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Pneumokokken Die Erkrankung und die Impfungen. Die physiologische Rachenflora besteht aus ca. 1.000.000.000 Keimen pro ml Speichel Verhältnis von Anaerobiern.

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1 Pneumokokken Die Erkrankung und die Impfungen

2 Die physiologische Rachenflora besteht aus ca Keimen pro ml Speichel Verhältnis von Anaerobiern zu Aerobiern 100:1 vergrünenden Streptokokken apathogenen Neisserien Corynebakterien Pneumokokken Haemophilus influenzae A-Streptokokken Meningokokken

3 Pneumokokken = Streptococcus pneumoniae Die Pneumokokken sind harmlose grampositive Bakterien und sind bei über 50% der Menschen Bestandteil des oberen Respirationstraktes, d.h. sie sind keine obligat pathogenen Keime. Es sind über 90 Erregerstämme bekannt.

4 Die Pneumokokken-Erkrankung Pneumokokken treten nicht als Epidemie auf, sondern als nosokomiale Infektionen, d.h. diese Krankheit holt man sich im Krankenhaus. Ein besonders hohes Risiko an Pneumokokken zu erkranken, haben Menschen, denen die Milz entfernt wurde und Immunsupprimierte Begleiterscheinungen: Otitis media, Sinusitis, Pneumonie

5 Die Pneumokokken-Erkrankung Die Abwehrlage bei gesunden Menschen ist normalerweise sehr hoch, dabei ist ein wichtigstes Abwehrorgan die Milz, die die Pneumokokken aus dem Blut entfernt. Nach einer Studie aus Schweden nehmen die resistenten Pneumokokkenstämme wieder ab, wenn der Gebrauch von Antibiotika eingeschränkt wird.

6 STIKO empfiehlt seit 2006 die Pneumokokken-Impfung für alle Personen ab 60 Jahre alle Kinder ab dem vollendetem 2. Lebensmonat bis zum 2. Lebensjahr Kinder, Jugendliche und Erwachsene mit erhöhter gesundheitlicher Gefährdung infolge einer Grundkrankheit wie zum Beispiel: –chronische Erkrankungen der Lunge (einschließlich Asthma und COPD) und des Herz-Kreislauf-Systems –chronische Leber- oder Nierenerkrankungen –Diabetes mellitus und andere Stoffwechselerkrankungen –Krankheiten der blutbildenden Organe –angeborene oder erworbene Defekte des Immunsystems –Patienten mit funktionsuntüchtiger oder fehlender Milz –vor Beginn einer immunsuppressiven Therapie oder vor einer Organtransplantation –Patienten mit neoplastischen Erkrankungen –bei Krebserkrankungen –bei HIV-Infektionen –nach Knochenmarkstransplantation

7 Die Pneumokokken-Impfung Laut Zulassungsstudie, die in Kalifornien mit gesunden Säuglingen gemacht wurde, lassen sich 89% der Erkrankungen durch diese Serotypen mit der Impfung verhindern. Dabei kommt es zu einer Abnahme dieser Erreger bei der akuten Mittelohrentzündung und Lungenentzündungen. PREVENAR enthält 7 (oder 23) Serotypen, die in Kalifornien ca. 80% der Erkrankungen ausmachen. FDA/CBER: Clinical Review Seven Valent zusätzlich ist noch Aluminiumphosphat, Natriumchlorid, Thiomersal und Phenol enthalten. In BRD sind ganz andere Serotypen verantwortlich, die aber nicht im Impfstoff enthalten waren. Für Europa gab es keine randomisierten Studien

8 Zugelassene Pneumokokken-Impfung Der anfängliche Prevenar Impfstoff enthält 7 Serotypen Kosten: 10 Fertigspritzen kosten 629,97 Euro. Pro Kind 250 Euro, macht ca. 176 Mio. Euro pro Jahr. Eine Wiederholungsimpfung vor Ablauf von 5 Jahren bei Erwachsenen, bzw. 3 Jahren bei Kindern kann zu ausgeprägten Impfreaktionen führen. Längerfristige Nebenwirkungen wurden z.B. vom Hersteller Wyeth Lederle nicht erforscht, man fragte nur die ersten zwei Wochen nach Impfung in standardisierten Telefoninterviews die möglichen Reaktionen ab. In der Zulassungsstudie wurde der Impfstoff nicht allein, sondern als Kombiimpfstoff verabreicht, d.h. über konkrete Nebenwirkungen weiß man nichts.

