Aktuelles zur Therapie des Vorhofflimmerns: ESC-Leitlinien und die Position von Dronedaron unter Berücksichtigung von ATHENA und PALLAS Dr. E. Luciani 26. November 2011 St. Vincentius-Kliniken Karlsruhe

Aktuelle Behandlungsstrategien für VHF Prävention von Thromboembolien Frequenzkontrolle Rhythmuskontrolle Allgemeine Ziele: Reduzierung der Symptome und Verbesserung der Lebensqualität Verminderung der Auswirkungen von VHF auf die Herzfunktion Senkung des Schlaganfallrisikos 2 2 2

Behandlungsoptionen bei VHF Kardioversion Medikamentös Elektrisch Medikamente zur VHF-Prävention Antiarrhythmika Nicht-antiarrhythmische Medikamente Medikamentöse Kontrolle der ventrikulären Frequenz Medikamente zur Reduzierung des Thromboembolischen-Risikos Nichtmedikamentöse Optionen AV-Knoten-Ablation und Schrittmacherimplantation Katheterablation Chir. OP (Maze, Mini-Maze)

Rezidivprävention mit Antiarrhythmika Anz. der Ereignisse/Gesamt Peto OR (95% Cl) Untersuchte Medikamente Anzahl der Studien Antiarrhythmisch Kontrolle p-Wert Antiarrhythmika vs. Kontrollgruppe 0,10 1 10 Klasse Ia Disopyramidhydrochlorid 2 40/75 49/71 0,52 (0,27-1,01) 0,05 Chinidinsulfat 7 741/1106 417/518 0,51 (0,40-0,65) <0,001 Alle Klasse Ia 8 781/1118 449/564 0,51 (0,40-0,64) <0,001 Klasse Ib Alle: Aprindinhydrochlorid, Bidisomid 2 639/781 453/540 0,84 (0,63-1,13) 0,25 Klasse Ic Flecainidacetat 3 31/71 56/78 0,31 (0,16-0,60) <0,001 Propafenonhydrochlorid 5 376/720 276/378 0,37 (0,28-0,48) <0,001 Alle Klasse Ic 9 443/843 342/466 0,36 (0,28-0,45) <0,001 Klasse II Bei dieser neuesten systematischen Überprüfung von 44 Studien mit über 11.000 Patienten reduzierten Medikamente der Klasse Ia, Klasse Ic und Klasse III die AFib-Rezidive signifikant. Medikamente der Klasse II waren unwirksam. Alle: Metroprololtartrat 1 127/197 140/197 0,74 (0,49-1,13) 0,16 Klasse III Amiodaron 4 200/428 209/245 0,19 (0,14-0,27) <0,001 Dofetilid 2 252/431 274/325 0,28 (0,20-0,38) <0,001 Sotalolhydrochlorid 9 916/1391 622/815 0,53 (0,44-0,65) <0,001 Dronedaron 1 116/151 43/48 0,45 (0,20-1,02) 0,06 Alle Klasse III 15 1484/2401 1148/1433 0,37 (0,32-0,43) <0,001 Lafuente-Lafuente C, et al. Arch Intern Med (2006) 166: 719

Amiodaron zur Vorbeugung von VHF-Rezidiven CTAF-Studie: Durchschnittliche Nachbeobachtung 16 Monate 100 p<0,001 80 60 Patienten ohne AFib ( %) 40 Sotalol 20 Propafenon Die CTAF-Studie zeigte, dass Antiarrhythmika im Allgemeinen bei der langfristigen Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus nicht sehr wirksam sind. Amiodaron ist im Vergleich mit Propafenon und Sotalol noch am wirksamsten. Amiodaron 100 200 300 400 500 600 Nachuntersuchung (Tage) Roy D, et al. N Engl J Med (2000) 342: 913

VHF-Folgeuntersuchung des Rhythmusmanagements (AFFIRM) Kein Überlebensvorteil von Rhythmus gegenüber Frequenz (n=4060) 30 p=0,08 25 Rhythmuskontrolle 20 Kumulative Mortalität ( %) 15 Frequenzkontrolle 10 5 1 2 3 4 5 Anz. Todesfälle Jahre Rhythmuskontrolle 80 (4) 175 (9) 357 (13) 314 (18) 352 (24) Frequenzkontrolle 78 (4) 148 (7) 210 (11) 275 (16) 306 (21) AFFIRM Investigators N Engl J Med (2002) 347: 1825

