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Wieviel Modellierung braucht ein Biologie? Dr. Peter Friedhoff Institut für Biochemie, Fachbereich Chemie und Biologie Justus-Liebig-Universität Gießen.

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Präsentation zum Thema: "Wieviel Modellierung braucht ein Biologie? Dr. Peter Friedhoff Institut für Biochemie, Fachbereich Chemie und Biologie Justus-Liebig-Universität Gießen."—  Präsentation transkript:

1 Wieviel Modellierung braucht ein Biologie? Dr. Peter Friedhoff Institut für Biochemie, Fachbereich Chemie und Biologie Justus-Liebig-Universität Gießen

2 Systembiologie? The Scientist (2003),17:26

3 Was ist der Unterschied zwischen einer lebenden und einer toten Katze? Editorial Nature (2005), 341: 1 Eine Antwort ist Systembiologie: A dead cat is a collection of its component parts. A live cat is the emergent behaviour of the system incorporating those parts.

4 Biologische Systeme Organismus Organ Gewebe Zelle Organell … Voet & Voet (2004) Biochemistry 3.Ed.

5 Schlüsseleigenschaften von Systemen Systemstrukturen Bestandteile biologischer Systeme sowie deren strukturelle Beziehungen Systemdynamik Verhalten des System unter verschiedenen externen und internen Bedingungen Systemkontrolle Mechanismen, die das System unter Kontrolle halten Konstruktionsprinzipien Diese müssen in biologischer Systeme identifiziert und bei der Systemanalyse und der Erzeugung von gewünschten Eigenschaften genutzt werden.

6 Systembiologie "Systembiologie untersucht das Verhalten und die Wechselwirkungen aller Elemente in einem bestimmten funktionierenden biologischen System Ideker, T.; Galitski, T.; Hood, L. (2001) Annu. Rev. Genomics Hum.Genet. 2 Palsson, B. (2000) Nature Biotechnology 18,

7 Was ist nun Systembiologie? Pragmatische Systembiologen: Ausnutzung der Technologien zur systematischen Genom-, Proteom- und Metabolomanalyse für die Erzeugung von Modellen komplexer biologischer Systeme und Krankheiten Ideker (2004) Nature Biotechnology Systemtheoretische Biologen: [...] Systembiologie [ist] interdisziplinäre Forschung, die (Zell-) Biologie und Systemtheorie kombiniert die Anwendung von Systemtheorie auf die Genomforschung Wolkenhauer (2001) Briefings in Bioinformatics, 2:

8 Pragmatische Systembiologie Ausnutzung der Technologien zur systematischen Genom-, Proteom- und Metabolomanalyse für die Erzeugung von Modellen komplexer biologischer Systeme und Krankheiten Ideker (2004) Nature Biotechnology Leroy Hood: Mitgründer des Institute for Systems Biology, Seattle Systembiologie sollte: hypothesengetrieben so global wie möglich (z.B. Genomics, Proteomic etc.) quantitativ!!! integrativ (verschiedene Detailstufen von Daten und Modellen) iterative Vorgehensweise dynamisch

9 Hypothesen-getriebene Forschung in der Systembiologie Kitano (2002), Science

10 Systeme analysieren – Bottom-up, top-down, oder middle-out? Top-down: Fängt bei höheren Detailstufen an und arbeitet sich zu niedrigeren Stufen vor Bottom-up: von den Komponenten (DNA, Protein) zu den übergeordneten Systemen bis hin zum Organismus (oder höheren Stufen)

11 Prozesse in der Systembiologie Datengewinnung Hochdurchsatzverfahren/Parallelisierung Quantitative Methoden Qualität/Standardisierung Datenbanken Modellierung Chemisch-kinetische Modelle Diskrete Schaltkreismodelle …

12 Technologien zur Datengewinnung Institute for Systems Biology, Seattle, USA Gene (DNA) DNA-Sequenzierung, Genotypisierung, Gen-Deletion, RNAi-knockouts Genexpressionsmuster (RNA) Microarrays und DNA tagging Verfahren DNA-Protein-Interaktionen Chromatin-Immunoprezipitation und Gen- Chips (ChIP-Chip) Protein-Protein Interaktionen Two-hybrid-basierte Interaktionen, Affinitätsaufreinigung/Massen- spektrometrie, quantitative Proteomanalyse Subzelluläre Protein Lokalisation Zellsortierung, molecular imaging von Reportergenen, Antikörperfärbung

13 In der Praxis sieht das dann so aus: Galaktose-Stoffwechsel in Hefe Hwang, Daehee et al. (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, Datenerfassung und Prozessierung

14 In der Praxis sieht das dann so aus: Galaktose-Stoffwechsel in Hefe Hwang, Daehee et al. (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, Modell des Netzwerkes

15 Strukturen, Dynamik und Kontrolle: E. coli Metabolismus Massentransfer * Quelle: EcoCYC Metabolite Enzyme +Regulation

16 Biology needs to graduate from the cartoon diagram Bruce Alberts, ehemaliger Präsident der US National Academy of Sciences in einer Bemerkung auf einem Symposium mit Thema Dynamics in Biological Networks in Princeton 2001

