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Omacor ® Länger leben nach Infarkt Mag.med.vet. Heinz Steinmaßl Medical & Regulatory Affairs Director Solvay Pharma

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Präsentation zum Thema: "Omacor ® Länger leben nach Infarkt Mag.med.vet. Heinz Steinmaßl Medical & Regulatory Affairs Director Solvay Pharma"—  Präsentation transkript:

1 Omacor ® Länger leben nach Infarkt Mag.med.vet. Heinz Steinmaßl Medical & Regulatory Affairs Director Solvay Pharma e-mail: heinz.steinmassl@solvay.com

2 Oktober 20032 Was ist Omacor ® ? Omega-3-Fettsäuren Ü= n-3 PUFA = polyunsaturated fatty acid Hochkonzentriert & hochgereinigt ÜNeues Konzentrations- + Reinigungsverfahren 84% als EPA & DHA ÜEicosapentaensäure & Docosahexaensäure ÜNEU: Konzentration und Reinigungsgrad ÜÜbliche Fischöle: ca. 30% EPA & DHA (wenn angegeben)

3 Oktober 20033 Warum sind n-3 PUFA interessant?

4 Oktober 20034 Grönländer drastisch weniger kardiovaskuläre Events als Dänen fettreicher ErnährungTrotz sehr fettreicher Ernährung ÜAber: andere Fettzusammensetzung ÜSeefische und Meeressäuger (roh !!) PUFA ÜReich an EPA & DHA PUFA Das Inuit- / Eskimo-Paradoxon Bang et al., 1976 Kromann&Green, 1980

5 Oktober 20035 Hypothese Hoher Gehalt an n-3 PUFA in der Nahrung der Inuit schützt vor Atherosklerose und FolgeerkrankungenHoher Gehalt an n-3 PUFA in der Nahrung der Inuit schützt vor Atherosklerose und Folgeerkrankungen Zahlreiche Gruppen forschten hier weiterZahlreiche Gruppen forschten hier weiter

6 Oktober 20036 AMI-Rate bei Grönland-Eskimos versus Dänemark Kromann&Green, Acta Med. Scand. 1980; 208:401-406 Madsen et al., Ugeskr. Laeger 1979; 141:1152

7 Oktober 20037 Fischkonsum und KHK-Mortalität The Zutphen Study Kromhout et al. NEJM 1985; 312:1205-1209

8 Oktober 20038 DART DARTDARTDART = Diet And Reinfarction Trial Ü2033 Patienten nach Myokardinfarkt ÜBeobachtungszeit: 2 Jahre Wirkung von Ernährungsfaktoren auf Gesamtmortalität und kardiale ischämische Ereignisse Burr et al., 1989

9 Oktober 20039 DART 3 Ernährungsfaktoren untersucht: ÜFettreduktion - unter 30% der Energiezufuhr (Fat advice) ÜFischreiche Ernährung- 2 Portionen pro Woche (200-400g) (Fish advice) ÜRohfaserreiche Ernährung- 18 g pro Tag (Fibre advice) ÜFaktoren jeweils einzeln und kombiniert

10 Oktober 200310 Effects of dietary interventions on death in DART Dietary intervention RR adjustedRR 95% CI Fish advice 0,71 p < 0,05 0,54-0,92 Fat advice1,000,75-1,27 Fibre advice1,270,95-1,60

11 Oktober 200311 DART - Schlussfolgerung senkt Mortalität Moderate Fischaufnahme senkt Mortalität nach Myokardinfarkt ÜVerantwortlich dafür ist der Gehalt an EPA weniger als 100 Tagen (!) ÜMortalitätsbenefit nach weniger als 100 Tagen (!) Burr et al., 1989

12 Oktober 200312 Omacor ® & die GISSI-P-Studie Das Ergebnis dieser Erkenntnisse:

13 Oktober 200313 GISSI-Prevenzione GISSI GISS I GISSI: Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nellInfarto miocardico ÜUnabhängige ÜUnabhängige Gruppe Stiftung ÜFinanziert aus Stiftung Mario Negri Frage Frage: Beeinflussen Omega-3-Fettsäuren (n-3 PUFA) und/oder Vitamin E Mortalität und Morbidität nach MI? Patienten Patienten: 11.324 Patienten nach rezentem MI (< 3 Mo.) für 3,5 Jahre Lancet, 1999; 354:447-455

14 Oktober 200314 GISSI-Prevenzione Design Design: Prospektiv, randomisiert, offen, multizentrisch, Blinded endpoint (PROBE) Primäre(kombinierte) Endpunkte Primäre (kombinierte) Endpunkte: ÜGesamtmortalität / kardiovaskuläre Mortalität + nicht tödlicher MI + nicht tödlicher Schlaganfall SekundäreEndpunkte Sekundäre Endpunkte: ÜEinzelkomponenten der kombinierten Endpunkte, Haupttodesursache Inent-to-treat Intent-to-treat-Analyse

