Diarrhoe im Alter

Innere Medizin V, Standort Grieskirchen, 130 B. Akutgeriatrie & Remob., 44 Betten, 2 Stationen Remobilisation & Nachsorge, 20 Betten, 1 Station Innere Medizin, 66 Betten, 2 Stationen Gesamtes Spektrum der Inneren Medizin Besondere Schwerpunkte: Gastroenterologie, Diabetes 7 Oberärzte, 7 Assistenzärzte 4 Sekundarärzte, 2 Turnusärzte www.klinikum-wegr.at

Diarrhoe: allgemeines Mehr als drei flüssige Stühle pro Tag Ausschluss Stuhlinkontinenz Akut (< 2 Wochen) oder chronisch (> 4 Wochen) Mehr Komplikationen bei älteren Patienten Gefahr der Exsikkose bei reduziertem Durstgefühl Elektrolytstörungen Auslösung eines Delirs Orthostase, Sturz, Fraktur Trinh et al., Clinics Geriatric Med 2007

Diarrhoe im Alter: Themenübersicht 2 Fallberichte Syndrom der bakteriellen Fehlbesiedlung Ischämische Kolitis Chronisch entzündliche Darmerkrankung Norovirus-Infektion Clostridium difficile Mikroskopische Kolitis

Fallbericht 1: 78-jährige Patientin Aufnahme wegen Übelkeit und Kollaps bei ausgeprägter Diarrhoe Leuko 7,1 G/l; Hämoglobin 11,5 g/dl CRP 1,2 mg/dl BUN 65 mg/dl, Kreatinin 8,1 mg/d Stuhlkulturen neg. Sono: kein Hinweis f. postrenales Nierenversagen

Fallbericht 2: 90-jähriger Patient Vorgeschichte: koronare Mehrgefäßerkrankung, reduzierte LVF chronisches Vorhofflimmern Dezember 2011: akutes Abdomen schlechter AZ, Obstipation und Erbrechen klinische Verdachtsdiagnosen: Mesenterialembolie nicht okklusive Mesenterialischämie Ileus

Fallbericht 2: 90-jähriger Patient Labor: Leukozytose (38 G/l), akutes Nierenversagen Abdomen-leer-Röntgen: Subileus Abdomensonographie: Wandverdickung von Ascendens u. Transversum, Dünndarm mit Pendelperistaltik nach abführenden Maßnahmen: Durchfälle Nahrungskarenz Piperacillin / Tazobactam, Vancomycin (V.a. C. diff.) parenterale Flüssigkeit, langsamer Kostaufbau

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Syndrom der bakteriellen Fehlbesiedlung SIBO = small intestinal bacterial overgrowth Definiton Erhöhte Zahl an Bakterien im Dünndarm Fehlbesiedlung durch Kolon- od. orale Flora Prädisponierende Faktoren Langfristiger PPI-Gebrauch Gastrektomie, Ileozökalresektion IgA-Mangel, Diabetes, Chronische Pankreatitis Grace et al., Aliment Pharmacol Ther 2013

Syndrom der bakteriellen Fehlbesiedlung Symptome durch Vergärung von Nährstoffen Diarrhoe Blähungen Schmerzen  Ähnlichkeit mit Reizdarmsyndrom ! Vitamin- und Eisenmangel Vit. D, E Vit. B12 Grace et al., Aliment Pharmacol Ther 2013

Bakterielle Fehlbesiedlung: Prävalenz wird unterschätzt Kollektiv Häufigkeit Asymptomatische Kontrollen 2 – 20 % PPI > 1 Jahr > 70 % M. Crohn 25 % Leberzirrhose 50 % Reizdarm 30 – 75 % Alter > 75 Jahre, ungeklärte Diarrhoe 65 % Quelle: Postgraduiertenkurs Viszeralmedizin, Hamburg 2012

Diagnostik der bakteriellen Fehlbesiedlung „Goldstandard“ bzw. Referenz: Bestimmung der Keimzahl im Jejunalsekret Wenig praktikabel Klinisch üblich: H2-Atemtest mit 50 – 80 g Glucose Anstieg der H2-Konzentration > 20 ppm

