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Glutamat und Neurotoxizität Stanislav Maksimov. Teil I Glutamat und Glutamatrezeptoren.

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Präsentation zum Thema: "Glutamat und Neurotoxizität Stanislav Maksimov. Teil I Glutamat und Glutamatrezeptoren."—  Präsentation transkript:

1 Glutamat und Neurotoxizität Stanislav Maksimov

2 Teil I Glutamat und Glutamatrezeptoren

3 Glutamat Proteinogene Aminosäure Dominierender excitatorischer Neurotransmitter im ZNS Glu ist die Vorstufe des inhibitorischen Signalmoleküls GABA

4 Glutamat Synthese

5 GABA-Synthese aus Glu

6 Ionotrope Glu-Rezeptoren Typen: NMDA NR1, NR2A-D, NR3A AMPA GluR1-4 Kainat GluR5-7, KA1,2 Kommen im ZNS Tetra- und Pentamere Leiten K +, Na +, Ca 2+

7 Topologie von GluR-Ionenkanällen Membrantopologie Natives Kanal

8 GluR-Zyklus Journal of Neuroscience 2007

9 Ionotrope Glu-Rezeptoren

10 NMDAR Binden Glu und Gly (co-Agonist) Für die Aktivierung muss der Mg2+ block durch die Depolarisation entfernt werden (durch schnelle non-NMDAR) Langsamere Kinetik als bei non-NMDAR Spielen eine dominierende Rolle bei der Glu-vermittelten Neurotoxizität Besitzen feine Regulationsmechanismen

11 Teil II Glutamat-vermittelete Neurotoxizität (NT)

12 Historisches 1957: L-Glu-Injektionen zerstörten die innere Retinaschicht bei Mäusen (Lucas & Newhouse) Glu-vermittelte NT wurde vom drastischen Anschwellen der Retinazellen gefolgt Die Auswirkungen waren am stärksten bei den Zellen ausgeprägt, die Glu-R exprimierten Die toxische Wirkung von GluR konnte durch die entsprechenden Antagonisten reduziert werden

13 Komponenten der Glu-vernitteletn NT Frühe Phase: Anschwellen von Zellen durch den verstärkten Na + - Einstrom Spätere Phase: Verstärkter (unkontrollierter) Ca 2+ -Einstrom führt zur Aktivierung zahlreicher zellulärer Antworten Zellschäden und -tod

14 Ca 2+ in einer Zelle Einer der wichtigsten sekundären Botenstoffe Reguliert zahlreiche Prozesse (Zellproliferation und –wachstum, Genexpression, Energiemetabolismus, Apoptose usw.) Sehr niedrige intrazelluläre Konzentration (~ 0,1 µM) Ca 2+ -Haushalt muss sehr streng kontrolliert werden

15 Source-specifity-Hypothese Toxische Wirkung von Ca 2+ ist nicht unbedingt der [Ca 2+ ] i direkt proportional Ca 2+ -Einstrom über NMDAR führt zu einer stärkeren Toxizität als der über non-NMDAR Der Weg des Ca 2+ -Eintritts ist wichtig NMDAR sind mit Ca 2+ -sensitiven Elementen (Enzyme, Ca 2+ -bindende Proteine) assoziiert oder befinden sich in ihrer Nähe

16 NMDAR und postsynaptische Dichte (PSD) MAGUKs (Klasse der PSD-Proteine) kommen in großen Mengen in Hirnsynapsen vor und sind in das Clustering der Membranrzeptoren involviert NMDAR sind mit spezifischen PSD- Proteinen assoziiert (u.a. mit dem F- actin) PDZ-Domänen von PSD-95, können mit NMDAR und nNOS interagieren (Scaffold-Funktion) NOS kann durch Ca 2+ aktiviert werden

17 Auswirkung der Glu-NT auf Mitochondrien Mitochondrien können viel Ca 2+ aufnehmen Bei übermäßiger Ca-Aufnahme bricht das elektrochemische H + -Potential über die innere Mitochondrienmembran zusammen und die ATP- Synthese wird runter reguliert Störungen in der Elektronentransportkette führen zur erhöhten ROS-Produktion (z.B. O 2 - )

18 ROS in Glu-abhängigen NT O 2 - und NO reagieren zu ONOO - (Peroxynitrit) NO und ONOO - können Enzyme der Atmungskette inhibieren ROS reagieren mit Lipiden, Proteinen und DNA Aktivierung von ATP-verbrauchenden DNA- Reparaturenzymen => rascher Verbrauch der Energiereserven Wichtige Mediatoren der Glu-NT (direkte oder indirekte )

19 Glu-NT kann Apoptose induzieren Cytochrom c tritt aus Mitochondrien aus und wird von Apaf- 1(apoptosis protease-activating factor) gebunden Apaf-1 wird durch diese Bindung aktiviert und bildet Oligomere Apaf-1 Oligomere rekrutieren Initiator-Procaspase 9 die sich gegenseitig aktivieren Apoptosom (Apaf-1/Caspase9-Komplex) aktiviert Effektor-Caspase 3 Caspase 3 spaltet Zytoskelett-Proteine und aktiviert DNase (DFF40/CAD), die ihrerseits DNA degradiert

20 Alternative Induktion des programmierten Zelltods Gehirnverletzung und ONOO - -Behandlung sind mit dem Austritt von AIF (apoptosis inducing factor) aus den Mitochondrien assoziiert (normalerweise in Mitochondrienmatrix) AIF ist in die Caspase-unabhängige Apoptose-Induktion involviert ist mit DNA-Fragmentierung und Chromosomen- Kondensation assoziiert verändert die Permeabilität von Mitochondrienmembran

21 Ca 2+ -abhängige Toxizität

22 Wann tritt die Glu-vermittelte NT auf Bei mechanischen Schäden des Gehirns Bei Schlaganfall Bei Störungen der Gehirndurchblutung was u.a. zur Hypoxie führt (Ischämie)

23 Therapieansätze Blockieren der Glu-Rezeptoren inaktiviert Ionenkanäle => unterbindet Ca 2+ -Einstrom nur bei akuten Fällen kann nicht auf Dauer eingesetzt werden Entkopplung der Glu-Rezeptoren von den abwärts liegenden Signalelementen Ionenkanäle bleiben Funktionsfähig Ca 2+ -abhängige dowstream signalling wird uneffizienter Ca 2+ kann immer noch in die Zelle gelangen => Nebenwirkungen möglich

24 Offene Fragen Welche [Ca 2+ ] i ist für die Zelle toxisch? Signalübertragungs-Komponente stromabwärts von NMDAR und die Signalweiterleitung Beteiligung unterschiedlicher NMDAR an Glu-NT Mechanismen der toxischen Wirkung von ROS

25 Fragen? Kritik?


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