15 Oktober 200315 GISSI-Prevenzione Therapie Therapie Ün-3 PUFA (Omacor) 1 g/d oder ÜVitamin E 300 mg/d oder ÜKombination beider oder Ükeine der beiden Standardtherapie Zusätzlich zur Standardtherapie ÜAspirin, Betablocker, ACE-I ÜBald auch Statine - 1993 noch nicht etabliert ÜAlle Therapien in allen Gruppen gleich verteilt! mediterranerDiät Zusätzlich zu mediterraner Diät

16 Wirksamkeit n-3 PUFA

17 Oktober 200317 GISSI-P: Mortalitätssenkung R. Marchioli Circulation 2002;105:1897

18 Oktober 200318 Zeitverlauf – Gesamtmortalität Calculated adjusting for treatment interaction and major confounding variables 1.00 0.99 0.98 0.9 7 0.96 0.95 Probability of survival 330 210 150 60 0 90 180 270 Days 30 120 240300 360 0.59 (95% CI 0.36-0.97) P = 0.037 n-3 PUFAs Control R. Marchioli Circulation 2002;105:1897

19 Oktober 200319 GISSI - Ergebnisse Signifikante MortalitätssenkungSignifikante Mortalitätssenkung durch Omacor (add on zu ASS, Betablockern, ACE-Hemmern, Statinen) Wirksamkeit der Kombination vergleichbar mit Omacor allein Vitamin E brachte keinen zusätzlichen Nutzen

20 Oktober 200320 N-3 PUFA bei KHK - die Datenlage Meta-Analyse: 11 randomisierte, kontrollierte Studien Bucher HC et al., Am J Med 2002;112:298 Nonfataler MI Fataler MI Plötzl Herztod GesamtMort. 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 2 3 4

21 Oktober 200321 Warum senkt Omacor ® den Sudden death? Antiarrhythmisch / Antifibrillatorisch Antiarrhythmisch / Antifibrillatorisch Natrium-Kalziumeinstroms ÜHemmung des Natrium- und Kalziumeinstroms Exzessiver Kalziumeinstrom (bei Ischämie) für zu delayed afterpotentials Torsade de Pointes ÜHyperpolarisation ÜHyperpolarisation des Ruhepotenzials Refraktärzeit ÜVerlängerung der Refraktärzeit Elektrische Stabilisierung Elektrische Stabilisierung der Herzmuskelzelle gegenüber arrhythmogenen Stimuli Verbesserung der Heart Rate Variability Verbesserung der Heart Rate Variability (HRV) ÜVerringerte HRV = Risikofaktor für Sudden Death

22 Oktober 200322 Gesenkte elektrische Erregbarkeit von Kardiomyozyten durch EPA Kang JX, Leaf A Circulation 1994; 90: 2022-2031 Excitability Increased threshold + EPA (15 uM) + 15 uM EPA Hundemodell 15 25 20 15 Volt

23 Oktober 200323 DHA erhöht Heart Rate Variability bei gesunden Männern Christensen JH, Skou HA et al Circulation 2001;103: 651-7 Heart rate variability ist erhöht bei höherem DHA-Gehalt der Granulozyten. SDNN (Standardabweichung aller Normalen R-R-Intervalle im 24- Stunden-EKG) 35 gesunde Männer

24 Oktober 200324 Omega-3 PUFAs erhöhen Heart Rate Variability Doppelblinde Studie post MI 12 Wochen Einnahme von Omega-3 PUFAs erhöhte HRV Placebo-kontrollierte Studie bei 55 post-MI Patienten HRV = Standardabweichung aller normalen R-R- Intervalle (SDNN). Christensen JH et al. BMJ 1996; 312: 677-678 SDNN (msec) 100 175 125 Omega-3 PUFAs Controls BeforeAfter 75 150 P = 0.04 P = 0.01

25 Oktober 200325 Heart Rate Variability und Prognose bei Post-MI-Patienten Kleiger RE et al. Am J Cardiol 1987; 59: 256-262 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 Survival 42 1 0 Time after MI (years) 3 >100 msec 50-100 msec <50 msec Erhöhte Sympathikusaktivität bedingt erniedrigte HRV. Substanzen, die die Herzfunktion verbessern führen auch zu einer erhöhten HRV.

