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Glutamat und Neurotoxizität Julia Radzwill WS 07/08.

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Präsentation zum Thema: "Glutamat und Neurotoxizität Julia Radzwill WS 07/08."—  Präsentation transkript:

1 Glutamat und Neurotoxizität Julia Radzwill WS 07/08

2 Gliederung Teil 1 Glutamat als Botenstoff; Synthese Glutamat-Rezeptoren: Aufbau & Funktion Signalübertragung Teil 2 Bedeutung als Geschmacksverstärker Glutamat-Neurotoxizität Therapieansätze Zusammenfassung

3 Teil 1 : Synthese Rezeptoren Signalwege

4 Glutamat Wichtigster exzitatorischer Neurotransmitter im ZNS der Wirbeltiere Synaptische Freisetzung aus Vesikeln Salze der Glutaminsäure Synthese NH 4 -Entgiftung Kognitive Prozesse (Lernen, Gedächtnis 2 Rezeptortypen: ionotrope & metabotrope Glutaminsäure(1)

5 Glutamat-Synthese Im Citratzyklus aus α-Ketoglutarat Enzym: Glutamat-Synthase GS α-Ketoglutarat Glutaminsäure (2) (3)

6 GABA-Synthese aus Glutamat γ-Aminobuttersäure Glutamat-Decarboxylase z.T. von Gliazellen benötigt Bei Bedarf in Glutamin umgewandelt GDC GlutamatGABA Wichigster erregender Neurotransmitter wichtigster hemmender Neurotransmitter ! (4)

7 Glutamat-Glutamin-Zyklus EAAT- Transporter Glutamin-Synthetase Glutamin-Transporter EAAT=Exzitatorischer Amino Acid Transporter (5)

8 Ionotrope Glutamat-Rezeptoren AMPA NMDA Kainat Liganden- Bindedomäne Allgemeine Struktur Rezeptor an Ionenkanal gekoppelt Membran von Neuronen Unterschiede in ihren Eigenschaften (6)

9 AMPA-Rezeptoren α-Amino-3-hydroxy- 5-methyl-4-Isoxazolpropionacid Tetramere Permeabel für Na + und K + Je nach UE-Kombination permeabel für Ca 2+ Agonisten: AMPA, Glutamat (7)

10 NMDA-Rezeptoren N-Methyl-D-Asparaginsäure Tetramere, nicht selektiv liganden-& spannungsabhängig Öffnung Entfernung des Mg 2+ - Ion durch Depolarisation Agonisten: NMDA, Glutamat und Glycin (8)

11 Kainat-Rezeptoren Pentamere leitfähig für Na + und K +, geringfügig für Ca 2+ Agonisten: Kainat, Glutamat wenig erforscht (9)

12 Signaltransduktion durch inotrope Rezeptoren (10)

13 Metabotrope Glutamat- Rezeptoren G-Protein-gekoppelt 8 Rezeptoren mGlu1-8, Aufteilung in 3 Gruppen Glutamat-Bindung an großer N-terminalen Domäne Liganden- Bindedomäne Protein- Binde- stelle (6)

14 Klassen metabotroper Glutamat- Rezeptoren Klasse 1: aktiviert Phospholipase C Inositoltriphosphat (IP3) & Diacylgylcerol Klasse 2: reguliert Adenylatcyclase negativ Klasse 3: hemmen ebenfalls die Adenylatcyclase

15 Ca2+ Efflux Signaltransduktion durch metabotrope Rezeptoren Phospholipase C spaltet PIP2 zu IP3 & DAG IP3 bindet an seinen Rezeptor am ER Ca 2+ wird freigesetzt ER (11)

16 Teil 2 : Neurotoxizität Therapie

17 Glutamat als Geschmacksverstärker 5. Geschmack: umami nur freies Glutamat Wirkung: Sensibilisierung der Mundpapillen & appetitanregend Vermittlung: metabotrope Rezeptoren natürliches Vorkommen: Tomaten, Käse, Mais, Sojasauce

18 Chinarestaurant-Syndrom Mundtrockenheit Juckreiz im Hals Kopfschmerzen Gesichtsmuskelstarre Übelkeit Würzen mit Glutamat-Pulver Gentechnische Herstellung: Corynebacterium glutamicum E620 – E625 KEINE Allergie!