AFFIRM-Analyse während Behandlung: SR, nicht aber die Verwendung von Antiarrhythmika ist mit verbesserter Überlebensrate korreliert HR: 99 % CL kovariante P HF Untere Obere Alter bei der Aufnahme* <0,0001 1,06 1,04 1,08 Koronararterienerkrankung <0,0001 1,65 1,31 2,07 Kongestive Herzinsuffizienz <0,0001 1,83 1,45 2,32 Diabetes <0,0001 1,56 1,22 2,00 Schlaganfall oder transiente ischämische Attacke <0,0001 1,54 1,17 2,05 Rauchen <0,0001 1,75 1,29 2,39 Erste AFib-Episode 0,0067 1,27 1,01 1,58 Sinusrhythmus <0,0001 0,54 0,42 0,70 Warfarin-Anwendung <0,0001 0,47 0,36 0,61 Digoxin-Anwendung <0,0001 1,50 1,18 1,89 Anwendung rhythmuskontrollierender Medikamente 0,0005 1,41 1,10 1,83 * pro Altersjahr AFFIRM Investigators Circulation (2004) 109: 1509

AFFIRM-Analyse während Behandlung: SR ist mit Überlebensrate korreliert Implikationen Bei AFib-Patienten wie den Teilnehmern an der AFFIRM-Studie verbessert Warfarin die Überlebensrate. Vorhandensein des SR, nicht aber Verwendung von Antiarrhythmika ist mit einer geringeren Mortalität verbunden. Diese Ergebnisse legen nahe, dass, wenn es eine wirksame Methode zur Aufrechterhaltung des SR mit weniger Nebenwirkungen gäbe, diese die Überlebensrate verbessern könnte AFFIRM Investigators Circulation (2004) 109: 1509

Formen von Vorhofflimmern 10

EHRA-Score für Vorhofflimmer-assoziierte Symptome AF = atrial fibrillation; EHRA = European Heart Rhythm Association 11

Natürlicher Verlauf von Vorhofflimmern AF = atrial fibrillation 12

Therapiekaskade für Patienten mit VHF ACEI = angiotensin-converting enzyme inhibitor; AF = atrial fibrillation; ARB = angiotensin receptor blocker; PUFA = polyunsaturated fatty acid; TE = thrombo-embolism. 13

CHADS2-Score und Schlaganfallrisiko *The adjusted stroke rate was derived from the multivariable analysis assuming no aspirin usage; these stroke rates are based on data from a cohort of hospitalised AF patients, published in 2001, with low numbers in those with a CHADS2 score of 5 and 6 to allow an accurate judgement of the risk in these patients. Given that stroke rates are declining overall, actual stroke rates in contemporary non-hospitalised cohorts may also vary from these estimates. Adapted from Gage BF et al. AF = atrial fibrillation; CHADS2 = cardiac failure, hypertension, age, diabetes, stroke (doubled). 14

Risikofaktoren für Schlaganfall und Thromboembolie bei nicht-valvulärem VHF AF= atrial fibrillation; EF = ejection fraction (as documented by echocardiography, radionuclide ventriculography, cardiac catheterization, cardiac magnetic resonance imaging, etc.); LV = left ventricular; TIA = transient ischaemic attack. 15

CHA2DS2-VASc - Score *Prior myocardial infarction, peripheral artery disease, aortic plaque. Actual rates of stroke in contemporary cohorts may vary from these estimates. 16

Schlaganfallrate in Abhängigkeit vom CHA2DS2-VASc - Score 17

Orale Antikoagulation zur Schlaganfallprophylaxe bei VHF AF = atrial fibrillation; OAC = oral anticoagulant; TIA = transient ischaemic attack. 18

Schlaganfallprophylaxe bei VHF AF = atrial fibrillation; CHA2DS2-VASc = cardiac failure, hypertension, age ≥ 75 (doubled), diabetes, stroke (doubled)-vascular disease, age 65–74 and sex category (female); INR = international normalized ratio; OAC = oral anticoagulation, such as a vitamin K antagonist (VKA) adjusted to an intensity range of INR 2.0–3.0 (target 2.5). 19

HAS-BLED – Score für Blutungen HASBLED-Score >=3 = « high risk » *Hypertension is defined as systolic blood pressure > 160 mmHg. INR = international normalized ratio. 20

Frequenzkontrolle bei Vorhofflimmern Die Wahl des Medikamentes hängt vom “life style” und der zugrundeliegenden Herzerkrankung ab 21