9 Zunahme von Pneumokokken-Infekte Inzidenz der invasiven Pneumokokken- Infektionen bei Kindern ist seit Mitte der 90'er Jahre mehr als 3-fach angestiegen: Inzidenz zur Zeit 9 pro 100'000 Kinder Seit 2002 Regelimpfung Die Durchimpfung der Säuglinge der Jahrgänge ist in der Schweiz entsprechend auf über 70% angelangt

10 Weniger Euphorie in Finnland und USA In einer finnischen Studie fand man das Risiko einer durch Pneumokokken hervorgerufenen Mittelohrentzündung zwar um ein Drittel gesenkt, die Gesamthäufigkeit der Mittelohrentzündungen blieb aber jedoch annähernd gleich. Auch in einer aktuellen amerikanischen Studie fand man lediglich eine Reduktion um 8% der akuten Mittelohrentzündung nach Impfung verglichen mit einer ungeimpften Kontrollgruppe Fireman, B.et al Pediatr Infect Dis J 22, 10–16.

11 Replacement oder Wirkungslosigkeit ? „Die Hochrisikokinder werden bereits seit 6 Jahren geimpft, weshalb man davon ausgehen kann, dass die beobachteten Krankheitszahlen der letzten 4-5 Jahre dadurch schon merklich reduziert worden sind. Da nun zusätzlich zu den Risikokindern die Jahrgänge 2006/07/08/09 zu 50 bis 80 Prozent im Alter 2-18 Monate mit Prevenar "ergänzend" geimpft worden sind, darf man ab 2007 zusätzlich eine markante Reduktion der Inzidenz erwarten. Im ersten Lebensjahr ist die Inzidenz 2007 erstmals unter 20/100'000 gesunken, 2008 allerdings wieder 32/100'000. Zw schwankte sie zwischen 25-40, die Gesamtinzidenz stagniert auf hohem Niveau.“

12 Rücknahme des Impfstoffes Im März 2011 stoppt das japanische Gesundheitsministerium die Impfung mit dem Pneumokokken- Impfstoff ActHIB von Pfizer 2 Tage später zieht auch Sanofi Pasteur wegen angeblicher Verunreinigungen ihren Pneumokokken- Impfstoffe Prevenar vom Markt, man habe in zwei Impfstoffspritzen Fremdpartikel identifiziert. Vorsorglich würden daher 13 Chargen vom Markt genommen. Grund: Man wolle den Zusammenhang zwischen dem Tod von 4 Babys beziehungsweise Kleinkindern und den Vakzinen prüfen, teilte das Ministerium mit. Pneumovax-23 wurde durch das Bundesamt für Gesundheit schon mal am 3. Dezember 2001 wegen Peroxidrückstände zurückgerufen

13 PEI- Stellungnahme Das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) will indes noch keine Einschätzung abgeben, sondern erst die japanische Bewertung abwarten. Man finde die Maßnahme aber vor dem Hintergrund, dass bei 1,5 Millionen Impfungen vier Todesfälle aufgetreten sind, extrem vorsichtig, so eine PEI-Sprecherin. „Bei der Überprüfung müsse man auch andere Risikofaktoren wie solche für den plötzlichen Kindstod mit einbeziehen. In Deutschland beziehungsweise der EU habe es bislang keine auffälligen Meldungen zu Prevenar gegeben. Es gebe zwar Verdachtsfallmeldungen; in Bewertungen sei bislang aber keinen Zusammenhang zwischen Impfung und Tod festgestellt worden.“