19 Studien: Hohe Glutamataufnahme Kontrovers Passiert nicht die intakte Blut-Hirn-Schranke Gabe von Glutamat führt im Tierversuch zu verfetteten & deformierten Mäusen Neurotoxische Effekte in vitro & in vivo Keine erhöhte Glutamat-Konzentration im menschlichen Gehirn nachweisbar Unter bestimmten Umständen möglich !

20 Ursachen der erhöhten Glutamat- Konzentration Hypoglykämie Epilepsie Hypoxie ( Schlaganfall) Glutamattransporter-Inaktivierung Veränderung der Rezeptor-Funktion Lädierte Blut-Hirn-Schranke durch Infektion mit Vibrio cholerae, Schädel-Hirn-Trauma Glutamat-Überflutung im synaptischen Spalt

21 Diese Defekte bzw. ihre Konsequenzen führen zu neurodegenerativen Erkrankungen Alzheimer Parkinson Huntington Amyotrophe Lateralsklerose Multiple Sklerose Epilepsie Schädel-Hirn-Trauma Schlaganfall (12)

22 Biochemische Ursachen der Glutamat-Neurotoxizität Ionotrope Rezeptoren Metabotrope Rezeptoren G ER IP 3 Ca 2+ Na + Cl – Ca 2+ Na + -& Cl – - Aufnahme lässt die Zelle anschwellen Stress Ca 2+ - overload führt zur Exzitotoxizität (13)

23 Exzitotoxizität = endogene exzitatorische Transmitter (Glutamat) wirken durch hohe Dosen/Aktivität neurotoxisch Einfluss auf : Mitochondrien Enzyme (Lipasen, Proteasen, Endonucleasen) Ionenströme (starker Na + -& Cl – - Einstrom) Beruht v.a. auf Ca 2+ -Einstrom

24 Reaktion der Mitochondrien Akkumulieren Ca 2+, Transport durch Protonengradient ! Ca 2+ erniedrigt elektrochemischen Gradienten reduziert ATP-Synthese ATP wichtig, um überschüssiges Ca 2+ aus der Zelle zu befördern Mitochondriale Ca 2+ -Akkumulation, reduzierte ATP-Synthese & dabei erhöhter ATP-Verbrauch wohl primärer Grund zur Apoptose

25 Weitere Folgen für Mitochondrien Geschädigt, obwohl Neuron noch gesund scheint ROS (reactive oxygen species)-Produktion bei Stress electron leaking Zuviel Ca 2+ : Transition Pore öffnet sich Schwellung Setzen Cytochrom c frei (14)

26 Folgen der Exzitotoxizität: Enzyme Phospholipase A: aktiviert Arachnidonsäure ROS Ca 2+ /Calmodulin: aktiviert NO-Synthase bildet Peroxinitrit (ONOO - ) verändert Aminosäuren, Lipide&DNA Proteasen: Calpain zerstört Cytoskelett Caspase Apoptose Endonucleasen: zerstören DNA

27 Weitere Folgen der Exzitotoxizität Genexpression MAPK-Signalweg Apoptose Aktivierung der Xanthin-Oxidase: erhöht O 2 - Levels ROS Neuron schwillt an: zu viel Na + / Cl - -Influx Depolarisation der Membran öffnet weitere Ca 2+ -Kanäle

28 Übersicht Neurotoxizität: Enzyme (15)

29 Source-specificity Hypothese Neurotoxizität von Ca 2+ hängt nicht von der Menge, sondern von der Eintrittsstelle in die Zelle ab! Ca 2+ Influx durch L-Typ- Ionenkanäle: kein Effekt Ca 2+ Influx durch NMDA-Rezeptoren: neurotoxisch ! Ca 2+ Konzentration ist identisch ! Enge Kopplung NMDAR - Exzitotoxizität

30 Verteidigungsmechanismen der Zelle Aktivierung von Antioxidantien: Superoxid-Dismutase, Mannitol, α-Tocopherol, Vitamin C Allopurinol: inhibiert Xanthin-Oxidase Cytochrom c-Freisetzung aus Mitochondrien (frühe Phase) Rezeptoren: negative Rückkopplung durch CaM/Ca 2+

