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Moderne HRT: Wann - wie - wie lange - wie hoch - welche? Dr. Katharina Schiessl Klinik für ReproduktionsEndokrinologie Universitätsspital Zürich.

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1 Moderne HRT: Wann - wie - wie lange - wie hoch - welche? Dr. Katharina Schiessl Klinik für ReproduktionsEndokrinologie Universitätsspital Zürich

2 Hormonell aktuell – Zypern Schiessl Klimakterisches Syndrom  Hormonelle Imbalance  Vegetative Imbalance  Verschiedene oder unklare Ursachen

3 Hormonell aktuell – Zypern Schiessl Wechseljahrsbeschwerden Reizbarkeit 92 % Antriebsschwäche 88 % Depression 78 % Kopfschmerzen 71 % Hitzewallungen 68 % Vergesslichkeit 64 % Gewichtszunahme 61 % Schlafstörungen 51 % Rückenschmerzen 48 % Herzjagen 44 % Weinkrämpfe 42 % Völlegefühl 37 % Dysurie 20 % Libidoverminderung 20 % (Breckwoldt et al, Exempla endokrinologica 1995)

4 Hormonell aktuell – Zypern Schiessl Symptome Menopause Freeman et al. Obstet Gynecol 2007;110(2): PräMP HitzewallungenSchlafstörungen GelenkschmerzenLibidoverlust DepressionTrockene Vagina sPräMP fPeriMP sPeriMP PMP sPeriMP fPeriMPsPräMP PräMP Beobachtungsstudie prospektiv randomisiert n = 404 Frauen Jahre leichtmittel-schwer  MP korreliert mit Hitzewallungen, Gelenkschmerzen + depressiver Stimmungslage  Depressive Stimmungslage ist Frühsymptom, bessert sich in PMP  Gelenkschmerzen  Perimenopause  Hitzewallungen  in PMP

5 Hormonell aktuell – Zypern Schiessl Multivarianzanalyse MP-Beschwerden Freeman et al. Obstet Gynecol 2007;110(2): Hitzewall. Gelenk- schmerzen DepressionSchlafst. Libido- verlust Trockene Scheide Alter+ MP-Status+++ E2-Schwankung++ E2-Spiegel  (+) FSH  + Inhibin b  +(+)+ Stress Depression i.A BMI  ++++ Afroamerikanerin++

6 Hormonell aktuell – Zypern Schiessl Wunsch der Patientinnen  Symptombehandlung  Verlangsamung von Alterserscheinungen  Gesundheits- und Mobilitätserhalt  Risikoarmes Nebenwirkungsprofil  Vermeidung von Übergewicht

7 Hormonell aktuell – Zypern Schiessl „Die Wechseljahre sind keine Krankheit, sondern eine vielleicht turbulent verlaufende Lebensphase, in der die Chance besteht, den Umgang mit dem eigenen Körper zu überdenken und eine Standortbestimmung vorzunehmen…“ ( Prof. P. Kolip, Sozialepidemiologie Uni Bremen)

8 Hormonell aktuell – Zypern Schiessl Hormonersatztherapie: Die Idee der Prävention – vom Behandeln zum Vorbeugen Positive Erwartungen:  Prophylaxe bezüglich arteriosklerotisch bedingten Herzkreislauferkrankungen (primär + sekundär)  Verhinderung osteoporosebedingter Frakturen  Verhinderung oder Verzögerung der Altersdemenz Negative Erwartungen:  Möglicher Anstieg der Thrombosehäufigkeit

9 Hormonell aktuell – Zypern Schiessl Todesursachen Schweizer Frauen Bundesamt für Statistik, 2002

10 Hormonell aktuell – Zypern Schiessl Heart and E/P Replacement Study Hulley et al.1998;JAMA 280: Reinfarktrate in den ersten 4 Monaten mehr als verdoppelt, in den ersten 4 Jahren signifikant erhöht Hormontherapie zur Sekundärprophylaxe im ersten Jahr nach Myokardinfarkt ungeeignet randomisiert doppelblind placebokontrolliert n=2763 Frauen, Durchschnittsalter 67 Jahre 0,625mg CEE + 2,5 mg MPA versus Placebo Untersuchungsziel: Sekundärprävention des Herzinfarkts

11 Hormonell aktuell – Zypern Schiessl WHI: Women‘s Health Initiative Multizentrisch (40 ) Rekrutierung 1993 – 1998 n= Frauen, 50 – 79 Jahre Ziel: Präventive Strategien gegen kardiovask. Krankheiten, osteoporot. Frakturen, Brust- und Colonkarzinom

12 Hormonell aktuell – Zypern Schiessl WHI Hormontherapiestudie: Kritische Anmerkungen  Ausschluss Frauen mit Wechseljahrsbeschwerden  Ca. 50 % hatten kardiovaskuläre Risiken 5-10 % schwere manifeste Erkrankungen  Mittleres Alter Jahre, nur 10 % unter 55 J  40 % in beiden Armen beenden die Studie vorzeitig  Frühere Hormontherapie nur bei Auswertung bez. Mammakarzinom angegeben