14 PEI- Stellungnahme vom Beide Impfstoffe werden in Japan schon bald wieder verimpft, da kein klarer und direkter Kausalzusammenhang zwischen den Impfungen und dem Tod der Kinder festgestellt werden konnte. Alle vier Kinder wurden mit Prevenar geimpft, drei der Kinder unter zwei Jahren starben innerhalb von drei Tagen nach der Immunisierung, zwei davon hatten auch eine Impfung gegen Diphterie, Pertussis und Tetanus (DPT) erhalten. Ein einjähriges Kind starb einen Tag nach der Gabe von Prevenar und einer DPT-Vakzine Am wurde über einen fünften Fall berichtet, der sich bereits Anfang Februar ereignet hatte. Dieses Kind wurde mit Act-HIB und dem BCG-Impfstoff gegen Tuberkulose geimpft.

15 Kritik an der Pneumokokken-Impfung Die STIKO geht von einer zu hohen Abdeckung (72%) der Serotypen bei unter 2 Jährigen aus epidemiologischen Bulletin 2006 Nr 31: Laut Tabelle der ESPED sind es nur 65% (Erhebungseinheit für seltene Pädiatrische Erkrankungen) Die STIKO erwähnt auch nicht, dass die Serotypenbestimmung bei weniger als der Hälfte gemacht wurde. Arznei-Telegramm 2006; Jg 37 Nr.10.

16 Auch diese Impfung schützt nicht STIKO Empfehlung ab 2006 nun alle Kinder unter 2 Lebensjahr, da die bisherige Empfehlung, nur Kinder mit erhöhtem Risiko zu impfen, keinen Effekt auf Schwere bzw. Häufigkeit der Pneumokokken-Infektionen hatte. Nur 22% der 85 jährigen hatten nach 3 Jahren einen „Schutz“ Shapiro ED et al. Am Intern Med : In Doppelblindstudien konnte wurde festgestellt, dass der Impfstoff Pneumovac 23 keinerlei Verminderung von Lungenentzündung oder Todesfälle bei 50 bis 85 jährige Patienten erbrachte. Ortkvist A et al. Lancet 1998, 351(9100): Honkanen PO et al. Vaccine 1999, 4; 17(20-21: ) In London erkrankten von 16 mit Pneumovax II (Aventis Pasteur) - Geimpften 11 an Pneumokokken. Vaccine Okt 2002

17 Weitere Nebenwirkungen von Prevenar Reizbarkeit, Schläfrigkeit, unruhiger Schlaf, verminderter Appetit, Erbrechen, Durchfall, Krampfanfälle, hypotonisch-hyporesponsive Episoden. Fieber >39°C. An der Injektions-Stelle kommt es sehr selten zu lokalisierte Lymphadenopathie

18 Beachtenswertes mit anderen Impfungen Andere injizierbare Impfstoffe sollten an unterschiedlichen Injektionsstellen appliziert werden. Nicht mit anderen Impfstoffen in einer Spritze vermischen. Bei gleichzeitiger Gabe mit hexavalenten Impfstoffen (DTaP/Hib(PRP-T)/IPV/HepB) bestehen Hinweise auf höheren Anteil von Fieberreaktionen (größtenteils moderat u. vorübergehend) als nach alleiniger Anwendung von hexavalenten Impfstoffen. Bei gleichzeitiger Gabe von Impfstoffen mit Ganzkeim- Pertussis-Komponente oder bei Kindern mit Anfallsleiden oder Fieberkrämpfen in der Anamnese wird eine prophylaktische Gabe von Antipyretika empfohlen.

19 Anwendungsbeschränkungen Bei Injektionen in den Muskel bei Patienten mit Thrombozytopenie oder anderen Koagulationsstörungen Bei Kindern aus bestimmten Hochrisikogruppen (z.B. mit Sichelzell-Anämie, angeborener oder erworbener Milzfunktionsstörung, HIV-Infektion, Krebserkrankung, nephrotisches Syndrom) wegen begrenzter oder nicht verfügbarer Daten zur Sicherheit und Immunogenität individuelle Entscheidung. Insbesondere bei Kindern im Alter von >24 Monaten in Hochrisikogruppen ist die Anwendung eines 23-valenten Pneumokokkenpolysaccharid-Impfstoffs nicht ersetzbar. Bei immunsuppremierten Kindern kann u.U. die erwartete Immunreaktion nicht erzielt werden.

