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Perioperative Medizin und Genetik Individualisierte Medizin am Inselspital Genetik und Perioperative Medizin.

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Präsentation zum Thema: "Perioperative Medizin und Genetik Individualisierte Medizin am Inselspital Genetik und Perioperative Medizin."—  Präsentation transkript:

1 Perioperative Medizin und Genetik Individualisierte Medizin am Inselspital Genetik und Perioperative Medizin

2 Perioperative Medizin und Genetik If it were not for the great variability among individuals, medicine might as well be a science and not an art. Sir William Osler, 1892

3 Perioperative Medizin und Genetik Cholinesteraseaktivität und Succinylcholin SuC durch Plasmacholinesterase hydrolisiert Erbliche Defizienz für Cholinesterase 44 Mutationen des Butyrylcholinesterase Gens beschrieben A 209 G (Asp 70 Gly) Dibucain-Punktmutation im Exon 2 reduziert die Bindungsaffinität Langanhaltende Muskelblockade nach einmaliger Injektion von Succinylcholin Häufigkeit 1 : 3500

4 Perioperative Medizin und Genetik Maligne Hyperthermie (MH) Lebensbedrohliche hypermetabole Stoffwechselstörung – Azidose – Hyperkapnie – Hypoxämie – Rigor – Rhabdomyolyse – Elektrolytentgleisung – Herz-Kreislauf-Störungen – Fieber

5 Perioperative Medizin und Genetik Maligne Hyperthermie (MH) Auslöser: volatile Anästhetika Succinylcholin Defekt der myoplasmatischen Ca-Homöostase autosomal dominanter Erbgang – Punktmutationen im Ryanodinrezeptor – z.B. ein Basenaustausch C 1840 T im RYR1 Gen Inzidenz 1 : bis 1:

6 Komplexe Erkrankungen Die meisten komplexen Erkrankungen haben einen komplexen genetischen Hintergrund. Multiple genetische Faktoren tragen gemeinsam mit Umwelteinflüssen zu Inzidenz und Verlauf bei.

7 Zwillingsstudien DNA Identität 50%100% Konkordanzrate ist gleich: Krankheit eher umweltbedingt zweieiigeineiig Konkordanzrate eineiig > zweieiig: Krankheit eher genetisch bedingt

8 Relatives Risiko für die Sterblichkeit Adoptierter Leibliche ElternAdoptierte Sörensen et al. NEJM, 1988 Adoptiveltern Tod durch Infektion RR = 6 RR = 1,2 Tod durch Infektion

9 Zwillingsstudien bei komplexen Erkrankungen Diabetes mellitus Type 20,800,35 MI (Frauen)0,440,14 MI (Männer)0,390,26 Prostata-Carcinom0,270,07 Epilepsie (idiopathisch)0,690,14 Multiple Sklerose0,280,03 Gaumenspalte 0,380,08 Schizophrenie0,500,12 Bipolare Störung0,600,10 Tuberculose0,370,15 Konkordanzrate eineiig zweieiig

10 Häufige Varianten niedriger Penetranz BRCA3 etc BRCA1, Relatives Risiko Gen-Identifikation z.B. Brustkrebs

11 Das humane Genom 3,2 mrd. Basenpaare etwa Gene

12 Perioperative Medizin und Genetik Genomic Variation: More than SNPs Exons, Introns 1. Single Base Changes C G A T G C A A C T C 2. Deletion/Insertion of Single Bases ACGTCGCTGAG ACGTCG TGAG Introns, Exons 1. Variable Length of Tandem Repeats TAACGCGCGCGATGC TAACGCGATGC TAACGATGC 2. Repeats of longer Motifs TGACAAC...GTCATTAC...GTCATTAC...GCATTTAC...GTCATT

13 Perioperative Medizin und Genetik Genomische Varianten: Site matters! 5´- -3´ UTR -ATG- kodierende Region - ATA- UTR Promotor 5´ untranslated region 3´ untranslated region Stabilität der mRNA Regulation der Transkription Mit oder ohne Aminosäureaustausch mRNA StartStop

14 Telomer DP DQDRHSPTNFA BC Zentromer Klasse IIIKlasse IHLA Klasse II LT TNF Exon Intron Guanin/Adenin TNF Locus Chromosom 6

15 CAT Reporter-Genkonstrukt TNF -308 B-Zelllinie, ex vivo pg CAT / mg Gesamtprotein p<0.05

16 Perioperative Medizin und Genetik TNF Plasmaspiegel und TNF Genotyp TNF pg/ml B1/B1 B1/B2 B2/B2 TNF Genotyp Stüber et al. Crit Care Med 1996, 24: 381 * * * p<0,001

17 Perioperative Medizin und Genetik 2001 SCCM/ESICM/ATS/SIS INTERNATIONAL SEPSIS DEFINITIONS CONFERENCE Present to be added in Future P redisposition Preexist. Disease Genetic Polymorphisms I nfection Microb. Culture Microbielle Products: Toxins, bacterial DNA R esponse SIRS, CRP Biomarkers: Il-6, PCT, LBP targets: TNF, PAF, Protein C (activated),... O rgandysfunction Scores:Apoptosis, cellular stress SOFA, MODS,... Hypoxia The PIRO System for Staging Sepsis Levy MM et al. Intensive Care Med (2003) 29:

18 Perioperative Medizin und Genetik Perioperative Inflammation and Complications Meiler et al.Journal of Anesthesia Safety Foundation 2004,19:3-7 Inflammation Risk of Complication postoperative (Weeks, Month) Time Intraoperative (hours) preoperative

