2.5 Years

CAPRICORN Reduction in Ventricular Arrhythmias New events excluding index admission 1 0.98 0.98 Carvedilol Proportion event-free 0.96 P < 0.0001 0.92 Placebo 0.9 0.5 1 1.5 2 2.5 Years

CAPRICORN Reduction in Supraventricular & Ventricular Arrhythmias -52% -63% -59% -70% McMurray et al. AHA 2001

CAPRICORN Effect on Cardiac Arrhythmia Placebo Carvedilol Hazard ratio P-Value (95% CI) Any supraventricular 54 26 0.48 0.0015 arrhythmia (0.30 - 0.76) Atrial flutter or atrial 53 22 0.41 0.0003 fibrillation (0.25 - 0.68) Any ventricular 69 26 0.37 < 0.0001 arrhythmia (0.24 - 0.58) Ventricular tachycardia 40 12 0.30 < 0.0001 or ventricular fibrillation (0.16 - 0.57) McMurray et al. AHA 2001

CAPRICORN Time to First Cardiac Arrhythmia Atrial Flutter or Atrial Fibrillation Ventricular Tachycardia or Ventricular Fibrillation P = 0.0001 Carvedilol Placebo 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 1.00 0.96 0.98 0.94 0.92 0.90 Carvedilol Placebo P < 0.0001 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 1.00 0.96 0.98 0.94 0.92 0.90 Proportion Event-Free Proportion Event-Free Years Years

Summary Carvedilol has life-saving effects in CHF patients with atrial fibrillation this is contrary to the CIBIS II data, the resp. MERIT data have not yet been shown The reduction in both supraventricular and ventricular arrhythmias are significantly reduced (CAPRICORN, Cice) These effects contribute to the survival effects

Remodelling and LVEF in CAPRICORN  = - 9.2 ml P = 0.031  = + 3.9% P = 0.0037 LVESV LVEF 95 46 44 42 40 38 36 BL 1M 3M 6M LVEF ( %) 90 85 LVESV (ml) 80 75 70 BL 1M 3M 6M Carvedilol Placebo Doughty R et al. Circulation 2004;109:201-6

Conclusion Carvedilol markedly reduced major coronary events all other end points were also less frequent on carvedilol The NNT for 1 year to prevent 1 death is 43 identical but additional to ACE inhibitors in AMI Capricorn “bridges the gap” between CCU and CHF the benefits of beta blockade should now be extended to high risk MI patients with LV dysfunction