13 Hormonell aktuell – Zypern Schiessl NHS: Aktuelle Auswertung bezüglich kardiovaskulärer Risiken Reduktion der koronaren Ischämien (32–50%), wenn HT– Beginn max. 4 Jahre postmenopausal (auch kombiniert). Effekt verliert sich, wenn Beginn >10 Jahre pm Risiko für ischämischen Insult steigt mit Östrogendosierung (RR 1.35/1.45) Bessere Überlebenschancen bei Colonkarzinom für Frauen, die jemals HT einnahmen Grodstein et al J Women‘s Health 2006; Chan et al J Clin Oncol 2006;24:5680-6

14 Hormonell aktuell – Zypern Schiessl ESTHER: HT und Thromboembolien Canonica et al. Circulation 2007;115: Multizentrische (8) klinikzentrierte retrospekt. Fallkontrollstudie Frankreich N = 259 Frauen hospitalisierte + ambulante Patientinnen mit Erstmanifestation einer VTE N = 603 hospitalisierte Kontrollen + Frauen aus Bevölkerungsstichprobe VTE %Kontrolle % Transdermale E2-Therapie 2629 Orales E Kein Gestagen Mikronisiertes Progesteron Pregnane Norpregnane Pregnane: Dydrogesteron, Medrogeston, CMA, CPA, MPA Norpregnane: Nomegestrolacetat, Promegeston

15 Hormonell aktuell – Zypern Schiessl ESTHER-Studie: Kritikpunkte Canonica et al. Circulation 2007;115:  Fallkontrollstudie anfällig für Bias: ungleiche Verteilung von Risikofaktoren  Kleine Fallzahlen, ungleich verteilt  Widersprüchliche Vorergebnisse zu Gestagenen  Im deutschsprachigen Raum ungebräuchliche Norpregnane

16 Hormonell aktuell – Zypern Schiessl Window of opportunity? Hypothese: Östrogene früh genug eingesetzt sind kardioprotektiv www. keepsstudy.org Kronos Early Estrogen Prevention Study Frauen Jahre 6 – 36 Monate postmenopausal Beobachtungszeit 4 Jahre CEE 0.45mg vs.transd mg vs. Placebo + mikron. Progesteron oral zyklisch

17 Hormonell aktuell – Zypern Schiessl WHI Memory Study 2004 (WHIMS) Espeland et al.JAMA 2004;291(24) Eher Verschlechterung der kognitiven Funktion und mehr Fälle von Demenz unter Hormontherapie (HT/ET) versus Placebo n=2947 Frauen, Jahre 1x jährlich Testung mit validiertem Verfahren (Modified Mini-Mental State Examination)

18 Hormonell aktuell – Zypern Schiessl Niedrig dosierte Hormon-Therapie Peeyananjarassri K, Baber R. Climacteric 2005;8:13-23 Review aller prospektiv randomisierten placebokontrollierten Studien: Low-dose HT versus Placebo oder Standarddosis gleiche Wirkung wie Standarddosis auf Wechseljahrsbeschwerden, Knochendichte und kardiovaskuläre Surrogat-Parameter bei weniger Nebenwirkungen  Wechseljahrsbeschwerden  Knochendichte  Endometriumsveränderungen  kardiovaskuläres System  Nebenwirkungen

19 Hormonell aktuell – Zypern Schiessl Niedrig dosierte Hormon-Therapie van de Weijer et al. Maturitas 56 (2007): Review: Studiendauer mindestens zwei Jahre Low dose kombinierte HT ( 0.3 mg CEE – 1 mg E2, versch. Gestagene) Gleich effektiv bezüglich Knochendichtesteigerung, klimakt. Symptomen + Endometriumsprotektion Kein negativer Einfluss kardiovaskulär Blutungsprobleme geringer als bei Standarddosis Verbesserte Lebensqualität

20 Hormonell aktuell – Zypern Schiessl Niedrig dosierte kombinierte Therapie van de Weijer et al. Maturitas 56 (2007): Problem:  keine Ergebnisse für Langzeitendpunkte wie Frakturhäufigkeit Brustkrebs kardiovaskuläre Erkrankungen  Studien nicht vergleichbar (untersch. Substanzen)  wenig langdauernde Studien

21 Hormonell aktuell – Zypern Schiessl Risikofaktoren für psychische Probleme während der Wechseljahre Hunter M, Rendall M. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2006 (21):  Frühere psychische Probleme  Niedriger sozialer, Erziehungs- und Beschäftigungsstatus  Gesundheitsprobleme  Stresserlebnisse (stressfull live events)  BMI  Rauchen  Innere Einstellung zu MP und Alter  Frühe Lebensumstände und Erlebnisse stärkere Assoziation mit psychosozialen Faktoren als mit Menopause an sich