19 Perioperative Medizin und Genetik IL-6 Promoter-Polymorphismus assoziiert mit Vorhofflimmern nach ACB * *p<0.05 n=110 Gaudino M et al., Circulation 2003, 21(9):1458 Häufigkeit von VHF %

20 Genomische Assoziationsstudie EPI 2 Kardioanästhesie (ACB) Patienten = 1250

21 IREF / McSPI Genetische Prädisposition für Komplikationen bei kardiochirurgischen Patienten: EPI-2 Studie Studiendesign Assoziationsstudie im Fall-Kontroll-Design (n=1250) Kandidatengene aus 4 Bereichen Koagulation, Inflammation, Lipidmetabolismus, Membranintegrität (140 Kandidaten-SNPs) Genomische Kontrollen (70 SNPs)

22 Perioperative Medizin und Genetik Mögliche Kandidatengene Kardioanästhesie Katecholaminrezeptoren(z.B. 1,2) Glykoproteine auf Thrombozyten (Pro- und Anti-) koagulatorische Faktoren Zytokine/ -rezeptoren Signaltransduktionsmoleküle Ionenkanal-Proteine

23 Perioperative Medizin und Genetik IL-6 Promoter Polymorphismus nicht mit Vorhofflimmern nach ACB assoziiert ! p>0.05 n=1250 Stüber, McSpi et al., 2009 Häufigkeit von VHF %

24

25 Khor et al. Nature Genetics; 2007 (39): TLR2 and TLR4 signal through MAL (MyD88 adaptor like)

26 Barber et al. J Burn Care Res ;28(2): Multiple Genetische Faktoren bestimmen das Risiko

27 Barber et al. J Burn Care Res ;28(2): ROC für Risikofaktoren für Komplikationen bei Verbrennung

28 Menges et al., CCM, May 2008 Schwere Sepsis nach Trauma

29 TNF Haplotypen Menges et al., CCM, May 2008

30 Genetik und Pathophysiologie der Sepsis Assoziation mit TNF Plasmaspiegeln

31 Menges et al., CCM, May 2008 Trauma: Sepsis vs Keine Sepsis

32 Genetischer Marker als Risikofaktor: Sterblichkeit Menges et al., CCM, May 2008

33 TOLL Like Rezeptor 4 Haplotypen Shalhub: J Trauma, Volume 66(1).January

34 Trauma und Schwere Sepsis Shalhub: J Trauma, Volume 66(1).January

35 Genetische Risikofaktoren: TLR4 Shalhub: J Trauma, Volume 66(1).January

36 ARDS und ACE Varianten Genotyp p Frequenz of D Allele (95% CI) IIID DD ARDS 9 (0.09) 43 (0.45)44 (0.46) 0.69 (0.61– 0.75) CABG 40 (0.23) 90 (0.52) 44 (0.25) (0.46– 0.56) ICU 31 (0.35) 36 (0.41) 21 (0.24) (0.37– 0.52) Healthy population 459 (0.24) 949 (0.50) 498 (0.26) (0.49– 0.53) Marshall et al. AJRCCM 2001

37 Schwere Sepsis Sepsis-induziertes ARDS Villar et al., Intensive Care Med Mar;34(3):488-95

38 Risiko für Bakteriämie: NOD2 Henckaerts: Crit Care Med, Volume 37(1).January e3

39 Qualität der Studien, n=76 Clark MF & Baudouin SV (2006) Intensive Care Med 32:

40 Signifikante Ergebnisse ? % Power; =0.05 Patientenzahl

41 Microchip

42 S

43 Hybridisierung der DNA

44 Example of good clustering

45 Example of poor clustering

46 Qualitätskriterien für Genotypisierung Allelhäufigkeit der Variante > 0.10 Call Rate (CR) > 0.98 Abweichung vom Hardy-Weinberg Gleichgewicht: p > 1E-5 Visuelle Inspektion der Cluster

47 Analyse vor Anwendung der Qualitätskriterien

48 Analyse nach Anwendung der Qualitätskriterien

49 Genetisch-epidemiologische Assoziationsstudie Primärer Endpunkt: Mortalität Sekundärer Endpunkt: Morbidität (Organversagen) Schwere Sepsis durch: 1.Peritonitis 2.Nekrotisierende Pankreatitis 3.Ambulant erworbene Pneumonie 4.Meningokokkensepsis

50 2001 SCCM/ESICM/ATS/SIS INTERNATIONAL SEPSIS DEFINITIONS CONFERENCE Heute Künftig P rädisposition Vorerkrankung Genetische Prädisposition ? I nfektion Mikrob. KulturMikrobielle Bestandteile: Toxins, bakterielle DNA R eaktion SIRS, CRP Biomarker: Il-6, PCT O rgandysfunktion Scores: Apoptose, Zellstress, Redox Status SOFA, MODS,... Das PIRO System: Staging Sepsis Levy MM et al. Intensive Care Med (2003) 29:

51 Results of genetic testing in a hypothetical patient in 2010 and updated estimates of relative risks Lancet – 39 (2005) Perioperative Risk: Bronchospasm Bleeding Allergy Hemodyn. Instability Inflammation Infection …

52 Taylor the Perfect Perioperative Treatment: Pharmacogenetics (Cytochrome P450: Metabolism) Drug Receptors Inflammation! Adverse events (i.e. bleeding, allergic reaction, infection..)


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