20 Schlussfolgerungen zur Prevenar Die STIKO rechnet bei einer Durchimpfungsrate von 80% mit einer Senkung invasiver Pneumokokkenerkrankungen bei unter Zweijährigen um 53%. Aufgrund der Mängel und Intransparenz der zugrundeliegenden epidemiologischen Daten läßt sich dies nicht hinreichend beurteilen. Arznei-telegramm 2006 Sollte sich dies auch auf schwere und tödliche Verläufe beziehen, würden bei Impfstoffkosten von mindestens 140 Mio. € im günstigsten Fall pro Jahr sieben Todesfälle und 15 Folgeschäden in dieser Altersgruppe verhindert. Arznei-telegramm 2006;Jg. 37; Nr. 10

21 Pneumokokken-Impfstoff wirksam, aber er schadet Die Erkrankungsrate der Pneumokokken- Meningitis stieg in Nordfrankreich nach Einführung der Pneumokokkenimpfung zwischen 2005 und 2008 bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren auf das 2,2-fache, bei den Kindern unter zwei Jahren sogar um das 6,5- fache an. Doch laut offizieller Erklärung ist der Impfstoff wirksam. Der Anstieg gehe auf das Konto von Pneumokokken-Subtypen, die nicht im Impfstoff enthalten seien. Quelle aus : (Alexandre C, Duibos F: Rebound in the incidence of pneumococcal meningitisi n northern France: effect of serotypre replacement. Acta Pediatr 2010, 99(11): ;

22 Weitere Versuche mit Synflorix und Prevenar 13 Seit Ende 2009 gibt es jetzt zwei weitere Pneumokokkenimpfstoffe auf dem europäischen Markt, die mehr Serotypen enthalten, die auch in Europa bedeutsame Serotypen-Verteilung abdecken soll. Synflorix enthält 10 und Prevenar 13 enthält 13 Serotypen von 90

23 Prevenar 13 und Synflorix Wieder einmal liegen keinerlei Nutzenbelege aus klinischen Studien für keinen der beiden neuen Konjugatimpfstoffe vor. ArzneiTelegramm 2010 Es ist völlig offen, ob mit den neuen Impfstoffen geimpfte Kinder seltener an Infektionen mit Pneumokokken erkranken werden. Die Zulassung beruht lediglich auf dem Vergleich (mit Prevenar, dem Vorgänger-Impfstoff.) von Antikörpermessungen nach der Impfung WHO 2008

24 Prevenar 13 Der Vergleich der sich bildenden Antikörper fällt für 3-4 der 6 zusätzlichen Serotypen so schlecht aus, dass sogar die Europäische Arzneimittelbehörde EMA einen ausreichenden Schutz hier nicht sicher annimmt EMA 2010 Da die Zulassungsstudie mit einem völlig anders zusammengesetzten Impfstoff durchgeführt wurde, als dem jetzt auf dem Markt befindlichen Prevenar 13, sind Aussagen zur Wirksamkeit nicht möglich. Im Vergleich zu dem Studienpräparat führt Prevenar 13 sogar zu niedrigeren serologischen Ansprechraten AT 2010 dies lässt den Schluss auf eine geringere Wirksamkeit zu. Die in Europa erfolgte Zulassung zur "Vorbeugung von Lungenentzündungen" ist durch Studiendaten so schlecht belegt, dass in den USA weder Prevenar noch Prevenar 13 zu diesem Zweck zugelassen sind Wyeth Produktinform. PREVENAR 13, Febr.2010

