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Herausforderungen bei der Behandlung geriatrischer Patienten Friedemann Honecker Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St. Gallen Schweiz

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Präsentation zum Thema: "Herausforderungen bei der Behandlung geriatrischer Patienten Friedemann Honecker Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St. Gallen Schweiz"—  Präsentation transkript:

1 Herausforderungen bei der Behandlung geriatrischer Patienten Friedemann Honecker Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St. Gallen Schweiz

2 1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition keine 2. Beratungstätigkeit Advisory Boards für Amgen, sanofi, Janssen 3. Aktienbesitz keiner 4. Honorare Advisory Boards für Amgen, sanofi, Janssen 5. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen keine 6. Gutachtertätigkeit keine 7. Andere finanzielle Beziehungen keine Offenlegung potentieller Interessenkonflikte

3 Epidemiologie Bevölkerungsbezogene Daten: Vergleich jüngerer und älterer Patienten (Sicherheit und Effektivität der Behandlung) Medikamentöse Therapie: Subgruppenanalysen, Fallserien und weitere retrospektive Daten Leitlinienempfehlungen: EAU, NCCN, SIOG Strukturierte Erfassung der Defizite: Algorithmen der SIOG Zusammenfassung und Ausblick Gliederung

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6 IN-GHO ® webbasiertes Register für ältere Tumorpatienten Prospektive Datenerhebung von Tumorpatienten  70 Jahren 492 männliche Tumorpatienten mit solidem Tumor Erhebungszeitraum ca. 2 Jahre 100 teilnehmende Zentren (internistisch-onkologisch) Medianes Alter 76  4,6 Jahre – 9% (n=44) Pat. mit Prostatakarzinom – 91% andere solide Tumoren IN-GHO ® unpublished data Honecker et al, unpublished data

7 IN-GHO ® : Charakteristika älterer Patienten mit PCa gegenüber anderen soliden Tumoren Signifikante Unterschiede: Erstdiagnose 64 Monate vor Einschluß in das Register, gegenüber 16,5 Monate andere Tumoren (p<0,001) Signifikant mehr Patienten mit Fernmetastasen (p<0,001) ADL Score signifikant schlechter bei Patienten mit PCa (90 vs. 94 Punkte), nicht zuletzt aufgrund schlechterer Werte beim ADL-item ‘Kontinenz‘ (p=0,008) Honecker et al, unpublished data

8 Arzteinschätzung der Therapierbarkeit von Prostata-Ca Patienten: IN-GHO ® Register p=0.046 Arzteinschätzung der Therapierbarkeit % of n=44 Pat. mit Prostata-Ca und n=448 anderer solider Tumor 61,36 27,27 11,36 56,76 39,19 4, : fit 2: eingeschränkt 3: gebrechlich prostate tumorother solid tumor Honecker et al, unpublished data

9 Erhöhte Sterblichkeit älterer Patienten (75-94 J.) im Vergleich zu jüngeren Patienten (60-74 J.), CH Lorez & Arndt, Schweizer Krebsbulletin 2015

10 Geringere Verbesserung der Krebsmortalität älterer Patienten in den letzten 25 Jahren (USA) Zeng et al, JAMA Oncol 2015

11 Schlussfolgerung der Autoren nach Auswertung von > 1 Million Patientendatensätzen (10% der Krebsfälle in USA) zwischen 1990 und 2009: Es existieren altersabhängige Ungleichheiten Es müssen dringlich Studien und «postmarketing» Erhebungen durchgeführt werden, um Daten für einen relevanten Teil der Krebserkrankten zu erlangen Geringere Verbesserung der Krebsmortalität älterer Patienten in den letzten 25 Jahren (USA)

12 Woran liegt es, dass ältere Patienten ein schlechteres krebsspezifisches Überleben zeigen als jüngere Patienten?

13 1. Frühere Detektion und Behandlung von Prostatakarzinomen bei jüngeren Patienten aufgrund von Screening oder Früherkennung: Intensiveres/aggressiveres Vorgehen (Überdiagnostik und Übertherapie?) bei jüngeren Patienten oder…

14 2. Mangelnde Sicherheit in Bezug auf die optimale Behandlungsstrategie führt zu: Zurückhaltung oder gar therapeutischem Nihilismus (Unterdiagnostik und Untertherapie?) bei älteren Patienten