Therapie der bakteriellen Fehlbesiedlung Beseitigung der Ursache oft nicht möglich Rotierende Antibiose, jeweils 10 Tage Ciprofloxacin 2 x 250 mg Metronidazol 2-3 x 500 mg Doxycyclin 1 x 100 mg Probiotika ?? Wenig publizierte Daten, nur Pilotstudien Rifaximin Off-label, aber beste Studienlage Weniger NW Ausreichende Dosierung: 1200 – 1600 mg / Tag

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Ischämische Kolitis Typische Erkrankung des älteren Pat. Prädisponierende Faktoren: Atherosklerose, PAVK, Herzinsuffizienz nach OP eines abdom. Aortenaneurysmas Inadäquate Perfusion  Inflammation Klinik: Blutige Diarrhoe, akute krampfartige Schmerzen Meist reversibel nach 2 Tagen Symptome abhängig vom Schweregrad Manchmal Fieber, schwere Blutung, Ulcus, Darmgangrän, Sepsis, Perforation Kahn et al., Geriatric Emergency Medicine, 2014

Ischämische Kolitis Diagnose: Therapie: Koloskopie: meist linksseitiges Kolon betroffen Stuhlkultur zum Ausschluss einer bakteriellen Infektion ! Therapie: Intravenöse Flüssigkeit Nahrungskarenz Antibiotika (Thrombozytenaggregationshemmer) Bei schwerem Verlauf OP nötig (segmentale od. subtotale Kolektomie) Kahn et al., Geriatric Emergency Medicine, 2014

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Chronisch entzündliche Darmerkrankung CED häufiger bei jüngeren Patienten Daten aus Ungarn zeigen Zunahme bei älteren Pat. Lakatos et al., J Crohn’s Colitis 2011 10 % der Neudiagnosen an Colitis ulcerosa und Morbus Crohn betreffen Pat. über 60 Jahren Picco et al., Gastroenterol Clin North Am 2009 1 v. 20 Crohn und 1 v. 8 CU bei Pat. > 60 J. Verlauf eher milder als bei jüngeren Pat. 841 Pat., Dg. 1988 - 2006 Chapentier et al., Gut 2014

CED im Alter: eigene Daten Datenbank d. Instituts f. Pathologie (WE-GR) Alle Pat. > 70 J. erfasst mit Erstdiagnose CED (2000 – 2009)

Klinik, Therapie u. Verlauf von CED bei Erstmanifestation im höheren Lebensalter Überleben: 3-J.: 75 %; 5-J.: 70 %; 7 J.: 51 % 8 Pat. (20 %) Darmresektion im Verlauf 2 Pat. (5 %) an Komplikationen des MC verstorben 2 Pat. (5 %) mit CU nach Darmperforation verstorben, die nicht unmittelbar mit der CED assoziiert war Kirchgatterer et al., Z Gastroenterol 2011 (Poster ÖGGH, DGVS)

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Norovirus-Infektion: Allgemeines Rascher Beginn (12 - 48 Std. nach Ansteckung) Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Fieber Pflegeheim kann „Brutstätte“ für Ausbreitung sein Übertragung von Mensch zu Mensch Kontamination von Essen u. Getränken Ältere durch Komplikationen gefährdet Volumenmangel  Orthostase, Sturz, Nierenversagen Elektrolytstörungen, metabole Azidose od. Alkalose Protrahierte Rekonvaleszenz White et al., Clin Geriatric Med 2016

Norovirus-Infektion: Diagnose u. Therapie Reverse Transkriptase-PCR: Stuhl, Erbrochenes, Abstrich Therapie Intravenöse Flüssigkeit, Antiemetika Achtung auf Elektrolyte u. Säure-Basenstörung Isolation Sehr wichtig im Pflegeheim und im Spital Maßnahmen für Pflege, Ärzte, Mitpatienten, Besucher ! Handschuhe, Maske, Schutzkleidung Händehygiene Maßnahmen mind. 48 Stunden nach letzten Symptomen White et al., Clin Geriatric Med 2016

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Clostridium difficile: allgemeines Erstbeschreibung 1935, erste Berichte von Infektionen nach 1970 (!!) Weltweit stark steigende Inzidenz Risikofaktoren für Erkrankung: AB, lange PPI-Therapie, gastrointestinale Operation, Immunsuppression (Chemotherapie), Pflegeheim Virulenzfaktoren Toxin A und B: schädigen Kolon-Mukosa Antibiotika-assoziierte C. diff.-Infektion Während bis 2 Monate nach AB-Therapie Aminopenicilline, Cephalosporine, Clindamycin, Gyraseh. Keim überwuchert wenn Darmflora durch AB verändert