25 Synflorix enthält: Pneumokokken-Saccharid-Konjugat-Impfstoff, 10-valent 16 µG Pneumokokken-Polysaccharid, Serotyp 1 1 µG Pneumokokken-Polysaccharid, Serotyp 4 3 µG Pneumokokken-Polysaccharid, Serotyp 5 1 µG Pneumokokken-Polysaccharid, Serotyp 6B 1 µG Pneumokokken-Polysaccharid, Serotyp 7F 1 µG Pneumokokken-Polysaccharid, Serotyp 9V 1 µG Pneumokokken-Polysaccharid, Serotyp 14 1 µG Pneumokokken-Polysaccharid, Serotyp 23F 1 µG Protein D (Haemophilus influenzae), rekombiniert Pneumokokken-Polysaccharid, Serotyp 18C 3 µG Tetanus-Toxoid Pneumokokken-Polysaccharid, Serotyp 19F 3 µG Diphtherie-Toxoid Hilfsstoffe Aluminiumphosphat Aluminium-Ion 0,5 mg Natriumchlorid Wasser für Injektionszwecke

26 Synflorix In den Zulassungsstudien ist Synflorix bei der Mehrzahl der gemeinsamen Serotypen im Vergleich mit Prevenar weniger imunogen. EMA 2009 Bei zwei der neu zugesetzten Serotypen (1 u.5) ist die Immunantwort so schlecht, dass selbst die EMA Durchbrucherkrankungen und eine kürzere Wirkdauer des Impfstoffes Synflorix für möglich hält. EMA 2009 Wie auch schon bei Prevenar 13 wurde bei Synflorix ein Großteil der Zulassungsstudien mit einem nicht vergleichbaren Vorläuferimpfstoff durchgeführt. EMA 2009

27 Prevenar 13 und Synflorix In beiden Impfstoffen wurden mindestens 2 Serotypen neu hinzu gefügt, die das europäische Erregerspektrum abdecken! Für diese Serotypen sind die Immunantworten der Impflinge aber so schlecht, dass selbst die EMA die klinische Schutzwirkung in Frage stellt! EMA 2010 Dies gilt besonders für den Serotyp 1, der in Deutschland an dritter Stelle aller Pneumokokken- Serotypen für schwere invasive Erkrankungen (z.B. komplizierte Lungenentzündungen) verantwortlich gemacht wird. EMA 2010, RKI 2010

28 Kosten der Pneumokokken-Impfstoffe SYNFLORIX 1 Fertigspritze 65,78 € SYNFLORIX 10 Fertigspritzen516,34 € SYNFLORIX 50 Fertigspritzen € PREVENAR 13 1 Fertigspritze 77,44€ PREVENAR Fertigspritzen 641,16 € PREVENAR Fertigspritzen 3.100,85 € Pneumovax 23 1 Durchstechflasche38,45 € Pneumovax Durchstechflasche 289,36 € Pneumovax Durchstechflasche 556,45 €

29 Nebenwirkungen der Pneumokokken- Impfung Lokalreaktionen (...) Fieber, Erbrechen, Durchfall anaphylaktischen Schock, allergische Reaktionen, Urticaria, Asthma Atemnot, Bronchialinfekte, Lungenentzg. Thrombozytopenie, Serumkrankheit, Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems, wie Krampfanfälle WISE, R.P. et al.: JAMA 2004; 292: Meningitis-Zunahme bei älteren Menschen Infektionen mit Staphylococcus aureus

30 Nebeneffekte der Pneumokokken -Impfung Laut Studien in USA kommt es zum Rückgang der Infekte zwischen 50-94% der im Impfstoff enthaltenden Serotypen, Lancet 03; 362: Andererseits kommt es aber zu einem Anstieg der nicht im Impfstoff enthaltenden Serotypen, die teils wesentlich mehr Antibiotika-Resistenzen aufweisen. (Replacement-Phänomen) In Südafrika kam es auch nach Anwendung des Impfstoffes zu einer Zunahme anderer Pneumokokkenstämme. dadurch Zunahme AB resistenter komplizierter Pneumonien, parapneumonischen Empyemen durch Serotyp 1.