17 Vom Cartoon zum Modell: quantitative Modellierung Massentransfer * Quelle: EcoCYC Metabolite Enzyme +Regulation

18 Quantitative Modelle Empirische Modelle Beschreiben die Form der Daten Parameter korrespondieren nicht unbedingt mit biologischer/physikalischer Größe Regression Nicht-lineare Modellierung Neuronale Netze Blutdruck Log (Dosis)

19 Quantitative Modelle Physikalisch/Mechanistisch Aufzählung der Komponenten, Beziehungen und physikalische Beschreibung der Interaktionen Deterministisch oder stochastisch

20 Beispiele für komplexe Systeme E. coli Metabolismus Massentransfer * Quelle: EcoCYC Metabolite Enzyme +Regulation

21 Einfaches Modell mit Rückkopplung MAP Kinase Kinase Kinase MAP Kinase Kinase MAP Kinase Mitogen-aktivierte Kinase

22 Simulation ohne Feedback Zeit Konzentration

23 Simulation mit Feedback ein oszillierendes System Zeit Konzentration

24 Simulation mit Feedback Was passiert, wenn … Zeit Konzentration Dephosphorylierung durch Phosphatase Die Aktivität der Phosphatase um 50 % reduziert wird

25 Simulation mit Feedback Was passiert, wenn … Zeit Konzentration Dephosphorylierung durch Phosphatase Reduktion der Phosphataseaktivität um 50 % Frequenzmodulation des Oszillator Frequenzmodulation des Oszillator

26 Vorgehensweise bei der Modellierung hier: kinetische Modelle Verhalten des Modells unter verschiedenen Bedingungen (Parametern, Konzentrationen) (Simulation) Schlüsselparameter erkennen (Systemanalyse) Vergleich mit experimentellen Daten (z.B. Proteinkonzentration, Input/Output, Metabolitkonzentrationen) (Experiment) Vergleich der Parameter in der Simulation mit denen aus Experimenten Modell verfeinern (Iteration)

27 Kinetische Modelle in der Signaltransduktion Sasagawa et al. Nat Cell Biol Apr;7(4): Input Output Input EGF epidermal growth factor transiente Stimulation NGF nerve growth factor transiente und anhaltende Stimulation ERK extracellular-signal- regulated kinase Zelle reagiert mit Wachstum oder Differenzierung

28 Vergleich von Simulation (in silico) und Experiment (in vivo) Sasagawa et al. Nat Cell Biol Apr;7(4): Output EGFNGF SimulationSimulation In vivo Daten

29 Verschiedene Ebenen – Verschiedene Modellierungen Bornhold (2005), Science

30 All models are wrong. Some models are useful. George Box

31 Nun fängt die Arbeit an...

32

33 In vivo Kinetiken der Nukleotid- Exzisions-Reparatur Friedberg, Nature Reviews Cancer 1, (2001)

34 In vivo Kinetiken der Nukleotid- Exzisions-Reparatur Fluoreszenz-markiertes XPC UV-Schaden setzen Kinetiken verfolgen Politi et al. (2005) Molecular Cell, 19, 679–690

35 Glykolyse in Erythrocyten - Modell Daten Mulquiney & Kuchel (1999) Biochem J. 3: gemessen simuliert Model

36 Walter Cannon (1932): Konzept der Homeostase Norbert Wiener (1948): Kybernetik Ludwig von Bertalanffy (1968): Allgemeine Systemtheorie Systembiologie – Eigentlich nichts Neues?

37 Probleme mit experimenteleln enzymatischen Konstanten Daten aus der Literatur Allerdings: Messungen erfolgen oft unter sehr verschiedenen Bedingungen (pH, Temperatur, Ionenstärke etc.) Oft fehlen wichtige Details der Assay-Bedingungen Oft fehlende statistische Auswertung Probleme beim Vergleich der Konstanten von Enzymen aus unterschiedlichen Spezies Ungenaue/Fehlerhafte Konstanten können enormen Einfluss auf Simulation in Modellen haben

38 BRENDA BRaunschweiger ENzyme DAtabase

39 Bessere Daten: STRENDA Standard Requirements for Reporting Enzyme Activity Data Apweiler et al. (2005) TRENDS in Biochemical Sciences 30:10-11

40 Modellierung einfacher Systeme Was passiert mit dem steady state? 50 % X 0 und X 1 sind konstant, Alle Reaktionen reversibel, Annahme stabiler Steady state X0X0 S1S2X1X1 S3S4S5S6 v

41 Modellierung einfacher Systeme 50 % X0X0 S1S2X1X1 S3S4S5S6 v Konzentration Zeit Zeit Steady-stateSteady-state

42 Modellierung einfacher Systeme 50 % X0X0 S1S2X1X1 S3S4S5S6 v Wenn man dieses System versteht, was ist mit diesem?

43 Prozesse in der Systembiologie Datengewinnung Hochdurchsatzverfahren/Parallelisierung Quantitative Methoden Qualität/Standardisierung Datenbanken Modellierung Chemisch-kinetische Modelle Diskrete Schaltkreismodelle


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