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Mukolytische Therapie CF Winterschool 1.-3. März 2010 R. Suchy Klinik Donaustauf.

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Präsentation zum Thema: "Mukolytische Therapie CF Winterschool 1.-3. März 2010 R. Suchy Klinik Donaustauf."—  Präsentation transkript:

1 Mukolytische Therapie CF Winterschool März 2010 R. Suchy Klinik Donaustauf

2 Sputumproduktion –Kennzeichen von chronisch entzündlichen Atemwegserkrankungen –unterschiedlich in makromolekularer Zusammensetzung biophysikalischen Eigenschaften abhängig von der Grunderkrankung –gemeinsam Versagen der mukoziliären Clearance obstruktive Atemwegserkrankung lokales Versagen der Immunabwehr

3 Mucus Eigenschaften –antioxidativ –Inhibition von Proteasen –antimikrobiell Hauptbestandteil: Mucin (Glycoproteine) Mukoziliäre Clearance: adaequates Verhältnis von Volumen, Mucuszusam- mensetzung, Flüssigkeit, ziliärer Schlagfrequenz

4 Mucus bei CF Biopolymere dominieren –DNA –filamentöses Aktin, Proteoglykane –Biofilm kaum intaktes Mucin aufgrund Proteolyse die mukoziliäre Clearance wird überfordert

5 Normaler Mucus vs CF Sputum

6 low volume Hypothese

7 N-Acetylcystein (NAC) Hypothese: –durch Aufbrechen der Disulfidbrücken wird die Mucusviskosität herabgesetzt und die Clearance gebessert Empfehlung der Cystic Fibrosis Foundation (CFF): keine Evidenz für (oder gegen) die orale oder inhalative Anwendung von NAC bei CF 6 Jahre, um die Lufu zu bessern oder die Exazerbationsrate zu reduzieren

8 Hypertones NaCl (3 – 7%) Wirkung: –Besserung der Hydrierung der flüssigen Oberfläche (periciliary liquid layer PCL) des Atemwegsepithels –Stimulierung von Husten Empfehlung der CFF: dauerhafte Anwendung, um die Lufu zu bessern und die Exazerbationhäufigkeit zu reduzieren bei CF 6 Jahre

9 DNAse (Dornase alpha) Wirkung: –Aufspaltung hochvisköser, polymerisierter DNA-Ketten Besserung der viskoelastischen Eigenschaften des Sekrets –weiterer möglicher Effekt: je mehr polymerisierte DNA freigesetzt wird, desto besser ist bei P.a. die Biofilmbildung Depolymerisation der DNA mittels DNAse reduziert Biofilmbildung und verbessert die Wirkung von Antibiotika

10 DNAse (Dornase alpha) Anwendung (bei leichter bis mittelgradiger CF Erkrankung) –mindestens 30 Minuten vor der Atemphysiotherapie –egal, ob nach dem Aufstehen oder vor dem Zubettgehen –Inhalation mittels Jet Vernebler, z. B. PARI LC PLUS mit PARI PRONEB (nicht mit Ultraschallvernebler) –kein Mischen mit anderen Medikamenten zur Inhalation Nw.: Husten, Heiserkeit, Hämoptysen

11 DNAse (Dornase alpha) DNAse bei leichter CF-Erkrankung: –nur 3 randomisierte, kontrollierte Studien, davon eine (Quan et al.) mit n = 474; 96 Wochen mit FEV1-Anstieg um 3,2% Minderung der Exazerbationen um 34%

12 DNAse (Dornase alpha) DNAse bei leichter CF-Erkrankung: –Empfehlung der CFF: dauerhafte Anwendung, um die Lufu zu bessern und die Exazerbationhäufigkeit zu reduzieren bei CF 6 Jahre

13 DNAse (Dornase alpha) DNAse bei mittelgradiger bis schwerer CF Erkrankung: –Studien über 6 bis 14 Tage: FEV1-Anstieg um 11,2 - 15,4%, was in 2 Studien bei klinisch stabilen Pat. nicht nachgewiesen werden konnte –Studien über 24 Wochen: FEV1-Anstieg um 5,8% gegenüber Placebo (Fuchs et. al); Exazerbationen reduziert, weniger KH-Tage, geringerer Antibiotikaverbrauch

14 DNAse (Dornase alpha) DNAse bei mittelgradiger bis schwerer CF Erkrankung: –dringende Empfehlung der CFF: dauerhafte Anwendung, um die Lufu zu bessern und Exazerbationen zu reduzieren bei CF 6 Jahre

15

16 Mannitol osmotisch wirksam; keine rasche Absorption Zunahme des Wassergehalts des PCL Besserung der mukociliären Clearance

17 Lung defence (normal) Mucus ASL (mucus +PCL) Submucosal glands Cilia Mannitol – Wirkung 1 Goblet Cell Ciliated Cell 60 m/s Courtesey of Dr. Brett Charlton

18 Lung defence (compromised) Ciliated Cell Goblet Cell Mucus properties changed Increased viscosity/adherence. PCL depleted (thin/viscous) Cilia function impaired Mannitol – Wirkung 2 H2OH2OH2OH2OH2OH2O m/s Courtesey of Dr. Brett Charlton

19 Lung defence (after Mannitol) Mucus surface properties changed Airway Surface Liquid reconstituted Cilia function improved Mannitol – Wirkung 3 H2OH2O H2OH2OH2OH2OH2OH2O H2OH2O Goblet Cell Ciliated Cell Cough 60 m/s Courtsey of Dr. Brett Charlton

20 Mannitol Mannitol 420 mg 2 x tgl. inhalativ (Pulver) negativer Provokationstest Besserung FEV1 um 121 ml (7%), hohe individuelle Variabilität; Effekte vergleichbar mit DNAse keine ernsthafte Nebenwirkungen (Husten, Erbrechen, Schwindel, Brustschmerz) Cave: Mannitol ist ggf. Substrat für P.a. und B. cepacia Andrew Bush

21 Denufosol P2Y2 Rezeptor Agonist, welcher den alternativen Chloridkanal stimuliert Zunahme des Wassergehalts des PCL Phase 3 Studie (TIGER-1) 60 mg Denufosol inhalativ FEV1-Besserung Nw.: Husten momentan TIGER-2: über 48 Wochen, randomisiert, doppelblind, 450 Pat. mit milder CF (FEV1 >75%), Ergebnisse 2011

22 Vielen Dank für die Aufmerksamkeit


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