Epidemiologie Clostridium difficile Österreich: Infektionen im KH von 2001 bis 2008 um das 3-Fache ↑ Deutschland: im Vergleichszeitraum um das 6-Fache ↑

Clostridium difficile bei Älteren Höchste Inzidenz und Morbidität bei älteren Pat. Mögliche Erklärungen: Altersbedingte Änderungen des Mikrobioms Immunoseneszenz Reduzierte Antikörperbildung gegen C. diff. Eingeschränkte Phagozytose Prävalenz bei Pflegeheimbewohnern: 5 – 30 % White et al., Clin Geriatric Med 2016

C. diff. Infektion in Quebec, 1991–2003: Steigende Inzidenz bei Älteren Kelly et al., N Engl J Med 2008

Steigende Inzidenz bei Älteren Leffler et al., N Engl J Med 2015

Formen der Clostridium difficile-Infektion Asymptomatischer Träger Durchfall ohne Kolitis Unspez. Kolitis ohne Pseudomembranen Pseudomembranöse Kolitis Rezidivierende Kolitis (10 – 20 %) Komplikationen: Toxisches Megacolon, akutes Nierenversagen, Sepsis Ältere Patienten: häufiger und schwerer krank Dehydration, akutes Nierenversagen, Sepsis, Rezidive Indikatoren der schweren Infektion: Temperatur > 38,3 °; Leukozytose > 15 G/l Hypotonie; Nierenversagen; Pseudomembranen

Prävention (Leffler et al., N Engl J Med 2015) Sporen von C. diff. sind im Krankenhaus ubiquitär vorhanden (Hände, Telefon, Stethoskop, …) Gezielter Antibiotika-Einsatz Händewaschen Wasser und Seife besser als Alkoholdesinfektion Vorgehen bei Erkrankten Isolation (wenn möglich) Handschuhe, Übermäntel

Therapieempfehlungen (I) Quelle: Leffler et al Therapieempfehlungen (I) Quelle: Leffler et al., N Engl J Med 2015; White et al., Clin Geriatr Med 2016 Schweregrad Therapie Asymptomatisch (Carrier) keine Mild 3 -5 Stühle, kein Fieber Ambulant Metronidazol 3 x 500 mg für 10 Tage Moderat Unblutige Diarrhoe, leichte Schmerzen; Leuko > 15 Stationär, parenterale Flüssigkeit. Metronidazol 3 x 500 mg für 14 Tage Vancomycin 4 x 125 mg/d für 14 Tage Schwer hohe Stuhlfrequenz, blutig; starke Schmerzen; Fieber > 38,5; Leuko > 20; ANV Vancomycin 4 x 500 mg/d für 14 Tage plus intravenöses Metronidazol 3 x 500 mg (oder Fidaxomicin 2 x 200 mg für 10 Tage)

Therapieempfehlungen (II) Quelle: Leffler et al Therapieempfehlungen (II) Quelle: Leffler et al., N Engl J Med 2015; White et al., Clin Geriatr Med 2016 Schweregrad Therapie Kompliziert Toxisches Megacolon Peritonitis Hämodynamische Instabilität Stationär, parenterale Flüssigkeit. Antibiotika wie bei schwerer Form. Chirurgische Konsultation: Kolektomie ? (Stuhltransplantation ?) Rezidiv innerhalb von 8 Wochen nach Therapieende Vancomycin Standard oder Hochdosis für 2 Wochen, dann reduzierte Dosis*. oder Fidaxomicin 2 x 200 mg für 10 Tage oder Stuhltransplantation nach 3 Rezidiven * Vancomycin-Tapering: 4 x 250 mg für 2 Wo., dann 2 x 250 mg und 1 x 250 mg für jeweils 1 Wo., dann 1 Dosis jeden 2. Tag f. 1 Wo., dann 1 Dosis jeden 3. Tag f. 1 Wo.