15 Epidemiologie Bevölkerungsbezogene Daten: Vergleich jüngerer und älterer Patienten (Sicherheit und Effektivität der Behandlung) Medikamentöse Therapie: Subgruppenanalysen, Fallserien und weitere retrospektive Daten Leitlinienempfehlungen: EAU, NCCN, SIOG Strukturierte Erfassung der Defizite: Algorithmen der SIOG Zusammenfassung und Ausblick Gliederung

16 Lokal begrenztes Prostatakarzinom

17 Radikale Prostatektomie versus konservatives Management

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19 Retrospektive Analyse der SEER-Daten von Pat. >65 J. Pat. mit RP waren jünger und hatten weniger Komorbiditäten, aber höheres Staging (T2c: 16 vs. 7%) und Grading (GS 8-10: 27 vs 15%) (Bias) HR für krebsspezifische Mortalität (CSM) 0,48 und für other cause mortality (OCM) 0,57, auch bei Pat. > 65 J. Grading und Therapie hatten grössten Einfluss auf CSM; Alter und Komorbidität hatten grössten Einfluss auf OCM (überschätztes 10-JÜL: 16,5%) Radikale Prostatektomie versus konservatives Management: SEER-Daten (USA) Abdollah et al, Eur Urol 2011

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23 „Fitter“ älterer Patienten und aggressiver Tumor: Standardtherapie, z.B. RP Hinsichtlich „konkurrierender Todesursachen“: Komorbiditäten beachten Zentrale Botschaften:

24 Perioperatives Risikoassessment

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26 Entwicklung eines Gebrechlichkeits-Index aus Daten des American College of Surgeons National Surgical Quality Improvement Program Pat., davon mit RP Canadian Study of Health and Aging Frailty Index (11 Faktoren, ergänzt um 4 Faktoren relevant für onkologische Pat: modified Index mit 15 items) Modified Frailty Index von 0,2 (>3 von 15 items): 3,7-faches Risiko für perioperative Komplikation (Clavien-Dindo IV) und 6-fach erhöhtes 30 Tage- Mortalitätsrisiko Kombination des Modified Frailty Index mit ASA ergab bessere Abschätzung als jedes andere Tool

27 Lascano et al, Urol Oncol 2015

28 Beurteilung einer möglicherweise vorliegenden Gebrechlichkeit hilft präoperativ bei der Einschätzung der OP-Risiken Zentrale Botschaft:

29 Lokal fortgeschrittenes oder «Hochrisiko-» Prostatakarzinom

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32 Analyse von Patientendatensätzen aus SEER- Datenbank: 3 Kohorten: „Studienpopulation“: J., cT2, jeder Gleason; „Elderly Population“: J., entweder cT2 Gleason 5-10, oder cT3, jeder Gleason; „Screen detected cohort“: J., Gleason 8-10 Charakteristika: Pat. mit ADT+RT hatten aggressivere Tumoren, weniger Komorbiditäten, und waren jünger (elderly und screen detected) Kausaler Zusammenhang kann aufgrund fehlender Randomisierung nicht bewiesen werden, aber: starker Effekt einer intensiveren Therapie auf krebsspezifisches Überleben und Gesamtüberleben auch ausserhalb klinischer Studien bei relevanten Subgruppen Hypothese: bei Männern >75 J. mit lokal fortgeschrittenem und Männern >65 J. mit Hochrisiko- Prostatakarzinom im Screening gefährdet weniger intensive Therapie das krebsspezifische Überleben und Gesamtüberleben Bekelman et al, J Clin Oncol 2015

33 Positiver Effekt einer intensiveren Therapie auch ausserhalb von Studien nachweisbar Zentrale Botschaft:

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35 Therapiewahl lokalisiertes Prostatakarzinom: Patterns of Care Study (PoC1) 3300 Patienten mit lokalisiertem Prostatakarzinom aus 7 US-Bundesstaaten Behandlungsoptionen: RP (39,7%), RT (31,4%), Hormonbehandlung (10,3%), watchful waiting (18,6%) Multiple log. Regressionsanalyse für Faktoren mit Assoziation zu Therapiewahl und OS Faktoren assoziiert mit Hormonbehandlung und watchful waiting: u.a. Alter, schwarze Hautfarbe, Versicherungsstatus, Komorbidität,US-Bundesstaat Faktoren assoziiert mit RT statt RP: u.a. Alter, PSA >10, schwarze Hautfarbe bei < 60J.,US-Bundesstaat Faktoren assoziiert mit OS: u.a. Alter, RP,US- Bundesstaat Schymura et al, BMC Cancer 2010