Medikamente zur Frequenzkontrolle ER = extended release formulations; N/A = not applicable. ‡Only in patients with non-permanent atrial fibrillation. 22

Wahl des Antiarrhythmikums bei Patienten ohne bzw Wahl des Antiarrhythmikums bei Patienten ohne bzw. mit minimaler struktureller Herzerkrankung 23

Wahl des Antiarrhythmikums entsprechend der zugrundeliegenden Herzerkrankung ACEI = angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB = angiotensin receptor blocker; CAD = coronary artery disease; CHF = congestive heart failure; HT = hypertension; LVH = left ventricular hypertrophy; NYHA = New York Heart Association; unstable = cardiac decompensation within the prior 4 weeks. Antiarrhythmic agents are listed in alphabetical order within each treatment box. ? = evidence for ‘upstream’ therapy for prevention of atrial remodelling still remains controversial. 24

Wahl des Antiarrhythmikums zur Rhythmuskontrolle aClass of recommendation. bLevel of evidence. AF = atrial fibrillation; AV = atrioventricular; LoE = level of evidence; NYHA = New York Heart Association. 25

Wahl des Antiarrhythmikums zur Rhythmuskontrolle aClass of recommendation. bLevel of evidence. AF = atrial fibrillation; AV = atrioventricular; LoE = level of evidence; NYHA = New York Heart Association. 26

Wahl des Antiarrhythmikums zur Rhythmuskontrolle aClass of recommendation. bLevel of evidence. AF = atrial fibrillation; AV = atrioventricular; LoE = level of evidence; NYHA = New York Heart Association. 27

Wahl zwischen Ablation und antiarrhythmischer Therapie †More extensive LA ablation may be needed; *usually PVI is appropriate. AF = atrial fibrillation; CAD = coronary artery disease; CHF = congestive heart failure; HT = hypertension; LVH = left ventricular hypertrophy; NYHA = New York Heart Association; PVI = pulmonary vein isolation. Antiarrhythmic agents are listed in alphabetical order within each treatment box. 28

Katheterablation von Vorhofflimmern aClass of recommendation. bLevel of evidence. AF = atrial fibrillation; i.v. = intravenous; LMWH = low molecular weight heparin; OAC = oral anticoagulant; UFH = unfractionated heparin. 29

Katheterablation von Vorhofflimmern aClass of recommendation. bLevel of evidence. AF = atrial fibrillation; i.v. = intravenous; LMWH = low molecular weight heparin; OAC = oral anticoagulant; UFH = unfractionated heparin. 30

ATHENA-Studie: Studiendesign 4,628 patients >75 years with atrial fibrillation or 70-75 years with atrial fibrillation and at least one additional cardiovascular risk factor prior to randomization. Double blind. Randomized. Placebo controlled. International multicenter. Mean follow-up 21 months. R Multaq® (dronedarone) 400 mg BID Placebo 12-30 mos. follow-up Primary Endpoint: composite of all-cause mortality combined with cardiovascular hospitalization Secondary Endpoint: death from any cause, cardiovascular death, hospitalization for cardiovascular reasons JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008

ATHENA-Studie: Einschlußkriterien ≥75 yrs with or without additional risk factors ≥70 yrs with at least one of the following risk factors: arterial hypertension (ongoing therapy with at least two antihypertensive drugs of different classes), diabetes mellitus, prior stroke or transient ischemic attack or systemic embolism, left atrium diameter ≥ 50 mm by M-mode echocardiography, LVEF < 0.40 by 2D-echocardiography. JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008

ATHENA-Studie: Ausschlußkriterien Presence of one of the following cardiac conditions: Permanent AF Unstable hemodynamic situation (i.e., recently decompensated heart failure) Congestive heart failure NYHA class IV Planned major non-cardiac or cardiac surgery Acute myocarditis Bradycardia < 50 bpm and/or a PR interval > 0.28 seconds Significant sinus node disease in the past, if not treated with a pacemaker JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008

ATHENA-Studie: Baseline Characteristics Incidence/Mean Value Patient age <65 years 19% 65-74 years 40% ≥75 years 42% Female gender 47% Hypertension 86% Mean systolic blood pressure 134 mmHg AF at baseline* 25% History of cardioversion 34% *AF at baseline: according to the stratification factor at randomization. JCE 2008; 19.1 /Heart Rhythm 2008