Mögliche Therapiealternativen Quelle: Leffler et al Mögliche Therapiealternativen Quelle: Leffler et al., N Engl J Med 2015; White et al., Clin Geriatr Med 2016 Vancomycin-Klysma 500 - 1000 mg in 500 ml NaCl alle 6 Stunden Operation (bei Komplikationen) Subtotale / totale Kolektomie Ileostomie und Kolon-Lavage mit Vancomycin Immunglobuline (N Engl J Med 2010) Stuhltransplantation (N Engl J Med 2013) Vakzination ? (dzt. 2 Studien mit 15.000 Teilnehmern) Andere Antibiotika dzt. nicht empfohlen Teicoplanin, Rifaximin, Tigecyclin

Fidaxomicin: neues AB gegen C. difficile orales, makrozyklisches Antibiotikum zur Therapie von C. diff.-Infektionen entwickelt inhibiert die bakterielle RNA-Polymerase, damit Inhibition der Sporen- und Toxinbildung sowie Zelltod von C. diff. enges Wirkspektrum, somit bleibt Darmflora erhalten Wirksamkeit u. Sicherheit: zwei Phase-III-Zulassungsstudien Louie TJ et al. N Engl J Med 2011;364: 422-31 Cornely OA et al. Lancet Infect Dis 2012;12: 281-9

Fidaxomicin: Charakteristika Klinische Heilungsrate Fidaxomicin gegenüber Vancomycin nicht unterlegen Rezidivrate signifikant um 47 % im Vergleich zu Vancomycin reduziert Anhaltende Heilungsrate signifikanter Vorteil zugunsten von Fidaxomicin Sicherheitsprofil beider Substanzen vergleichbar gut EU-Zulassung: Dez. 2011 (Therapie v. CD bei Erwachsenen) Zulassung in der Schweiz: Mai 2014 Dosis: 2 x 200 mg für 10 Tage

Cornely OA et al. Lancet Infect Dis 2012

Cornely OA et al. Lancet Infect Dis 2012 Hohe Kosten (1 Tbl. = 110 CHF) Achtung:

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Charakteristika der mikroskopischen Kolitis Chronisch wässrige Diarrhoe Mittleres bis höheres Lebensalter Ätiologie noch ungeklärt Normale Endoskopie Typische Histologie Ca. 10 – 15 % aller Pat. mit chronischer Diarrhoe und normaler SH haben mikroskopische Kolitis ! Olesen et al., Gut 2004; Pardi et al., Gut 2007

Mikroskopische Kolitis: Definition 2 Hauptformen Kollagene Kolitis Lymphozytäre Kolitis Sonderform: Eosinophile Enterokolitis Erkrankung häufiger als früher angenommen Oft undiagnostiziert

Histologie der Kollagenkolitis: subepitheliale Kollagenablagerung ↑↑ (10 – 100 µm; normal 1 – 7 µm) HE-Färbung Färbung des Kollagenbandes

Histologie der lymphozytären Kolitis: intraepitheliale Lymphozyten ↑↑ (CD8-pos) (> 20 / 100 Epithelzellen; normal 3 – 5 /100)

Alters- u. geschlechtsspezifische Inzidenz in Olmsted County CC LC Inzidenz: 5,5 / 100.000 Prävalenz: 64 / 100.000 Pardi et al., Gut 2007

Klinik der mikroskopischen Kolitis Chronisch wässrige Diarrhoe (bis 2 l / Tag) 4 – 10 Stuhlgänge / Tag Kein Blut beim Stuhl Kontinuierlich / intermittierend Weitere Symptome variabel Übelkeit, unspez. abdominelle Schmerzen Klinik lässt keine Differenzierung zu Oft Fehldiagnose Reizdarmsyndrom, insbesondere wenn keine Biopsie

Endoskopie mit Biopsie zur Diagnose unbedingt notwendig Meist normal Selten Ödem, Erythem, verletzliche Schleimhaut Stufenbiopsie wichtig: 2 x Ascendens, 2 x Transversum, 2 x linkes Kolon Bis 70 % falsch neg. wenn nur Rektum-PE Bis 40 % falsch neg. wenn nur PE v. Sigma u. Rektum

Therapie der mikroskopischen Kolitis Spontane Remission möglich (< 20 % d. Pat.) Chande et al., Am J Gastroenterol 2004 Strukturiertes Vorgehen Medikation überprüfen: PPI ? NSAR ? Sertralin ? Zöliakie ausschließen Medikamentöse Therapie Loperamid: 2-16 mg Budesonid: 3 x 3 mg Chande, Can J Gastroenterol 2008

Weitere Empfehlungen zur Therapie Budesonid: Hohe Wahrscheinlichkeit des Ansprechens Hohe Rezidivrate nach dem Absetzen Langzeittherapie mit niedrigster effektiver Dosis (NW !) Reserve-Strategien: Wismuth Subsalizylat: 8 x 262 mg/d 5-ASA: 3 x 500 mg/d od. 3 x 800 mg/d Prednisolon: 0,5 bis 1,0 mg/kg/d Azathioprin Bei Therapieversagen an andere Diagnosen denken: Zöliakie ? Hyperthyreose ? VIPOM ? Karzinoid ?