26 Oktober 200326 Sekundärprävention in kontrollierten Studien – Statine (add on zu ASS, Betablocker, ACE-Hemmern) * p < 0,05 nach: Franzosi et al., Pharmacoeconomics 2001; 19(4):411-420 Studie4S (1994)CARE (1996)LIPID (1998)GISSI-P Patienten 4.4444.1599.01411.324 Einschluss AP/MIMIinstab.AP/MIMI Dauer (Jahre) 5,456,13,5 Substanz SimvastatinPravastatin n-3 PUFA Dosis (mg) 20 – 4040 1000 Gesamtmortalität (%) 30* - 30*n.s. - 22* -20* KHK-Mortalität (%) -42*n.s.- 24*-35* Gerettete Leben pro 1000/Jahr 6,22,24,95,7 NNT/Jahr163661202172

27 Oktober 200327 Senkung des Sudden death Omacor vs. Statine

28 Oktober 200328 Metaanalyse von ASS-Studien: Antiplatelet Trialists Collaboration, BMJ 1994; 308:81-106 11 Studien an Patienten nach früherem MI: Ü 19.800 Patienten Ü Gesamtmortalität minus 15% 9 Studien an Patienten nach akutem MI: Ü 18.700 Patienten Ü Gesamtmortalität minus 22% Sekundärpr. in kontrollierten Studien Acetylsalicylsäure

29 Oktober 200329 Sekundärpr. in kontrollierten Studien Betablocker Studie Göteborg Trial (1983) ISIS-1 (1986) BHAT (1982)Norwegian Study (1983) Patienten 1.39516.0273.8373.647 Einschluss AMI Dauer (Jahre) 3 Mo.7 T.27 Mo.12-33 Mo. Dosis (mg) 15 i.v.+2x1005-10 i.v.+1003x60-802x10 Substanz MetoprololAtenololPropanololTimolol Mortalität (%) -40-15-26-39

30 Oktober 200330 Sekundärpr. in kontrollierten Studien ACE-Hemmer (add on zu ASS, Betablocker) Studie SAVE (1992)AIRE (1993)ISIS-4 (1995)GISSI-3 Patienten 2.2311.98658.05018.895 Einschluss AMIAMI/HFAMI Dauer (Jahre) 42 Mo.15 Mo.5 Wo.6 Wo. Dosis (mg) 3x502x52x5010 Substanz CaptoprilRamiprilCaptoprilLisinopril Mortalität (%) -19-27-7-12

31 Oktober 200331 Omacor ® - Therapierationale WirksamkeitWirksamkeit: Mortalitätssenkung in der Sekundärprophylaxe nach MI ÜNeues Wirkprinzip – antiarrhythmisch, antifibrillatorisch ÜDaher keine Konkurrenz zu ASS, BB, ACEI, CSE-H, ICD ÜSondern Ergänzung ÜSenkung des Plötzlichen Herztodes VerträglichkeitVerträglichkeit: Nahezu keine Nebenwirkungen bei 1 g/d

32 Oktober 200332 Beurteilung durch die Fachgesellschaften

33 Oktober 200333 American Heart Association Circulation 2002 (Nov.); 106: 2747-2757 PatientenEmpfehlung ohne dokumentierter KHK mind. 2 x/Wo fetten Fisch essen; zusätzlich Öle mit Alpha-Linolensäure mit dokumentierter KHK Ca. 1 g/d EPA+DHA vorzugsweise durch fetten Fisch; EPA+DHA-Supplementierung kann in Abstimmung mit dem Arzt erwogen werden mit Bedarf an Triglyceridsenkung 2 – 4 g EPA+DHA als Kapseln unter ärztlicher Kontrolle

34 Oktober 200334 European Society of Cardiology Sekundärprävention MI Supplementierung von 1 g PUFA in der Sekundärprophylaxe nach MI Evidenzbeurteilung: Klasse I, Level B ÜKlasse I: Evidenz und/oder allgemeine Übereinstimmung, dass eine Therapie nützlich und wirksam ist. ÜLevel B: Daten aus einer einzigen randomisierten klinischen Studie und/oder Metaanalyse oder aus nicht randomisierten Studien European Heart Journal 2003; 24:28-66

35 Oktober 200335 European Society of Cardiology Primärprävention Sudden Death post MI Supplementierung von PUFA nach MI zur Primärprophylaxe des Sudden Cardiac Death Evidenzbeurteilung: Klasse IIa ÜKlasse I: Deutliche Evidenz für Nützlichkeit ÜKlasse II: Evidenz nicht völlige eindeutig Klasse IIa: Evidenz spricht für Nützlichkeit Klasse IIa: Evidenz spricht für Nützlichkeit Klasse IIb: Evidenz spricht eher gegen Nutzen Klasse IIb: Evidenz spricht eher gegen Nutzen European Heart Journal 2001; 22:1374-1450

36 Oktober 200336 Danke für Ihre Aufmerksamkeit


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