31 Therapieansätze Rezeptor-Antagonisten wie MK801 Antioxidantien fangen ROS ab EGTA bindet Ca 2+ (umstritten) Vermeidung der Aufnahme von freiem Glutamat

32 Empfehlung bezüglich Glutamat Keine Schädigung an Menschen Kann Blut-Hirn-Schranke nicht passieren Kein gesetzlicher Grenzwert ABER: Wirkt neurotoxisch in vitro & in vivo Stark appetitanregend

33 Zusammenfassung Glutamat: wichtigster erregender Neurotransmitter Erhöhung der Ca 2+ -Konzentration in postsynaptischen Neuronen nach Bindung an ionotrope und metabotrope Rezeptoren Neurotoxische Glutamat-Konzentrationen im synaptischen Spalt bei nicht intakter Blut-Hirn- Schranke Exzitotoxizität durch Ca 2+ -overload führt zur Apoptose des Neurons Nur freies Glutamat wirkt als Geschmacksverstärker Keine toxischen Effekte bei gesunden Menschen bei erhöhter Aufnahme

34 Quellen Anna Atlante, Pietro Calissano, Antonella Bobba, Sergio Giannattasio, Ersilia Marra, Salvatore Passarella: Glutamate neurotoxicity, oxidative stress and mitochondria, Federation of European Biochemical Societies, 2001 Arundine, Tymianski: Glutamate toxicity in ischemia and traumatic brain injury, Cellular and Molecular Life Sciences, 2003 Sattler, Tymianski: Molecular mechanisms of calcium-dependent excitotoxicity, Springer 2000 Kandel, Schartz, Jessel: Neurowissenschaften, Spektrum, 1996 Nicholls, Martin, Wallace, Fuchs: From Neuron to brain, 4. Auflage Alberts: The Cell, Garland Science, 4. Auflage (Glutamat)www.wikipeda.de (Deutsche Gesellschaft für Ernährung)www.dge.de 1) (Glutaminsäure)http://www.fosar-bludorf.com/cfids/glutamin.jpg 2) 3) (Citratzyklus)http://www.uni-koeln.de/med-fak/biochemie/biomed/wisspro/martin_kuder_files/image019.gif 4) 5)http://www.molecularpain.com/content/1/1/30&h=64&w=100&sz=3&hl=de&start=13&um=1&tb nid=Zwz4ZaUdtq6N2M:&tbnh=52&tbnw=82&prev=/images%3Fq%3DEAAT%2BTransporter%26s vnum%3D10%26um%3D1%26hl%3Dde%26client%3Dfirefox- a%26rls%3Dorg.mozilla:de:official%26sa%3DN (Glutamin-Glutamat-Zyklus)

35 Quellen 6) (Rezeptor-Bilder)http://www.bris.ac.uk/Depts/Synaptic/info/glutamate.html 7) (AMPA-Rezeptor)http://www.pharmazie.uni-frankfurt.de/PharmChem/Prof_Stark/bilder/nmda.jpg 8) NMDA_receptor.jpg (NMDA-Rezeptor)http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/6/66/NMDA_receptor.jpg/607px- NMDA_receptor.jpg 9) (Kainat-UE)http://en.wikipedia.org/wiki/GRIK1 10) 11) (G-Protein-signalling)http://media.wiley.com/Lux/27/24327.nfg001.jpg 12) (Neuron)http://www.bio-pro.de/imperia/md/images/artikelgebunden/freiburg/neuron_egert_kl_338x231.jpg 13) (Mitochondrium)http://www.innovations-report.de/bilder_neu/57998_mitochondrien.jpg 14)http://images.google.de/imgres?imgurl=http://www.scheffel.og.bw.schule.de/faecher/science/biologie/ Cytologie/6mitochondrium/das_mi1.gif&imgrefurl=http://www.scheffel.og.bw.schule.de/faecher/science/ biologie/Cytologie/6mitochondrium/das_mitochondrium.htm&h=508&w=688&sz=49&hl=de&start=11& um=1&tbnid=6b- E2sVh5N9N2M:&tbnh=103&tbnw=139&prev=/images%3Fq%3Dmitochondrium%26svnum%3D10%26 um%3D1%26hl%3Dde%26client%3Dfirefox-a%26rls%3Dorg.mozilla:de:official%26sa%3DG (mitochondrium) (Schwein) Fertiggerichte etc: Google-Bildersuche


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