Auflösung der Fallberichte Diarrhoe im Alter Auflösung der Fallberichte

Fallbericht 1: 78-jährige Patientin Erweiterte Anamnese vordiagnostizierte und andernorts mit 5-ASA behandelte mikroskopische Kolitis Rasche klinische Besserung durch: parenterale Flüssigkeitsgabe Therapie mit Budesonid Entlassung nach 12 Tagen ohne Diarrhoe normalisierte Nierenfunktion wieder selbständig und gut mobil

Fallbericht 2: 90-jähriger Patient Koloskopie wegen Persistenz der Diarrhoe: ausgeprägte Colitis zw. rechter Flexur und Sigma mit vielen Ulcera, Schleimhautrötung u. Faltenschwellung Makroskopisch: Verdacht auf M. Crohn Histologie: akute und schwere Entzündung

Fallbericht 2: 90-jähriger Patient: Therapie 5 Tage 50 mg Prednisolon, bei gutem klinischem Ansprechen schrittweise Dosisreduktion Jän. 2012: Entlassung mit 25 mg Prednisolon, weitere Dosisreduktion geplant Mai 2012: Pat. beschwerdefrei (5 mg Prednisolon), kardial stabil und in der Lage, mit dem Rollmobil täglich das Haus zu verlassen

Diarrhoe im Alter: Zusammenfassung Syndrom der bakteriellen Fehlbesiedlung Ischämische Kolitis Chronisch entzündliche Darmerkrankung Norovirus-Infektion Clostridium difficile Mikroskopische Kolitis

Budesonid-Erhaltungstherapie bei Kollagen-K. 9 mg Budesonid 6 Wo Induktion einer Remission Erhaltungstherapie 6 Mo Gr.1: Budesonid 6 mg Gr.2: Placebo Gute Wirkung, selten NW Signifikante histologische Besserung Miehlke et al., Gastroenterology 2008

Fallbericht 2: Colitis ulcerosa, 79 j.-Pat. Oktober 2008: Erstdiagnose Colitis ulcerosa mässige Aktivitätszeichen, Therapie mit 5-ASA Juli 2009 akuter Schub Beginn mit Prednisolon August 2009 akute blutige Diarrhoe akutes Nierenversagen  Intensivstation BUN 70,4 mg/dl (7-23 mg/dl) Kreatinin 2,1 mg/dl (0,5-1 mg/dl) GFR 24,5 ml/min Leukocyten 17,4 G/l (4-10 G/l) Hb 9,9 g/dl (12-16 g/dl) CRP 179 mg/l (0-10 mg/l)

Fallbericht 2: Colitis ulcerosa, 79 j.-Pat. Intensivierung der antibiotischen Therapie Steigerung der Prednisolondosis (100 mg/Tag) Leider keine klinische Besserung Cyclosporin A ? Infliximab ? Operation ?

Fallbericht 2: Colitis ulcerosa, 79 j.-Pat. Trotz Therapie-Intensivierung keine klinische Besserung Cyclosporin A ? Infliximab ? Operation ? Coloskopie: Nachweis einer Sigmaperforation CT Abdomen: multiple paracolische Abszesse

Fallbericht 2: Colitis ulcerosa, 79 j.-Pat. Chirurgische Intervention (August 2009): Multiple Kolonperforationen bei ausgeprägter Divertikulitis, Vierquadrantenperitonitis Totale Kolektomie mit endständigem Ileostoma Sept. 2009: † septischer Schock, Mitralklappenendokarditis Ältere Pat. mit CED: komplikationsreicher Verlauf möglich ! Achtung Differential-Dg.: ischämische Colitis, Divertikulitis Andere therapeutische Konsequenzen (vor Eskalation der Immunsuppressiva) C. Bunte, A. Kirchgatterer et al., Z Gastroenterol 2010, Poster ÖGGH