22 Hormonell aktuell – Zypern Schiessl Aktuelle Datenlage Hormontherpie  wenig randomisierte kontrollierte Studien-Daten zu perimenopausal oder früh postmenopausal begonnener Langzeithormoneinnahme  grosse Studien mit Hormonbehandlungsbeginn in der späten Postmenopause

23 Hormonell aktuell – Zypern Schiessl Aktuelle Datenlage: HRT  Frakturprophylaxe bewiesen  Effektivste Therapie gegen  Hitzewallungen  Nachtschweiss  Urogenitale Atrophie  Östrogene  Insulinresistenz und BZ-Spiegel  Bei frühem Beginn eher positiver Einfluss auf kardiovaskuläre Erkrankungen  Bei spätem Beginn negativer Einfluss auf kardiovaskuläre Erkrankungen

24 Hormonell aktuell – Zypern Schiessl Aktuelle Datenlage: Hormontherapie  Colonkarzinom , Verlauf   Östrogeneinfluss für Daten Mammaca unklar  Risiko Thromboembolien und Insult  bei oraler Gabe  Verschlechtert beginnende/bestehende Demenz  Cholelithiasis   Verbessert Wirkung Antidepressiva Zanardi et al.2006;Eur Neuropsychopharmacol May-Jun;17(6-7):400-5  Mortalität sinkt nicht bei Therapiebeginn >60 Jahre Salpeter et al. J Gen Entern med 2004;19:

25 Hormonell aktuell – Zypern Schiessl Unerwünschte Nebenwirkungen  Blutungen  Brustspannen, Brustschmerzen  Gewichtszunahme  Pathologische Endometriumbefunde Entscheidend für Compliance

26 Hormonell aktuell – Zypern Schiessl HT und Ovarialkarzinom: Million Women Study Beral et al, Lancet 2007: online publ. April 19  1000 Tote an Ovarialca durch HT (Untersuchung selbst ging aber nur von )  In Realität sind das 0.8 zusätzliche Fälle pro Frauen/Jahr

27 Hormonell aktuell – Zypern Schiessl Offene Fragen ? Gelten die kombinierten Hormontherapiedaten für alle Gestagene? ? Gibt es Risikounterschiede bei verschiedenen Östrogenen Chang M et al. Endocrinology 2007;148(10): ? Wie verhält sich das Benefit- und Risikoprofil bei niedrigeren Östrogendosen? ? Wie bei Kombination mit LNG-IUD? ? Varma et al, Eur J Obstet Gynecol Repr Biol 2006;125:9-28 ? Gibt es Östrogendosierungen, die das Risiko für Endometriumkarzinom nicht erhöhen? ? Können Veränderungen der Lebensführung die Risikoprofile der Hormontherapie verändern?

28 Hormonell aktuell – Zypern Schiessl Moderne HRT: Wann?  bei hormonabhängigen Wechseljahrs-Beschwerden und bei Wunsch der Patientin, wenn keine Kontraindikationen bestehen  Nach gemeinsamen Abwägen der möglichen Vor- und Nachteile anhand der aktuellen Datenlage  bei Osteoporose oder Osteoporosegefährdung als Mittel der zweiten Wahl  Bei Klimakterium praecox solange keine strengen KI Prinzip: So früh wie möglich + nötig beginnen

29 Hormonell aktuell – Zypern Schiessl Moderne HRT: Wie?  Regelmässig kontrolliert  Möglichst vom Profil auf Patientin zugeschnitten  Tendenz zur transdermal Therapie wegen vermindertem Thromboembolierisiko (?)  Bei Hypertriglyceridämie keine orale Gabe  Keine ausreichenden Daten für transvaginale Gabe bezüglich Risikoprofil Prinzip: so risikoarm wie möglich

30 Hormonell aktuell – Zypern Schiessl Moderne HRT: Wie lange?  5-7 Jahre scheinen unbedenklich in Bezug auf Risiken  Bei weiterbestehenden Beschwerden nach Risiko/Nutzenabwägung mit der Patientin  Bei Klimakterium praecox Lebensjahr Prinzip: So lang als nötig

31 Hormonell aktuell – Zypern Schiessl Moderne HRT: Wie hoch?  Entsprechend der Ausgangslage:  Klimakterium praecox 1-2mg Östradiol bzw. Äquivalent + Gestagen in Transformationsdosis  Perimenopausal je nach Stadium  Postmenopausal so niedrig wie möglich, um gewünschten Effekt zu erzielen Prinzip: So niedrig wie möglich

32 Hormonell aktuell – Zypern Schiessl Moderne HRT: Welche ?  Gestagene bevorzugt in der Perimenopause  Östrogen allein bei Zust. n. HE  Kombiniert Östrogen-Gestagen auch bei Endometriumablation oder suprazervikaler HE  Perimenopausal häufig LNG-IUD vorteilhaft  Bei ausschliesslich urogenitaler Trockenheit lokale Therapie  Bei Bedenken wegen thromboembolischen Risiko eher kein MPA, Gestoden oder Desogestrel Prinzip: nach aktueller Datenlage und an persönliches Profil angepasst


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