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37 Therapie des Prostatakarzinoms ist nicht standardisiert, es herrschen grosse Unterschiede bezüglich Therapiewahl (in den USA) Therapiewahl hat mit Selektion (Diskriminierung?!) zu tun Zentrale Botschaft:

38 Unerwünschte Ereignisse nach Diagnose eines Prostatakarzinoms in Abhängigkeit von der Therapie

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40 Pat. mit Prostatakarzinom zwischen aus schwedischem Register PCBaSe Hormonbehandlung, kurativer Ansatz (RP, RT), Surveillance Unerwünschte Ereignisse: Frakturen, Insult, Koronarerkrankung, Thromboembolie Verlauf: 75% ohne Ereignis, 17% 1 Ereignis, 9% mehrere Ereignisse Unerwünschte Ereignisse waren häufiger bei Pat. mit Hormonbehandlung (42%) und Surveillance (31%) Koronarerkrankung (vor/nach Prostatakrebsdiagnose) und Insult zeigten signifikant höheres Risiko für weitere Ereignisse an Unerwünschte Ereignisse nach Diagnose und eines Prostatakarzinoms in Abhängigkeit von der Therapie Van Hemelrijck et al, Eur Urol 2012

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42 Auch (oder gerade!) Hormontherapie hat einen Preis Vor Therapiewahl Komorbiditäten, insbesondere kardiovaskuläres Risikoprofil beachten Zentrale Botschaften:

43 Epidemiologie Bevölkerungsbezogene Daten: Vergleich jüngerer und älterer Patienten (Sicherheit und Effektivität der Behandlung) Medikamentöse Therapie: Subgruppenanalysen, Fallserien und weitere retrospektive Daten Leitlinienempfehlungen: EAU, NCCN, SIOG Strukturierte Erfassung der Defizite: Algorithmen der SIOG Zusammenfassung und Ausblick Gliederung

44 Subgruppenanalysen aus Studien (kastrationsresistentes Stadium)

45 Tax 327: Docetaxel versus Mitoxantron Tannock et al, TAX 327-Studie, NEJM 2004 Einschlußkriterien: Karnofsky-Index  60, keine schweren Begleiterkrankungen, ausreichende Laborwerte; ca. 20% >75 Jahre Tannock et al, NEJM 2004

46 TROPIC: Cabazitaxel als Zweitlinientherapie bei älteren Patienten Cabazitaxel n=378* Inclusion criteria ECOG status0-2 Baseline characteristics >75 years69 (18%) ECOG status 0 or 1350 (93%) Hazard ratio for death (95% CI) <65 years0.81 ( ) ≥65 years0.62 ( ) ≥75 yearsNA de Bono et al., Lancet 2010

47 …und in „real life“?

48 Docetaxel bei Patienten ≥75 mit mCRPC: ausserhalb Studien Performance statusVisceral metastases Docetaxel 75 mg/m 2 alle 3 Wochen (standard regimen SR, n=95) oder weekly mit unterschiedlichen Pausenintervallen (adapted regimen, AR, n=80) Retrospektive Auswertung von n=175 Patientenverläufen Neutropenie (p=0.0004) häufiger in SR >1 nicht-hämatologische AEs (p=0.0006) häufiger bei AR Italiano et al., Eur Urol 2009

49 “Docetaxel ist aktiv und durchführbar bei älteren Patienten in gutem PS. Die optimale Behandlungsstrategie für gebrechliche Patienten mit CRPC ist nicht definiert. Geriatrische Assessment-Instrumente sollten eingesetzt werden, um Patienten zu identifizieren, die nicht fit sind für eine Chemotherapie. Eine potenziell wirksame Chemotherapie sollte Patienten nicht allein aus Altersgründen vorenthalten werden.” Docetaxel bei Patienten ≥75 mit mCRPC: ausserhalb Studien Italiano et al., Eur Urol 2009