ATHENA-Studie: Baseline Characteristics Incidence/Mean Value Structural heart disease** 60% -History of coronary artery disease 30% -Ischemic dilated cardiomyopathy 5% -Nonischemic dilated cardiomyopathy 4% -Rheumatic valve disease 2% -Nonrheumatic valve disease 15% **Structural heart disease: coronary heart disease and/or ischemic dilated cardiomyopathy and/or nonischemic dilated cardiomyopathy and/or rheumatic valvular heart disease and/or nonrheumatic valvular heart disease and/or hypertrophic cardiomyopathy and/or history of congestive heart failure and/or left ventricular ejection fraction (LVEF) < 45%. JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008

ATHENA-Studie: Ergebnisse primärer Endpunkt Multaq® (dronedarone) decreased the risk of cardiovascular hospitalizations or death from any cause by 24% (p<0.001). JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008

ATHENA-Studie: Ergebnisse sekundärer Endpunkt Compared to placebo, Multaq® (dronedarone) significantly decreased the risk of cardiovascular death by 30% (p=0.034). Multaq® (dronedarone) was associated with numerically fewer deaths from any cause (16%, p=0.17). First cardiovascular hospitalization was reduced by 25% (p=<0.001). JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008

ATHENA-Studie: andere Endpunkte Death from arrhythmias was reduced by 45% (p=0.01) when patients were treated with Multaq® (dronedarone). Multaq® (dronedarone) demonstrated a lower risk of pro-arrhythmia than placebo and no excess of hospitalizations for congestive heart failure. The rate of study drug discontinuation was similar between the two study arms. JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008

ATHENA-Studie: Adverse Events There was a higher frequency of reported gastro-intestinal complications in the Multaq® (dronedarone) group than in the placebo arm. Gastro-intestinal Effects (%) JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008 39

ATHENA-Studie: Adverse Events Multaq® (dronedarone) was associated with a more frequent occurrence of skin disorders as compared to placebo. Skin disorders (mainly rash) (%) JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008 40

ATHENA-Studie: Adverse Events Patients treated with Multaq® (dronedarone) demonstrated increased serum creatinine more frequently than those given placebo. Increased Blood Creatinine (%) JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008 41

ATHENA: primärer Endpunkt Zeit bis zur ersten kardiovaskulären Hospitalisation oder Tod Mean follow-up 21 ± 5 months Hohnloser NEJM 2009 360;7 668-678 Hohnloser SH. Heart Rhythm Society 2008 Scientific Sessions; May 15, 2008; San Francisco, CA. 42

Connolly et al. NEJM 2011: 10.1056

vor Behandlungsbeginn Rote-Hand-Brief Es sind Fälle von Leberschädigung bei Patienten, die mit Dronedaron behandelt wurden, berichtet worden. In zwei Fällen wurde aufgrund eines akuten Leberversagens eine Lebertransplantation erforderlich. Einige dieser Fälle traten kurz nach Behandlungsbeginn auf. Bei Patienten, die mit Dronedaron behandelt werden, sollten Leberfunktionstests durchgeführt werden, und zwar: vor Behandlungsbeginn und anschließend monatlich für einen Zeitraum von sechs Monaten sowie im Monat 9 und 12 der Behandlung, danach in periodischen Abständen. Patienten, die zurzeit mit Dronedaron behandelt werden, sollten innerhalb des nächsten Monats kontaktiert werden, um Leberfunktions-tests durchzuführen. Weitere Kontrollen sollten entsprechend der oben aufgeführten Empfehlungen in Abhängigkeit vom Behandlungsbeginn durchgeführt werden. http://www.bfarm.de/cln_103/DE/Pharmakovigilanz/roteHBriefe/roteHandBriefe-node.html

Zusammenfassung: European Heart Journal (2010) 31, 2369-2429 Hohnloser NEJM 2009 360;7 668-678 Connolly et al. NEJM 2011: 10.1056

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Aktuelle Empfehlungen für den Einsatz von Antiarrhythmika Erhaltung des Sinusrhythmus Keine (oder minimale) Herzerkrankung Hypertonie Koronararterienerkrankung Herzinsuffizienz Flecainid Propafenon Sotalol Substantielle LVH Dofetilid Sotalol Amiodaron Dofetilid Nein Ja Amiodaron Dofetilid Katheterablation Flecainid Propafenon Sotalol Amiodaron Amiodaron Katheterablation Katheterablation Amiodaron Dofetilid Katheterablation Katheterablation ACC/AHA/ESC-Richtlinien 2006 für die Behandlung von Patienten mit Vorhofflimmern J Am Coll Cardiol (2006) 48: 854