mit peroral verabreichten Arzneistoffen am Beispiel von Erlotinib Protonenpumpeninhibitoren - Potential für pharmakokinetische Wechselwirkungen mit peroral verabreichten Arzneistoffen am Beispiel von Erlotinib Azra Sahmanovic Hrgovcic1,3, Christian Dittrich2, Marie Kitzmüller1, Andrea Gruber1, Nairi Baroian1, Philipp Buchner1, Martin Czejka1 und Andre Farkouh1,4 1 Division für klinische Pharmazie des Departments für Pharmazeutische Chemie, Universität Wien, Althanstrasse 14, A-1090 Wien 2 Ludwig Boltzmann Institute for Applied Cancer Research (LBI-ACR Vienna)-LB-CTO and Applied Cancer Research-Institution for Translational Research Vienna (ACR-ITR Vienna), Kaiser Franz Josef-Spital, 3rd Medical Department- Center for Oncology and Haematology, Kundratstrasse 3, A-1100 Wien 3 Rathaus Apotheke, Rathausplatz 13, A-3400 Klosterneuburg 4 Apotheke zum Schutzengel, Gentzgasse 26, A-1180 Wien Einleitung Alle Protonenpumpenhemmer (PPIs) sind lipophile Prodrugs mit Benzimidazol-Grundstruktur. Sie erreichen ihren Wirkort nach Resorption aus dem Dünndarm über die systemische Zirkulation. In den Parietalzellen der Magenschleimhaut werden diese Medikamente durch Anlagerung eines Protons in ihre aktive und nicht mehr membrangängige Sulfenamid-Form übergeführt. Durch Ausbildung einer Disulfidbrücke wird die protonentransportierende H+/K+-ATPase (Protonenpumpe) irreversibel blockiert. Dank dieser kovalenten Modifikation wird die Sekretion von Protonen in den Magen und somit die Entstehung von Salzsäure wirkungsvoll gehemmt. Erst durch Neusynthese der H+/K+-ATPasen binnen 1-2 Tagen nimmt die Säuresekretion wieder zu. Alle PPIs können durch die Erhöhung des intragastralen pH-Wertes die Absorption und damit die Bioverfügbarkeit anderer Medikamente, z.B. Azol-Antimykotika, Indinavir, Vitamin B12 oder Eisen, besonders bei Langzeitanwendung beeinträchtigen.1 Erlotinib (Tarceva®), ein niedermolekularer Arzneistoff, ist für die Therapie des NSCLCs (nicht kleinzelliges Lungenkarzinom) und des metastasierenden Pankreaskarzinoms zugelassen. Die Hemmung des überaktivierten Epidermal Growth Factor-Rezeptors (EGFR) hat sich bei zahlreichen Tumoren als wirksamer Therapieansatz erwiesen. Erlotinib hemmt selektiv intrazellulär die Tyrosinkinaseaktivität des überexprimierten EGFR, verhindert damit die Aktivierung der Signaltransduktion und letztlich das Wachstum der Tumorzellen.2 Der Arzneistoff wird peroral appliziert, wobei seine Löslichkeit stark pH-abhängig ist. Ziel der Arbeit Beurteilung der Erlotinib Plasmakonzentrationen während einer Lang-Zeit Therapie mit Tarceva® unter Berücksichtigung der jeweiligen Co-Medikation, beispielsweise PPIs. Die Aktivierung des EGFR führt zu Dimerisierung und anschließender Autophosphorylierung und Aktivierung des MAPK-, PI3-K sowie PKC und Jak/STAT-Signalweges, was zu einer vermehrten Angiogenese, Apoptose, Metastasierung und einem vermehrten Zellwachstum fürht. Erlotinib bindet an die ATP-Bindungsstelle der Tyrosinkinase und dadurch wird die intrazelluläre Phosphorylierung des EGFR gehemmt. H+-K+-ATPase transportiert Protonen in das Lumen, im Austausch gegen K+. Histamin, Gastrin und Acetylcholin fördern, Somatostatin hemmt die Insertion von H+-K+-ATPase in die apikale Membran der Belegzelle. Dies wird vermittelt durch cAMP (Histamin, Somatostatin) oder Kalziumionen (Gastrin, Azetylcholin) Abbildung 1 Wirkung der PPI an der H+/K+-ATPase (Schubert-Zsilavecz M ,Stark H: Protonenpumpeninhibitoren. Pharmazie in unserer Zeit. Bd. 34, Nr. 3, S. 194–199, (2005) Abbildung 2: Wirkmechanismus von Erlotinib (Tarceva®) Loew S, Schmidt U, Unterberg A, Halatsch ME: The epidermal growth factor receptor as a therapeutic target in glioblastoma multiforme and other malignant neoplasms. Anticancer Agents Med Chem 9: 703-715 (2009) Nr. Geschlecht Alter [Jahre] Gewicht [kg] Größe [cm] KOF [m2] 1 W 66 63 158 1.64 2 M 65 84 183 2.06 3 62 44 150 1.36 4 55 47 170 1.53 5 67 49 156 1.47 6 69 169 1.77 7 59 70 186 1.93 8 73 176 1.89 Methode und Patienten Bei 15 Patienten mit Pankreaskarzinom, die Erlotinib in einer Dosis von 100 mg täglich über Monate hinweg erhielten, wurden an bestimmten Tagen Blutproben abgenommen. Am Ende des Behandlungszeitraums von 60 Wochen wurden alle Plasmaproben gemeinsam hinsichtlich ihrer Erlotinib Konzentrationen ausgewertet. Zusätzlich wurde die gesamte verabreichte Co-Medikation protokolliert und bezüglich möglicher pharmakokinetischer Auswirkung auf die Erlotinib Konzentrationen (drug-drug interaction, DDI) ausgewertet. Von den 15 Patienten konnten 8 vollständige Profile analytisch erfasst und statistisch ausgewertet werden. Die restlichen Patienten lieferten leider auf Grund ihres schlechten Gesundheitszustandes zu wenige Datenpunkte. Resultate: Es zeigte sich, dass in den Zeiträumen, in denen neben Erlotinib auch PPIs wie Pantoprazol oder Esomeprazol verabreicht worden waren, die trough Plasmakonzentrationen von Erlotinib (= Konzentration unmittelbar vor der nächsten Erlotinib Gabe) unter der minimalen effektiven Konzentration von 0.5 µg/ml lagen.3 Bei derartigen Konzentrationen ist eine therapeutisch notwendige Hemmung der Tyrosinkinase bereits unwahrscheinlich. (Abb. 3,4 und 5) Schlussfolgerung: Die gleichzeitige Verabreichung von PPIs während kontinuierlicher Erlotinib-Therapie ist strikt zu vermeiden. Eine Anhebung des intragastralen pH Wertes führt zu einer verminderten Resorption und somit zu einer signifikanten Reduktion der Bioverfügbarkeit von Erlotinib. Wegen der langen Wirkdauer der PPIs ist auch eine zeitversetzte Gabe nicht sinnvoll. Laut Austria-Codex Fachinformation sind die Auswirkungen einer gleichzeitigen Anwendung von Erlotinib und H2-Antagonisten oder Antazida ebenfalls unbekannt.4 Eine Verringerung der Bioverfügbarkeit ist jedoch auch hier wahrscheinlich.5,6 Aus diesem Grund sollte die gleichzeitige Anwendung dieser Kombinationen vermieden werden. Falls der Einsatz von Antazida während der Behandlung mit Tarceva® als notwendig erachtet wird, sollte die Einnahme wenigstens 4 Stunden vor oder 2 Stunden nach der täglichen Erlotinib Dosis erfolgen.6 Die vorliegenden Daten stellen ein klassisches Beispiel für eine klinisch relevante pharmakokinetische Wechselwirkung dar und haben auch höchste Relevanz für die derzeitige Konzeption des Medikationsmanagements im Bereich der öffentlichen Apotheke. Literatur: Wedemeyer RS, Blume H: Pharmacokinetic drug interaction profiles of proton pump inhibitors: an update. Drug Saf. 2014 Apr; 37(4): 201-11 Chu MP, Ghosh S, Chambers CR, Basappa N, Butts CA, Chu Q, Fenton D, Joy AA, Sangha R, Smylie M, Sawyer MB: Gastric Acid suppression is associated with decreased erlotinib efficacy in non-small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer. 2015 Jan; 16(1): 33-9 Hidalgo M1, Siu LL, Nemunaitis J, Rizzo J, Hammond LA, Takimoto C, Eckhardt SG, Tolcher A, Britten CD, Denis L, Ferrante K, Von Hoff DD, Silberman S, Rowinsky EK: Phase I and pharmacologic study of OSI-774, an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced solid malignancies. J Clin Oncol. 2001 Jul 1;19(13):3267-79. Austria-Codex Fachinformation: Monographie „Tarceva 100mg Filmtabletten”, Österr. Apothekerverlagsges.m.b.H., CD-Rom, Vers. 1.0-34/2015, Jänner 2016 Kletzl H, Giraudon M, Ducray PS, Abt M, Hamilton M, Lum BL: Effect of gastric pH on erlotinib pharmacokinetics in healthy individuals: omeprazole and ranitidine. Anticancer Drugs. 2015 Jun; 26(5): 565-72 Yu H, Steeghs N, Nijenhuis CM, Schellens JH, Beijnen JH, Huitema AD: Practical guidelines for therapeutic drug monitoring of anticancer tyrosine kinase inhibitors: focus on the pharmacokinetic targets. Clin Pharmacokinet. 2014 Apr; 53(4): 305-25