50 Docetaxel in ≥80: australische Serie (3 australische Spitäler) mit 20 Pat. 40% initial Dosisreduktion, weitere 55% Dosisreduktion oder Therapieverzögerung PSA-Ansprechen gut (56% PSA-Reduktion >50%; Tax 327: %), mOS 13,4 Monate 45% Grad 3-4 Toxizität (Tax 327: 26-29%), und 25% Hospitalisierung (zu 60% wegen Infektionen)! Docetaxel bei Patienten ≥80 mit mCRPC: ausserhalb Studien Wong et al., Prostate International 2015

51 Schwedisches Register PCBaSe, Datenerhebung 05/2009 – 12/ Pat. an Prostatakarzinom verstorben 556 (21% hatten Chemotherapie erhalten, 84% mit Docetaxel Altersabhängiger Einsatz einer CTX: 80J: 5% CTX häufiger bei Männern mit wenig Komorbidität, höherem Bildungsniveau und primär kurativem Therapieansatz

52 Schlussfolgerung: Cabazitaxel hat ein handhabbares Toxizitätsprofil in der klinischen Routine. Prophylaktischer Einsatz von G-CSF, insbesondere im 1. Zyklus und bei Patienten ≥75 J., ist wichtig und verbessert die Vertäglichkeit der Therapie bei älteren Patienten. Heidenreich et al, Eur J Cancer 2014

53 Neuere antihormonelle Therapie im Stadium CRPC

54 COU AA 302 (nach Docetaxel): Überlebensvorteil über alle Altersgruppen hinweg Median OS – AA vs Placebo: < 65 years: 15.0 vs 11.2 months (HR = 0.69; 95% CI: ) ≥ 65 years: 16.2 vs 11.1 months (HR = 0.76; 95% CI: ) ≥ 75 years: 15.6 vs 9.3 months (HR = 0.64; 95% CI: ) < 65 Years ≥ 65 Years ≥ 75 Years AA Placebo Time to Death (Months) Survival (%) AA Placebo Time to Death (Months) Survival (%) AA Placebo Time to Death (Months) Survival (%) Abiraterone: 15.0 months Placebo: 11.2 months Abiraterone: 16.2 months Placebo: 11.1 months Abiraterone: 15.6 months Placebo: 9.3 months Fizazi et al. ESMO 2011; abstract 7000 (oral presentation)

55 COU-AA-302 COU AA 302: Unerwünschte Ereignisse Smith M et al. ECC 2013; Abstract 2932 (Poster Presentation) Die Inzidenz von AEs betrug 67% bei älteren und 57% bei jüngeren Patienten –Hepato- und Kardiotoxizität waren die häufigsten AEs “von besonderem Interesse” Grad 3/4 –Grad 3/4 Hypertension and Hypokaliämie waren selten und gut zu beherrschen Smith M et al. ECC 2013; Abstract 2932 (Poster Presentation)

56 COU-AA-302 COU AA 302: Frühzeitiger Therapieabbruch Sowohl bei älteren, als auch bei jüngeren Patienten beendeten weniger Studienteilnehmer im AA-Arm die Therapie wegen Progress Abbrüche aufgrund von AEs im AA-Arm waren wie folgt: – 15% vs. 10% bei älteren Patienten – 5% vs. 4% bei jüngeren Patienten Smith M et al. ECC 2013; Abstract 2932 (Poster Presentation)

57 PREVAIL-Studie: Enzalutamid in chemo-naiven Pat. mit CRPC

58 PREVAIL-Studie: AEs

59 Die Ergebnisse der Subgruppe älterer Pat. ≥ 75 J. waren weitgehend identisch mit denen jüngerer Patienten Das Sicherheitsprofil war ähnlich, es kam aber zu etwas höheren Raten an Grad 3/4 AEs, insbesondere verringertem Appetit, Asthenie und Stürze Sowohl in der PREVAIL, als auch in der AFFIRM Studie (nach Docetaxel) wurden primäre und sekundäre Endpunkte vergleichbar häufig erreicht. Ältere Patienten erhielten seltener eine weitere antineoplastische Therapie. PREVAIL-Studie: Schlussfolgerung ältere Patienten