31 Nebenwirkung aus der Prevenar Fachinformation Lokalreaktionen: z. B. Erythem, Verhärtung, Schwellung, Schmerz, Druckempfindlichkeit, lokalisierte Lymphadenopathie Allgemeinreaktionen: Fieber bis 38 Grad, Reizbarkeit, Schläfrigkeit, unruhiger Schlaf. verminderter Appetit, Erbrechen, Durchfall Krampfanfälle, einschließlich Fieberkrämpfen Allergische Reaktionen: Urtikaria, Dermatitis, Pruritus, Erythema multiforme, Gesichtsödem, angioneurotisches Ödem, Atemnot, Bronchospasmus, anaphylaktische Reaktionen einschließlich Schock. Hypotonisch-hyporesponsive Episoden,

32 Nebenwirkung aus der Pneumovax Fachinformation lokale Reaktionen: an der Injektionsstelle wie Schmerzen, Erythem, Wärmegefühl, Schwellung und lokale Verhärtung, Lymphadenitis Sehr häufig Fieber über 38,8 Grad,. Asthenie Fieber, Unwohlsein Thrombozytopenie, Hämolytische Anämie Allergische Reaktionen bis anaphylaktischer Schock, Serumkrankheit, Urtikaria Arthralgien, Arthritis, Myalgien Kopfschmerzen Parästhesien Neurologische Schäden, wie z.B: Radikuloneuropathien, Guillain-Barre-Syndrom

33 Nebenwirkungen von Synflorix In klinischen Studien erhielten gesunde Kinder Dosen Synflorix zur Grundimmunisierung. Außerdem erhielten Kinder eine Auffrischimpfung mit Synflorix im 2.Lebensjahr. In allen Studien wurde Synflorix gleichzeitig mit den im Kindesalter empfohlenen Impfstoffen verabreicht. Die häufigsten Nebenwirkungen, die nach der Grundimmunisierung beobachtet wurden, waren Rötung an der Injektionsstelle und Reizbarkeit (bei 38,3%bzw. 52,3% aller Dosen). Nach der Auffrischimpfung traten diese Nebenwirkungen bei 52,6% bzw. 55,4% aller Dosen auf. Die Mehrzahl dieser Reaktionen waren leicht bis mäßig und nicht langanhaltend. Die Häufigkeit oder Schwere der Nebenwirkungen waren bei den nachfolgenden Dosen der Grundimmunisierung nicht erhöht. Nach der Auffrischimpfung mit Synflorix wurde im Vergleich zur Grundimmunisierung eine erhöhte Reaktogenität bei den Kindern berichtet, die gleichzeitig Ganzkeim- Pertussisimpfstoffe erhalten hatten. In einer klinischen Studie erhielten die Kinder entweder Synflorix (N=603) oder Prevenar 7-valent (N=203) gleichzeitig mit einem Impfstoff mit DTPw- Komponente. Nach der Grundimmunisierung wurde bei 86,1% (≥38 °C) bzw. 14,7% (439 °C) der Kinder, die Synflorix erhalten hatten und bei 82,9% (≥38 °C) bzw. 11,6%(439 °C) der Kinder, die Prevenar 7-valent erhalten hatten, über Fieber berichtet. In vergleichenden klinischen Studien war die Häufigkeit von lokalen und allgemeinen unerwünschten Ereignissen, die innerhalb von 4 Tagen nach jeder Impfdosis berichtet wurden, mit der nach Impfung mit Prevenar 7-valent vergleichbar.

34 Nebenwirkungen von Synflorix Sehr häufig (≥1/10): Reizbarkeit, Schläfrigkeit, Appetitlosigkeit, Schmerzen, Rötung, Schwellung und Verhärtung an der Injektionsstelle, Fieber (rektal ≥39 °C) Selten (≥1/100 bis ≥1/10): Krampfanfälle mit und ohne Fieber, Hautausschlag, Urtikaria, Allergische Reaktionen (wie allergische Dermatitis, Neurodermitis, Ekzem) Gelegentlich (≥1/1.000 bis ≥1/100): Apnoe bei sehr unreifen Frühgeborenen (geboren vor der vollendeten 28. SSW), ungewöhnliches Schreien, Hämatom, Blutung und Knötchen an der Injektionsstelle, Fieber (rektal >40 °C) nach der Auffrischimpfung berichtet


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