60 Epidemiologie Bevölkerungsbezogene Daten: Vergleich jüngerer und älterer Patienten (Sicherheit und Effektivität der Behandlung) Medikamentöse Therapie: Subgruppenanalysen, Fallserien und weitere retrospektive Daten Leitlinienempfehlungen: EAU, NCCN, SIOG Strukturierte Erfassung der Defizite: Algorithmen der SIOG Zusammenfassung und Ausblick Gliederung

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65 Lebenserwartung (Algorithmus amerikanischer Versicherungsgesellschaften):

66 Individuelle Risikoabschätzung: Restlebenserwartung

67 Epidemiologie Bevölkerungsbezogene Daten: Vergleich jüngerer und älterer Patienten (Sicherheit und Effektivität der Behandlung) Medikamentöse Therapie: Subgruppenanalysen, Fallserien und weitere retrospektive Daten Leitlinienempfehlungen: EAU, NCCN, SIOG Strukturierte Erfassung der Defizite: Algorithmen der SIOG Zusammenfassung und Ausblick Gliederung

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69 Komorbiditäten Abhängigkeiten in den Aktivitäten des täglichen Lebens Mangelernährung kognitive Einschränkungen diese Faktoren sollten strukturiert erfasst werden Individuelle Risikoabschätzung: Faktoren mit negativem Einfluss auf das Gesamtüberleben bei Prostatakarzinom

70 SIOG Entscheidungsbäume: lokalisierte Erkrankung Droz et al. BJU International 2010; 106:

71 SIOG Entscheidungsbäume: fortgeschrittene Erkrankung

72 Änderung im Algorithmus 2014: 2-stufiges Vorgehen mit vorgeschaltetem Screening (G8)

73 G8 screening Bellera et al, Ann Oncol Fragen aus dem mini nutritional assessment Alter Punktwert 0-17, cut-off für Gebrechlichkeit: ≤14 Mediane Bearbeitungszeit: 4 Minuten

74 Instrumente für das geriatrische Assessment bei auffälligem G8 (≤ 14)

75 Entscheidungsbaum für Früherkennung

76 Entscheidungsbaum für Therapie

77 Zentrale Botschaften 1. Schritt: Abschätzung der Restlebenserwartung (schwierig!) 2. Schritt: Abschätzung der Tumorcharakteristika (aggressiv/indolent) 3. Schritt: Geriatrisches Screening-Instrument (G8) 4. Schritt: ggf. vertieftes Assessment 5. Schritt: Geriatrische Intervention

78 Epidemiologie Bevölkerungsbezogene Daten: Vergleich jüngerer und älterer Patienten (Sicherheit und Effektivität der Behandlung) Medikamentöse Therapie: Subgruppenanalysen, Fallserien und weitere retrospektive Daten Leitlinienempfehlungen: EAU, NCCN, SIOG Strukturierte Erfassung der Defizite: Algorithmen der SIOG Zusammenfassung und Ausblick Gliederung

79 Zusammenfassung und Ausblick Sowohl Prostatakarzinome, als auch ältere Patienten zeichnen sich durch große Heterogenität aus -> sorgfältige Analyse tumor- und patientenspezifischer Parameter: PSA, PSA- Verdopplung, Symptome, Metastasenlast -> geriatrisches Screening / Assessment Antihormonelle Therapie bei asymptomatischen Patienten, wenn Gesamtüberleben >2 Jahre geschätzt; kardiovaskuläre Komorbidität beachten, Nebenwirkungen kontrollieren und gegen antitumorösen Effekt abwägen Antihormoneller Monotherapie ist Vorzug zu geben

80 Chemotherapie für Patienten ohne oder mit leichten Einschränkungen: Standardtherapie; ggf. Dosisreduktion (20%) oder alternativ (2-)wöchentliche Regime erwägen Detektion und Behandlung von Nebenwirkungen ist essentiell; eventuell intermittierende Therapie Chemotherapie bei gebrechlichen Patienten nur in Ausnahmefällen Effektive neue therapeutische Strategien (Abirateron; Enzalutamid; Alpharadin) mit günstigem Nebenwirkungsprofil stellen insbesondere für ältere Patienten mit Einschränkungen eine Option dar Zusammenfassung und Ausblick

81 Danke für Ihre Aufmerksamkeit! Therapeutischer Nihilismus (Untertherapie) Überoptimistisches Herangehen (Übertherapie)


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